克罗恩病(Crohn′s disease，CD)是一种可累及整个胃肠道的慢性非特异性肠道疾病，该病具有透壁特性，且缓解与复发交替，约40%的患者最终发展为肠腔狭窄或肠瘘，严重损害了患者生活质量^{[1, 2]}。CD患者病变的严重程度、活动性、病变范围随着时间推移而不断变化。定期随访检查并准确评估CD活动性对于指导临床治疗，控制CD病变进展，提高患者生活质量至关重要^[2]。目前，尽管内镜检查是评估CD活动性的金标准^[1]，但内镜具有侵袭性，无法通过狭窄肠段，不能观察肠腔外病灶等缺点^[2]，限制了其在CD患者长期随访检查中的应用。而CT及MR小肠成像无侵袭性，患者舒适度良好，可准确客观显示肠腔内外病灶及并发症，已广泛用于CD患者随访检查。

       与CT相比，磁共振小肠成像(magnetic resonance enterography，MRE)具有无电离辐射，软组织分辨率高，多参数成像等优势，尤其适用于年轻CD患者的随访检查^{[3, 4, 5]}。研究表明，基于MRE而形成的磁共振活动指数(magnetic resonance index of activity，MaRIA)与CD内镜严重指数(Crohn′s disease endoscopic index of severity，CDEIS)高度相关，可准确评估CD患者药物疗效^{[5, 6, 7, 8]}。然而，MaRIA计算烦琐，尚未能广泛用于临床。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)可无创性评估组织内水分子自由扩散运动。研究表明，随着CD病变活动性加重，肠壁黏膜水分子明显扩散受限，表观扩散系数(apparent diffusion coeffecient，ADC)值相应降低^{[9, 10, 11, 12, 13]}。ADC值的测量相对简单，对于肾功能不全的患者及儿童患者，DWI将是一种可替代钆剂增强的有效检查方法^[12,14]。尽管DWI已用于评估CD病变活动性，但目前ADC值区分不同活动期病变的阈值仍未统一标准。笔者对CD患者进行回顾性分析，以CD简化内镜活动性评分为参考标准，探讨DWI在定量评估CD病变活动性中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

       本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：WDRY2021-KS041。回顾性分析了本院2018年9月至2020年12月符合以下标准的患者。纳入标准：(1)经小肠镜、病理、临床表现、影像学检查、实验室检查等综合诊断为CD^[1]；(2)小肠镜检查与MRE及DWI检查间隔时间小于或等于2周；(3)肠道充盈良好，伪影较小，不影响病变诊断及评估。排除标准：(1)在小肠镜及MR检查前行肠切除术的患者；(2)内镜资料不完整者。CD患者临床活动性评分采用Harvey-Bradshaw指数(Harvey-Bradshaw index，HBI)，并检测血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)及C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.2 MR检查方法

       检查前准备：患者于检查前1天进食流质或半流质饮食，于当晚或第二天清晨冲服聚乙二醇电解质溶液清洁肠道。检查前约1 h分5～6次匀速口服2.5%等渗甘露醇溶液1500～2000 mL充盈肠道，每次口服量约300 mL。扫描前10 min肌注盐酸消旋山莨菪碱(杭州民生药业有限公司，1 mL∶10 mg) 10 mg抑制肠道蠕动，有青光眼、前列腺增生等禁忌证者除外。

       检查设备及方案：采用GE Discovery 750w 3.0 T超导磁共振及16通道体部相控阵线圈扫描。采取仰卧位扫描。扫描前训练患者呼吸。常规MRE序列行冠状位及轴位屏气扫描，扫描序列及参数如下：(1)单次激发快速自旋回波序列(SS-FSE) T2WI：冠状位或轴位，TR min，TE 68 ms，层厚4 mm，层间距0.3 mm，矩阵288×288，翻转角90°，激励次数0.5。(2)平衡式稳态自由进动序列(FIESTA)：冠状位脂肪抑制，TR 4.2 ms，TE 1.5 ms，层厚4 mm，层间距0.3 mm，矩阵256×288，翻转角45°，激励次数1.0。磁共振动态增强扫描采用高压注射器以2.0 mL/s流速注射钆对比剂(钆喷酸葡胺，商品名Magnevist；北京北陆制药有限公司) 0.2 mL/kg (10 g∶4.69 g)，分别在注射对比剂前及注射后30、60、90、180 s行冠状位多期扫描。扫描序列为肝脏容积加速采集序列(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)，TR 4.9 ms，TE 2.4 ms，层厚5.0 mm，层间距0，矩阵256×160，翻转角12°，激励次数0.75。DWI扫描在自由呼吸模式下进行，采用呼吸门控单次激发自旋回波平面成像序列行轴位扫描，b值为0、800、1000 s/mm²，TR 7000 ms，TE 58 ms，层厚5 mm，层间距为1 mm，矩阵288×288，翻转角90°，激励次数4。

1.3 内镜检查及评估

       患者于检查前一晚口服2000 mL聚乙二醇电解质溶液清洁肠道。由1名具有10年以上肠镜经验的内镜医师采用单气囊电子小肠镜(SIF-Q260 Olympus，日本)在异丙酚(Fresenius Kabi Austria GmbH，奥地利)麻醉下进行检查。分别经口进镜至空肠距幽门约350 cm和经肛进镜至回盲瓣约150 cm行小肠镜检查，病变处均多点取活检。

       由1名具有5年以上消化内镜阅片经验的医生根据CD简化内镜活动性评分(simplified endoscopic activity score for Crohn′s disease，SES-CD)对每个肠段最严重处进行评估。评估内容包括：溃疡大小、面积、病变范围、肠段是否存在狭窄及程度^[15]，小肠及结肠共分为7段，分别为空肠、近段回肠、末端回肠(距回盲瓣约10 cm的回肠)、盲肠及升结肠、横结肠、降结肠及乙状结肠、直肠。近段回肠为除末端回肠之外的回肠部分^[3]。每个肠段根据SES-CD被分为缓解组(0～2)、轻微活动组(3～6)及中重度活动组(＞6)。

1.4 MR图像评估

       将MR小肠成像数据上传至GE AW4.4工作站进行测量。在肠腔充盈良好的条件下，将肠壁增厚(＞3 mm)或异常高强化的肠管定义为病变肠段^[16]。MR肠管分段同上文内镜肠管分段。由2名分别具有5年及15年MR肠道阅片经验的影像医师进行评估，评估内容包括：肠壁厚度，肠壁溃疡(增厚肠段黏膜表面的凹陷)，肠壁水肿，相对强化程度(relative contrast enhancement，RCE)，MR活动性指数(magnetic resonance index of activity，MaRIA)及ADC值，评估项目出现分歧较大时，经讨论后达成一致。

       ADC值的计算公式为：Sb=S0×exp (-b×ADC)^[17]，其中S0代表b值为0时的信号强度，Sb为指定b值下的信号强度，ADC为表观扩散系数。ADC值的测量在b值为800 s/mm²的图像上进行，选取病变最突出的切面及相邻上下两个切面，沿着肠壁最亮信号区域的边界手动绘制感兴趣区(region of interest，ROI)，计算3个切面ROI的平均值^[18]。

       MaRIA的计算公式为^[6,19]：MaRIA=1.5×肠壁厚度(mm)+0.02×RCE+5×水肿+10×溃疡，其中RCE的计算公式为：RCE=[(SIpost-SIpre)/(SIpre)]×100×(SDnoisepre/SDnoisepost)，其中SIpre及SIpost分别代表注射对比剂前后的肠壁信号强度，SDnoisepre及SDnoisepost分别代表注射对比剂前后体部外背景噪声的标准差。SIpost及SDnoisepost的测量在注射对比剂70 s后的LAVA图像上测量。SIpre及SIpost的测量方法为，将图像适当放大，在增厚肠壁内侧画3个相邻的ROI，ROI大小为3～6 mm²，尽量避开肠壁水肿及肠内容物，并计算平均值。SDnoisepre及SDnoisepost的测量方法为，将面积为60～80 mm²的ROI置于体外视野内，注射对比剂前后ROI位置相同。

       由于DWI图像分辨率较低，有15段缓解期及3段轻微活动期病灶在内镜上显示，而在DWI图像上未显示，中重度活动期病变均在内镜及DWI图像显示。最后纳入研究的肠段在内镜及MR图像均被检测到。

1.5 统计分析

       采用SPSS 25.0 (IBM Corp.，Armonk，NY)软件进行统计分析。计量资料经Kolmogorov-Smirnov正态性检验后，符合正态分布的用均数±标准差(x¯±s)表示，偏态分布以中位数(25%，75%)表示。用组内相关系数(intra-class correlation coefficient，ICC)评价2名放射科医师测量肠壁厚度、RCE及ADC的一致性，采用Kappa检验评价两名放射科医师评估各肠段肠是否存在肠壁溃疡、肠壁水肿的一致性。采用单因素差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis检验比较不同活动组间ADC值及MaRIA的差异性。采用ROC分析MaRIA及ADC值区分缓解组与活动组及缓解-轻微活动组与中重度活动组的效能，并计算出相应曲线下面积(areas under the curves，AUCs)，采用Delong分析比较MaRIA及ADC值的AUC。采用Spearman相关分析评价ADC值、MaRIA和SES-CD的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 小肠镜结果

       51例患者(男37例，女14例)，共127段肠管纳入研究，其中空肠4段，近段回肠32段，末端回肠43段，右半结肠18段，横结肠9段，左半结肠16段，直肠5段。缓解期15段，轻微活动期45段，中重度活动期67段，SES-CD评分为1.0～11.0。有45例患者MR及内镜检查间隔时间小于或等于7天，6例患者检查间隔时间在7至14天。HBI为5.0 (7.0，9.0)，CRP为22.0 (12.0，44.0) mg/L，ESR为23.6 (7.2，46.9) mm/h。

2.2 MRI结果

       两名医师评估肠壁厚度、ADC值及RCE的一致性较好，ICC分别为0.93、0.92、0.89，P值均小于0.01；两名医师评估肠壁溃疡及肠壁水肿的一致性好，Kappa值分别为0.83及0.89，P值均小于0.01。

       ADC值、MaRIA与SES-CD呈显著相关，r值分别为-0.742及0.793，P值均小于0.01；ADC值与MaRIA相关性较好，r值为-0.655 (P＜0.01)。缓解组ADC值为(-1.90±0.18)×10^-3 mm²/s，轻微活动组ADC值为(-1.51±0.23)×10^-3 mm²/s，中重度活动组ADC值为(-1.21±0.10)×10^-3 mm²/s (图1)。不同组间ADC值差异有统计学意义(F=65.6，P＜0.01) (图2)。随着病灶活动性增加，ADC值显著降低，MaRIA显著增加。MaRIA在不同活动组间差异有统计学意义(F=116.6，P＜0.01)。两两比较结果，ADC值及MaRIA在不同组间差异有统计学意义，P值均小于0.05。

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图1  男，31岁，克罗恩病中重度活动期患者，SES-CD为7，MaRIA为12。A～E显示末端回肠肠壁增厚(黄箭)，T2WI及抑脂图像上(A～C)显示肠壁水肿，呈线状高信号(红箭)，增强图像(D与E)显示肠壁明显强化，肠壁水肿未见强化(E红箭)，表现为线状低信号。DWI图(F)显示末端回肠肠壁呈高信号。ADC图(G)显示病变ADC值为-1.26×10^-3 mm²/s。H为末端回肠图片。
Fig. 1  31-year-old male patient with Crohn's disease in a moderate-severe, with a SES-CD of 7 and MaRIA of 12. A-E show the thickening of the intestinal wall of the terminal ileum (yellow arrow), T2WI and T2WI fat suppression (A-C) show intestinal wall edema, characterizing as linear high signal (red arrow), contrast-enhanced images (D, E) show the intestine the wall is obviously strengthened, and the intestinal wall edema not strengthened characterized as a linear low signal (E red arrow). F shows that the intestinal wall of the terminal ileum is hyperintensive in DWI with the ADC value of -1.26×10^-3 mm²/s (G). H is the picture of the terminal ileum.

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图2  箱型图显示ADC值在不同活动组间的差异性。
图3  ROC曲线分析显示，(图3A)当MaRIA为9.1，ADC值为-1.585×10^-3 mm²/s时(A)，区分缓解组与活动组的曲线下面积最大分别为0.962 (P＜0.01)及0.957 (P＜0.01)，Delong分析显示两者曲线下面积无显著差别(Z=0.096，P=0.924)。当MaRIA为11.1时，ADC值为-1.345×10^-3 mm²/s时(B)，区分缓解-轻微活动组与中重活动组的曲线下面积最大分别为0.942 (P＜0.01)及0.920 (P＜0.01)，Delong分析显示两者曲线下面积差异无统计学意义(Z=0.672，P=0.501)。
Fig. 2  Box plot shows the difference in ADC values among different activity groups.
Fig. 3  ROC curve analysis showed that when the MaRIA was 9.1 and the ADC value was -1.585×10^-3 mm²/s (A), the area under the curve to distinguish the inactive from the active was 0.962 (P＜0.01) and 0.957 (P＜0.01), Delong analysis showed no significant difference in the area under the two curves (Z=0.096, P=0.924). When the MaRIA was 11.1 and the ADC value is -1.345×10^-3 mm²/s (B), the area under the curve distinguishing the inactive-mild and the moderate- severe was 0.942 (P＜0.01) and 0.920 (P＜0.01), Delong analysis showed no significant difference in the area under the two curves (Z=0.672, P=0.501).

2.3 评估CD活动性的效能

       ROC曲线分析发现，当MaRIA为9.1时，区分缓解组与活动组的AUC最大为0.962 (P＜0.01)，敏感度为100%，特异度为85.9%；当ADC值为-1.585×10^-3 mm²/s时，区分缓解组与活动组的AUC最大为0.957 (P＜0.01)，敏感度为100%，特异度为85.7%。MaRIA及ADC值区分缓解组与活动组的AUC差异无统计学意义(Z=0.096，P=0.924)。当MaRIA为11.1时，区分缓解-轻微活动组与中重活动组的AUC最大为0.942 (P＜0.01)，敏感度为86.7%，特异度为99.4%；ADC值为-1.345×10^-3 mm²/s时，区分缓解-轻微活动组与中重活动组的AUC最大为0.920 (P＜0.01)，敏感度为85.0%，特异度为92.5%。MaRIA及ADC值区分缓解-轻微活动组与中重活动组的AUC差异无统计学意义(Z=0.672，P=0.501) (图3)。见表1。

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表1  MaRIA及ADC值区分CD不同活动期病变准确性比较
Tab. 1  Comparison of the accuracy of MaRIA and ADC values in distinguishing CD lesions in different active stages

3 讨论

       本研究结果显示ADC值、MaRIA与SES-CD均呈中等程度相关，ADC值与MaRIA均能准确区分CD病灶缓解组、轻微活动组及中重度活动组，且其准确度差异无统计学意义。两名医生测量ADC值的一致性均较好，结果可信度较高。

3.1 本研究的创新及临床应用价值

       首先，本研究以小肠镜为参考标准，将空肠与近段回肠病变纳入研究，结果更具可靠性。其次，在ADC值的测量方面，我们选取病变最突出的切面及相邻上下两个切面，共三个切面，沿着肠壁最亮信号区域的边界手动绘制ROI，计算三个层面ROI的平均值，可分析更多的像素，重复性及可信度更高^[18]。最后，将ADC值区分不同活动期病灶的准确度与MaRIA进行比较，得出其准确度与MaRIA区分缓解组、轻微活动组及中重度活动组的准确度相似，进一步证实ADC值能准确区分CD不同活动期病灶。

       MaRIA的评分项目包括肠壁厚度、RCE及肠壁溃疡和水肿的表现。大量临床研究^[3,8,19]证实MaRIA能准确评估CD病变活动性，预测CD患者治疗后反应，且该评分与CDEIS和SES-CD高度相关。但由于其计算烦琐、耗时，尚未用于临床。本研究中，MaRIA区分活动组与缓解组的阈值为9.1，区分中重度活动组的阈值为11.1。而Ordás等^[7]研究显示区分活动组与缓解组的临界值为7.0，区分中重度活动组的临界值为11.0。其原因可能为DWI图像分辨率较低，部分缓解期病灶由于未在DWI图像上显示而被排除，导致缓解期肠段相对较少。

       MR-DWI作为唯一无创性评价活体内水分子自由扩散运动的成像方式，与MRE相比，具有成像速度快，无需进行肠道清洁及充盈，无需注射对比剂的优点。对于儿童或肾功能不全的患者，DWI是一种替代钆剂增强的有效检查方法^[12,14,20]。本研究发现，ADC值与SES-CD呈显著负相关，区分活动组与缓解组的阈值为-1.585×10^-3 mm²/s，AUC最大为0.957；区分中重度活动组的阈值为-1.345×10^-3 mm²/s，AUC最大为0.920。最近，Wu等^[11]以内镜为参考标准，仅评估末端回肠病变，其区分活动组与缓解组的阈值为-1.60×10^-3 mm²/s，缓解组与中重度活动组的平均ADC值分别为-(1.42±0.12)×10^-3 mm²/s和-(1.12±0.12)×10^-3 mm²/s，其结果与本研究相近，但仍存在细微差别。其可能的原因为，Wu等^[11]仅分析末端回肠病变，而本研究分段分析空回肠及结肠病变，样本选择存在差异。另外，扫描仪器、参数设置、ROI选取方式等也会影响结果。目前尚无确切的ADC阈值作为区分不同活动期病变的标准，但大量研究证实ADC值随CD病变活动性加重而显著降低^{[13,21, 22]}。

       在b值选取方面，Yoshio等^[23]研究发现高b值(1500 s/mm²)背景信号抑制更好，在区分CD活动性病灶的准确度比800 s/mm²更好。但在研究中，我们仍采用腹部最常用的b值(800 s/mm²)，因为高b值背景信号抑制强，可能存在漏诊轻微活动期病灶，而导致特异度高，而敏感度很低^[24]。

3.2 本研究的局限性

       尽管我们做了大量前期工作以提高结果的可靠性，但本研究中仍存在以下不足：首先，因为DWI图像信噪比较低，部分缓解期病灶在图像上未显示，而在内镜及MRE常规图像上显示出来，这部分被我们排除在外，而导致缓解期样本相对不足；其次，由于肠壁较薄，且部分中重度活动期病灶存在肠壁严重水肿，在测量过程中，不可避免地包含了肠腔内容及肠壁水肿成分；最后，本研究属于回顾性研究，在纳入标准上，由于部分确诊为CD的患者存在严重的肠腔狭窄，内镜无法通过，导致内镜资料不完整，而未纳入研究，存在潜在的选择偏倚。

       综上所述，DWI可定量区分CD不同活动期病灶，并具有较高的准确性，ADC值有望成为病变活动性分级的潜在生物标记物。