紧张型头痛(tension type headache,TTH)又称肌肉收缩性头痛、压力性头痛、心因性头痛等，表现为双侧头部紧箍感、束带感，呈压迫性而非搏动性疼痛，为原发性头痛中最常见的类型^{[1, 2]}。TTH尚没有明确的发病机制，颅周肌源性机制和中枢疼痛处理功能紊乱等可能参与其发病过程。颅内血流速度的减慢或者加快、双侧血流速度不均也可能是引起紧张型痛的脑血管因素^[3]。动态磁敏感对比增强磁共振成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DSC-MRI)、电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)和正电子发射断层成像术(positron emission tomography，PET)是通过对比剂通道的动态成像来测量血流灌注，而动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)灌注成像将动脉血利用磁性标记后作为内源性示踪剂，可定量测量脑血流量(cerebral blood flow,CBF)，单位为每分钟流经100 g脑组织的血流，具有非侵入性优势，避免了CT和核医学技术带来的对比剂和辐射暴露的技术困难和伦理问题^[4]。目前国内外尚未有关于应用ASL研究TTH患者脑血流灌注的文献，本研究旨在借助ASL技术，对TTH患者静息态下基于全脑体素分析血流灌注情况，为深入认识TTH的发病机制提供一定的血流动力学的客观依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究。从2018年5月至2019年7月来潍坊医学院附属医院神经内科门诊就诊的TTH患者中按照纳排标准选取TTH组受试者。纳入标准：(1)符合2013年国际头痛疾患分类-3 (International Classification of Headache Diseases-3，ICHD-3)^[5]中TTH的诊断标准；(2)视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分2～7分；(3) 18～60岁；(4)右利手；(5)汉族。排除标准：(1)有精神疾病史或精神病症状的终生病史；(2)酒精、尼古丁或药物滥用；(3)患有其他类型的头痛或慢性疼痛障碍；(4)颅内有器质性病变的患者；(5)妇女怀孕或经期；(6) MRI检查禁忌证者；(7)有长期慢性病史(如自身免疫性疾病、心脏病、糖尿病、慢性肾脏病或肝病等)；(8)有颅脑外伤史和手术史的患者。同时健康对照组(HC组)在我院健康查体人群中随机招募。纳入标准：(1)汉族；(2) 18～60岁；(3)右利手；(4)无原发性头痛病史。排除标准同TTH组排除标准。由两名高年资神经内科医师使用VAS评估TTH组头痛程度，0分：无痛；1～3分：疼痛比较轻微，患者可以忍受；4～7分：患者的疼痛会影响睡眠，但是也可以忍受；8～10分：患者有逐渐强烈的疼痛，不能忍受。该研究经过潍坊医学院附属医院伦理委员会同意，批准文号：2017YX118，所有被试进行检查前均签署知情同意书。

1.2 仪器设备

       采用美国GE 3.0 T Signa HDxt磁共振扫描仪，头颅八通道线圈。受试者均采取仰卧位，头先进，佩戴耳塞以减少噪声，同时头部两侧加塞海绵垫以减少头动。嘱患者扫描期间闭眼、头不动并保持清醒，不去刻意思考问题。脑灌注成像采用三维伪连续动脉自旋标记(3D pseudo-continuous arterial spin labeling，3D-pCASL)灌注成像技术，T1加权像采用高分辨三维快速扰相梯度回波(3D fast spoiled gradient recalled，3D-FSPGR)序列，具体参数如下：① 3D-ASL：应用3D-pCASL技术，TR/TE：4599 ms/9.8 ms，标记后延迟时间：1525 ms，FOV：256 mm×256 mm，Flip angle：90°，层数：36，层厚：4.0 mm，层间距：0 mm，扫描时间：267 s。② 3D-T1WI：TR/TE：7.8 ms/3.0 ms，FOV：256 mm×256 mm，Flip angle：15°，层数：188，层厚：1.0 mm，层间距：0 mm，扫描时间：250 s。

1.3 图像处理方法

       采用GE Signa HDxt 3.0 T扫描仪的Functool后处理工作站获得入选被试的脑灌注图，基于MATLAB (R2013b)平台对脑灌注数据预处理。步骤主要有：①用MRIcron软件将DICOM格式数据转换成NIFTI格式；②对T1结构像进行空间标准化，将分割后的图像标准化到蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)空间模板上；③采用半高全宽(full-width at half-maximum，FWHM)为8 mm的高斯平滑核进行空间平滑；④最后将每个体素的CBF值除以全脑均值，得到标准化后的CBF图。

1.4 统计学处理

       1.4.1 对TTH组和HC组的性别、年龄及受教育程度，使用 SPSS 20.0进行χ²检验及两独立样本t检验，以P＞0.05为差异有统计学意义。

       1.4.2 将TTH组及HC组的CBF图在SPM8中进行双样本t检验，性别、年龄作为协变量去除，结果以P＜0.05 (FWE校正)为差异有统计学意义。

       1.4.3 将TTH组与HC组有差异的脑区的CBF值与VAS评分进行Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TTH组及健康对照组的人口统计学资料

       最终纳入统计的TTH患者31例，其中男12例，女19例；年龄21～60 (40.94±10.11)岁；VAS评分2～7 (4.81±1.03)分；教育年限6～16 (10.61±3.08)年。纳入统计的HC组共33例，其中男16例，女17例；年龄24～54 (39.09±10.17)岁；教育年限6～16 (10.09±2.60)年。TTH组及HC组的性别、年龄及受教育程度差异均无统计学意义(P＞0.05) (表1)。

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表1  TTH组与HC组的一般资料比较
Tab. 1  Comparison of general data between TTH group and HC group

2.2 TTH组和HC组的CBF结果

       组间比较分析发现TTH患者和HC组在多个脑区存在CBF值的差异(图1；表2)。与正常对照相比，TTH患者CBF增高脑区有：双侧海马旁回、左侧丘脑、壳核、尾状核、岛叶、右侧海马(P＜0.05，FWE校正)；TTH患者CBF减低的脑区有：右侧中央后回、右侧岛盖部额下回、左侧额中回(P＜0.05，FWE校正)。

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图1  与HC组相比，TTH组双侧海马旁回、左侧丘脑、壳核、尾状核、岛叶、右侧海马CBF值增加(P＜0.05，FWE校正)，右侧中央后回、右侧岛盖部额下回、左侧额中回CBF值减低(P＜0.05，FWE校正)。
Fig. 1  Compared with HC group, the CBF values of bilateral parahippocampal gyrus, left thalamus, putamen, caudate nucleus, insular lobe and right hippocampus in TTH group increased (P＜0.05, FWE correction), while the CBF values of right central posterior gyrus, right inferior frontal gyrus of insular tectum and left middle frontal gyrus decreased (P＜0.05, FWE correction).

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表2  TTH组与HC组CBF异常的脑区
Tab. 2  Abnormal brain regions of CBF in TTH group and HC group

2.3 相关分析结果

       左侧豆状壳核、左侧尾状核、右侧海马的CBF值与VAS评分呈正相关(r=0.374，r=0.416，r=0.358，P均＜0.05)，右侧岛盖部额下回的CBF值与VAS评分呈负相关(r=-0.444，P＜0.05；表3)，左侧海马旁回、右侧海马旁回、左侧丘脑、左侧岛叶、左侧额中回、右侧中央后回的CBF值与VAS评分无明显相关性(P＞0.05；表3)。

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表3  TTH组灌注异常脑区的CBF值与VAS评分的相关性分析
Tab. 3  Correlation analysis of CBF value and VAS score in brain areas with abnormal perfusion in TTH group

3 讨论

       脑血流的可视化现已成为神经影像的重要组成部分，ASL为我们测量静息态下CBF提供了一种新的方法。该技术具有无创性、图像采集时间短等优势，在对疾病的病理生理机制的研究中具有明显的优势，并有望替代SPECT、PET等方法来监测疾病的脑血流灌注改变^{[4,6, 7]}。本研究中，我们采用3D-pCASL技术研究TTH患者静息态下CBF值的改变模式。结果发现TTH患者双侧海马旁回、左侧丘脑、壳核、尾状核、岛叶、右侧海马的CBF值升高；右侧中央后回、右侧岛盖部额下回、左侧额中回的CBF值减低。更重要的是，我们发现左侧豆状壳核、左侧尾状核、右侧海马的CBF值与VAS评分呈正相关，而右侧岛盖部额下回的CBF值与VAS评分呈负相关。

3.1 前额叶皮层

       前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)是指除初级运动皮层和次级运动皮层外的全部额叶皮层，是负责疼痛的认知和情感方面的关键区域，通过调节皮层和皮层下的疼痛调控通路在痛觉加工中发挥重要作用^[8]，PFC还能产生阿片样的止痛作用并通过认知来弱化疼痛感受^[9]。PFC在疼痛的发生和发展中的作用非常重要，在多种疼痛包括原发性头痛、药物过量性头痛、创伤性头痛中都存在结构或功能改变。Wang等^[10]发现TTH患者的左侧额中回的ReHo值明显减低；Absinta等^[11]报道丛集性头痛患者双侧额中回的灰质体积显著减少，并且左侧额中回减少的体积与病程呈显著相关；Chen等^[12]报道在偏头痛患者中前额叶皮层的灰质体积减小。本研究发现TTH患者的右侧岛盖部额下回、左侧额中回的CBF值减低，这与之前的研究基本是一致的。我们认为由于患者反复受到疼痛刺激，对疼痛信息的加工和处理发生了一定的变化，从而表现为PFC血流灌注的改变，而这既可能是头痛症状恶化的原因，也可能是为缓解头痛症状患者产生的适应性改变。

3.2 尾状核和壳核

       尾状核和壳核是基底神经节的主要组成部分，基底神经节与丘脑、大脑皮层之间存在广泛的神经联系，它不仅接收来自直接和间接的疼痛通路的疼痛信号，而且接收皮层和皮层下区域的输入，这是基底神经节参与疼痛调节的解剖基础。基底神经节除了在行动选择、运动控制和习惯学习中的经典作用外，也参与痛觉调节、镇痛反应与疼痛信号传递^{[13, 14]}，在多种疼痛都存在结构或功能改变。尹如娇等^[15]发现带状疱疹后遗神经痛患者的尾状核和壳核的fALFF值增加；徐卡亚等^[16]等报道神经根型颈椎病慢性颈肩痛患者与健康对照组对比，尾状核的CBF值升高并且与疼痛强度呈正相关；Chen等^[17]研究发现TTH患者的尾状核的灰质体积较对照组增加。本研究发现左侧尾状核和左侧壳核的CBF值增加，疼痛状态下尾状核、壳核CBF值的增加间接反映了神经元的活动增强，这与上述疼痛研究中脑结构或脑功能的结果是一致的，而CBF值的增加与疼痛强度呈正相关则进一步表明该脑区参与了疼痛感知。

3.3 海马、海马旁回和中央后回

       海马和海马旁回是边缘系统的重要组成部分，与启动、调节行为及情感反应有关。一方面，海马旁回－海马－乳头体－扣带回－丘脑前核－海马旁回组成Papez回路，与学习、短期记忆及情感等高级神经活动有关；另一方面，海马结构与内嗅皮层组成的三突触回路，主要与长时间记忆有关^[15]。海马环路中的任何一个环节异常，都会导致这两个环路的功能失常，从而造成记忆和情感调节障碍。本研究发现TTH患者的左侧海马及海马旁回的CBF值增高，说明疼痛会激活海马回路，而基于上述两个回路的功能，我们推测TTH患者可能会出现一定程度的记忆及情感障碍。岛叶与边缘系统联系广泛，是引起疼痛情绪变化的另一个重要机制^[18]；同时岛叶还是内侧疼痛系统的重要组成部分，参与主观疼痛体验的情感和认知加工，被称为“疼痛信号调节器”^[19]。研究表明^{[20, 21]}偏头痛患者存在岛叶的高度激活；Liu等^[22]通过ASL技术研究显示带状疱疹疼痛患者岛叶的CBF值增加且与疼痛强度成正相关，这与本研究的结果是完全一致的。中央后回位于顶叶，是躯体感觉的最高级中枢，参与疼痛感觉特征的识别，与传入疼痛信息的过滤、传递到空间识别通路和强度识别通路有关，可以提供关于有害刺激强度、定位和时间属性的信息。本研究中TTH患者中央后回的CBF值增加，提示其功能发生了变化，从而引起TTH患者在感知内部疼痛刺激时对传入疼痛信息的识别不够准确，导致疼痛敏感性增加。

3.4 丘脑

       丘脑是中枢神经系统中的高级中枢之一，参与构成了痛觉的脑内网络，是疼痛矩阵的中继站。丘脑内侧核群通路主要传递疼痛的情绪信息，外侧核群通路主要传递疼痛的感觉信息，丘脑后部参与下行疼痛抑制传导。外周神经系统接收伤害性信息，经丘脑核群的两条并行痛觉传导通路，将信息传投射到相应的大脑疼痛处理皮层引起痛觉^[23]。Liu等^[22]利用ASL探究带状疱疹后神经痛对静息状态大脑活动的影响，发现患者组丘脑脑区的CBF较健康对照组显著增加并且与疼痛强度高度相关。Wey等^[24]也证实了丘脑的血流信号改变主要是由于疼痛引起的内源性类鸦片活性肽的神经递质传递的结果。有学者研究证实，慢性疼痛患者可通过有效的神经阻滞降低对侧丘脑活性。应用星状神经节阻滞作为治疗疼痛方法，对慢性疼痛患者实施5 min治疗后再行fMRI检查，可以发现全脑血流量增加，两侧丘脑和扣带回皮层前部更为明显^[25]。本研究结果显示TTH组丘脑CBF值较正常对照组增高，这与上述研究的结果是一致的，进一步反映了由TTH引起的长期反复的疼痛刺激对患者的伤害性刺激输入增加，导致丘脑脑血流量发生适应性改变。

3.5 TTH组灌注异常脑区的CBF值与VAS评分的相关性分析

       本研究还发现TTH患者的海马、豆状核、尾状核的CBF值与VAS得分呈正相关，岛盖部额下回的CBF值与VAS评分呈负相关，说明这些脑区参与了TTH的发生、发展，与患者的疼痛强度有关；另一方面，海马、豆状核、尾状核和额下回的异常CBF也可能是TTH严重程度的继发性或非适应性结果。而双侧的海马旁回、丘脑、岛叶、中央后回的CBF值与VAS评分无明显相关性，我们认为反复的、长期的头痛发作，会引起大脑的适应性或非适应性变化，这些变化是非常复杂和非线性的。

       综上所述，本文通过3D-pCASL的方法发现TTH患者在双侧海马旁回，左侧丘脑、壳核、尾状核、岛叶，右侧海马、右侧中央后回、右侧岛盖部额下回、左侧额中回的CBF值发生改变，说明这些与疼痛相关的脑区参与TTH的疾病过程，为今后探讨TTH神经病理学机制提供了一定的影像学依据。