血管内机械取栓切除术(mechanical thrombectomy，MT)是目前治疗大血管闭塞引起的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)最有效的方法^[1]。MT治疗可使闭塞的血管快速再通，改善预后。然而，临床显示经MT治疗后可高达46.1%的患者会出现出血转化(hemorrhagic transformation，HT)并发症，增加患者致残致死风险^{[2, 3]}。因此，早期预测HT的发生具有重要的意义。目前国内外已有急性脑卒中HT的危险因素评估或评分模型的研究，然而，这些评分模型的预测准确度为70%～77%^{[4, 5]}，对中国人群的预测能力降至53.9%～69.5%^[6]。由于预测性能不佳，难以推广至临床。近年来影像组学和机器学习的发展为HT的预测提供了新的契机。影像组学分析可通过从图像中提取高维的定量特征，从而获得更多难以通过直观观察获得的病理生理学信息，其已被证明可以提高从各种成像方法(如CT、MR和超声)中提取的诊断信息的水平^[7]。而机器学习可综合大数据影像资料，深度挖掘多维影像学信息，实现精准诊断及预测^[8]。目前已有少数基于机器学习算法预测HT的研究，然而这些研究多为基于临床特征或常规MRI特征^{[9, 10]}。本研究拟基于多模态MRI的影像组学特征，利用机器学习方法构建急性脑卒中MT后HT的预测模型，以期实现临床治疗决策的提升及个性化治疗方案的制订。

1 资料与方法

1.1 研究对象

       本研究经过南京医科大学伦理委员会批准[批准文号：(2019-664)]，免除受试者知情同意。回顾性分析2017年1月至2020年12月在南京市第一医院行急诊MRI的急性脑卒中患者的临床和影像学资料。入组标准：(1) MR证实为前循环的急性脑梗死；(2)症状发生6 h内行多模态MRI检查；(3)行MT治疗；(4) MT后24 h内有随访CT或MRI。排除标准：(1)存在脑出血、肿瘤、外伤或手术史；(2)参与其他研究，接受额外药物或治疗；(3)图像伪影或其他因素影响图像评估。最终共有214例患者纳入本次研究，其中男139例，女75例，年龄(70.75±14.36)岁。

       HT定义为MT术后24 h内头颅CT或MRI复查存在脑实质出血或蛛网膜下腔出血^[11]。对于部分由于对比剂渗出评估较困难者，由2位有经验的诊断医师根据术前MRI及术后3～7天随访的MRI综合评估进行判断是否存在出血。采用随机分层抽样法将患者随机分为训练集150例，测试集64例。

1.2 检查方法

       使用Philips Medical Systems 3.0 T MRI扫描设备进行多模态MRI扫描。扫描参数如下：弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)采用自旋回波序列：TR=2501 ms，TE=98 ms，FA=90°，视野=230 mm×230 mm，矩阵=152×122，层厚6 mm，18层，层间距1.3 mm，b=0、1000 s/mm²，扫描时间43 s；动态磁敏感灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)采用平面回波序列：TR=2000 ms，TE=30 ms，矩阵=96×93，视野=224 mm×224 mm，FA=90°，层厚4 mm，扫描时间88 s。

1.3 影像组学及机器学习分析

       在多模态MRI图像上，进行与MT相关的影像组学特征分析，具体步骤如下所示：(1)感兴趣区分割：Tmax图由RAPID软件(iSchemiaView，版本号：5.0.2)自动处理生成。使用ITK-SNAP软件(版本3.4.0，http://www.itksnap.org)手动分割DWI高信号急性脑梗死区和Tmax灌注异常区作为感兴趣区(region of interest，ROI)。由1名有10年神经影像诊断经验的放射科医师进行ROI的勾画。(2)预处理：使用AK软件(人工智能工具包V3.0.0.R，GE Healthcare)对图像进行预处理，主要包括图像插值、强度归一化和灰度级离散化。(3)特征提取：使用AK软件分别对DWI和Tmax图的ROI进行特征提取，包含直方图特征、形态学特征、灰度共生矩阵特征，灰度尺寸区域矩阵，灰度游程矩阵，相邻灰度差分矩阵，灰度依赖矩阵等共396个特征。(4)特征筛选：使用方差分析、Spearman相关性检验及最小绝对收缩与选择算子算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)逐步进行特征筛选，通过构造惩罚函数得到一个较为精练的模型，压缩一些回归系数，并设定一些回归系数为零，同时采用十折交叉验证对模型参数进行最优化。(5)构建模型：应用支持向量机(support vector machine，SVM)分类器，对筛选的特征进行机器学习，构建模型。SVM采用线性核，应用五折交叉验证进行模型训练，构建基于多模态MRI的HT预测模型。

1.4 统计学方法

       临床数据应用SPSS软件(26.0版)进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，应用独立t检验分析；计数资料采用例数(百分率)表示，应用卡方分析。P＜0.05为差异有统计学意义。应用AK软件自带的统计学方法进行特征筛选。LASSO回归模型、SVM分类器分别基于“glmnet”、“e1071”程序包完成。应用Sklearn (http://scikit.learn.org/stable/)机器学习模块的受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析评估模型预测HT的预测效能。获得ROC曲线下面积(area under curve，AUC)、准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值等模型评价指标。

2 结果

2.1 临床基线资料组间比较

       训练集与测试集的HT比例、入院时美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、性别、年龄、发病至MRI检查时间差异无统计学意义(P＞0.05)，详见表1。

点击查看表格

表1  训练集和测试集的临床基线资料比较
Tab. 1  Comparison of basic clinical data between training set and test set

2.2 影像组学特征提取及筛选

       DWI和Tmax图分别提取了396个特征，通过方差分析+秩和检验后剩下272个特征，Spearman相关性检验后剩下79个特征，最后使用LASSO降维后选择的特征数为10个，特征及权重值见表2，影像组学特征的LASSO系数分布图见图1，筛选的最佳影像组学特征相关性图见图2。

点击查看大图

图1  影像组学特征的LASSO系数分布。LASSO：最小绝对收缩与选择算子算法。
Fig. 1  The distribution of LASSO coefficients of radiomics. LASSO: least absolute shrinkage and selection operator.

点击查看大图

图2  LASSO降维筛选出的与出血转化相关的影像组学特征之间的相关性图。LASSO：最小绝对收缩与选择算子算法。
Fig. 2  The correlation heatmap of the screened features related to hemorrhagic transformation by LASSO dimensionality reduction. LASSO: least absolute shrinkage and selection operator.

点击查看表格

表2  LASSO降维后与HT最相关的影像组学特征
Tab. 2  Radiomics related to HT after LASSO dimensionality reduction

2.3 急性脑卒中HT预测模型构建及效能评估

       基于所得的最佳影像组学特征通过SVM分类器建立HT预测模型。应用ROC曲线分析该模型预测训练集患者HT的AUC为0.984，敏感度和特异度分别为0.932、0.967，准确度为0.946；测试集患者预测HT的AUC为0.921，敏感度和特异度分别为0.826、0.852，准确度为0.851(表3，图3)。

点击查看大图

图3  训练集和测试集用于出血转化预测的ROC曲线。
Fig. 3  Receiver operating characteristic curve of training set and test set for predicting hemorrhagic transformation.

点击查看表格

表3  机器学习模型预测训练集及测试集HT的效能
Tab. 3  Efficacy of machine learning for predicting HT in training set and test set

3 讨论

       本研究对214例急性脑卒中患者的DWI和PWI的影像组学特征进行筛选、降维，共筛选出与MT治疗后HT密切相关的10个影像组学特征，包括6个DWI特征(1个一阶特征、1个灰度依赖矩阵、1个灰度共生矩阵特征、1个游程矩阵特征和2个灰度区域大小矩阵特征)和4个PWI特征(2个灰度依赖矩阵、1个灰度共生矩阵特征和1个游程矩阵特征)。经机器学习建模后，结果显示该模型对HT具有较好的预测效能，其准确度达0.851。本研究构建的预测模型可使临床医生在MT治疗前能够快速准确地判断患者的HT风险，制订个性化治疗方案，并可及时与患者家属沟通，减少医患纠纷。

3.1 国内外HT预测模型的研究现状

       早期预测急性脑卒中MT治疗后HT风险对个体化治疗及康复治疗非常重要。目前已有的HT风险评分模型主要通过将临床上有限数量的易得的预测因子纳入Logistic回归中，根据回归系数或OR值为每个预测因子分配一个整数值，将总得分点转化为治疗后HT的风险^{[4, 5]}。然而，由于各个预测评分模型纳入的变量差异较大，且特征变量的类别和数量较少，预测的准确度不高。且这些模型大多为基于静脉溶栓治疗患者的预测。在急性脑卒中MT治疗后HT风险的预测研究中，除了常规的临床参数及血生化指标外^[12]，基于DWI和PWI的影像学方法是其首选的评估方法^[13]。然而，由于急性脑卒中MT治疗后HT的复杂性、不确定性，目前预测急性脑卒中MT治疗后HT临床研究仍存在争议。因此，构建HT的预测模型，有助于达到早识别、早干预的目的。

3.2 影像组学在急性脑卒中HT预测中的应用价值分析

       近年来，影像组学研究成为热点，影像组学可对医学影像图像进行定量化测量，深入挖掘图像数据，高通量提取图像的纹理特征，量化肉眼无法感知的病变内部异质性，从而促进疾病的识别和分类^{[14, 15]}。目前在脑卒中的诊疗及预后评估中已有较多研究，如Kuang等^[16]研究显示基于CT影像组学的机器学习可自动计算脑梗死的ASPECTS评分；Brugnara等^[17]发现基于CT的影像组学和临床特征的机器学习，可准确预测急性脑卒中血管内治疗后临床预后。此外，MR影像组学亦可有效识别脑梗死病灶及缺血半暗带^{[18, 19]}。但是影像组学与HT发生之间的关系研究较少。

       本研究结果显示一阶特征、恢复依赖矩阵、灰度共生矩阵、游程矩阵及灰度区域大小矩阵特征方面与HT密切相关。一阶特征可以定量的方式描述图像中体素的分布；灰度共生矩阵特征是描述图像灰度组合的值、距离和角度的一种纹理特征，可反映病变的同、异质性；灰度游程矩阵特征可反映图像纹理的方向性和粗糙程度等信息，具有方向性的纹理在某个角度可能会具有较长的游程^[20]；灰度区域大小矩阵特征在表征纹理一致性、非周期性或斑点状纹理效果方面显著。较以往临床及影像资料相比，这些影像组学特征描绘了图像到更高维数据的转换，可反映不同矩阵中局部异质性、灰度扩展、灰度值差异等。这些肉眼无法观察的信息可能反映了急性脑卒中病灶的异质性及其HT的机制。

3.3 急性脑卒中HT预测模型效能分析

       以往的研究显示AIS机械取栓治疗前DWI梗死体积大于供血血管区域的1/3时，HT风险增加^[21]。Caparros等^[22]发现当临界值为4 cm³时，DWI梗死体积预测急性脑卒中静脉溶栓后症状性HT的敏感度为78%、特异度为58%。Okazaki等^[13]发现急性脑卒中MT治疗后发生HT的患者，病变部位的脑血流明显升高，局部高灌注(同侧与对侧比值大于1.5)与治疗后HT有关。由此可见，DWI与PWI均与HT的发生相关。而本研究基于以上DWI和PWI图像所筛选的特征，通过SVM分类器进行机器学习，构建HT预测模型。SVM作为一个强大而有效的机器学习分类器，可构建一个超平面，提供最佳的分离边界，以最大限度分离高维物体、空间^[23]。本研究结果显示，在训练集中，基于SVM分类器的预测模型其预测HT的AUC可达0.984，准确度为0.946。在测试集中的AUC可达0.921，准确度为0.851。Yu等^[24]通过对AIS患者再灌注治疗前DWI和PWI图像进行机器学习后建立预测发生HT的脑区位置模型，其准确度可达(83.7±2.6)%。本研究与该研究的不同之处在于，本研究并未预测HT的脑区位置，而是根据DWI和PWI的图像的影像组学特征的学习，预测患者是否有HT的风险。Bouts等^[25]基于大鼠的多参数MRI特征通过随机森林算法预测卒中后HT，结果显示该预测模型与基于灌注或渗透性参数的阈值方法相比有较显著改善。由此可见，通过机器学习预测模型的构建，可早期识别具有HT风险的患者，从而进行早期干预、个性化治疗。

3.4 局限性分析

       本研究存在一定的局限性。本研究为单中心回顾性研究，由于HT的发生率相对较少，可能存在分组不平衡。其次，由于样本量及HT的样本相对较少，未对HT进行进一步分类。此外，本研究未做外部验证。

       综上所述，急性脑卒中血管内取栓治疗前DWI和PWI的影像组学特征及分类模型具有作为预测HT标志物的潜力，为临床早期干预治疗提供指导。