抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为持续性情绪低落，常伴有认知功能障碍和社会行为改变^[1]。抑郁症的终生患病率约为16%，加重了全球疾病和残疾负担^[2]。自杀是世界范围内一个严重的公共卫生问题，抑郁症患者因自杀死亡的风险约为10%～15%^[3]。因此，深入了解伴自杀意念的抑郁症患者的神经影像学机制可以早期采取干预措施，从而改善患者的预后。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术为探索抑郁症患者的大脑功能异常提供了新方向。以往的研究表明抑郁症患者的大脑半球内和半球间存在功能连接的异常改变，且与临床特征具有相关性，提示大脑半球的功能不对称可能与抑郁症患者的情绪和认知功能障碍密切相关^{[4, 5]}。然而，大脑半球水平功能连接模式与抑郁症患者的自杀意念之间的关系目前尚不清楚。与传统的基于感兴趣区的功能连接分析不同，功能连接密度(functional connectivity density，FCD)算法是一种基于图论的数据驱动方法，不依赖任何先验假设，可以反映功能连接的核心节点分布^[6]。因此，本研究采用FCD算法研究伴自杀意念的抑郁症患者静息态下半球间和半球内FCD的改变，以期为早期评估和干预提供影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究，纳入2018年10月至2020年6月就诊于我院精神科门诊及住院的首发抑郁症患者。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition，DSM-Ⅳ)中抑郁症的诊断标准；(2)汉密尔顿抑郁量表24项(Hamilton Depression Scale 24-items，HAMD-24)评分≥20分；(3)首次抑郁发作，以往未接受过任何抗抑郁治疗；(4)汉族，右利手。排除标准：(1)有其他精神疾病史；(2)存在严重的躯体性疾病；(3)药物滥用或酗酒史；(4)磁共振检查禁忌证。入组患者根据Beck自杀意念量表中文版(Beck Scale for Suicide Ideation-Chinese Version，BSI-CV)^[7]判定是否伴有自杀意念，若量表中第4和第5项任意一项的答案为“弱”或“中等到强烈”，为伴自杀意念组；若第4和第5项的答案均为“无”，为不伴自杀意念组。

       同时从周围学校和社区招募健康志愿者作为对照组，纳入标准为汉族、右利手、按DSM-Ⅳ诊断标准排除任何精神障碍诊断，无严重躯体性疾病，无磁共振检查禁忌证。以上所有被试或其监护人签署了知情同意书，本研究得到郑州大学第一附属医院伦理委员会的批准(批准文号：2018-KY-88)。

1.2 资料收集

       收集所有受试者的性别、年龄、教育水平等一般临床资料。由2名精神科主治医师根据HAMD-24量表评估抑郁症患者的抑郁严重程度，BSI-CV量表评估患者的自杀意念和自杀危险。

1.3 MRI检查

       采用GE 750 3.0 T磁共振扫描仪和8通道头线圈采集影像学数据，扫描时要求被试保持闭眼清醒、不做主动思考。fMRI数据扫描采用梯度回波平面成像(gradient recalled echo-echo planar imaging，GRE-EPI)序列：TR/TE=2000 ms/40 ms，FA=90°，FOV=220 mm×220 mm，矩阵=64×64，层厚=4.0 mm，层间隔=0.5 mm，层数32，采集180个时间点。

1.4 数据处理

       fMRI图像预处理：基于Matlab平台的DPARSF 4.4软件包进行。具体步骤：(1)格式转换；(2)去除前10个时间点；(3)时间校正；(4)头动校正；(5)空间标准化；(6)去线性漂移；(7)回归协变量(包括白质信号、脑脊液信号和Friston 24头动参数)^{[8, 9]}；(8)在0.01～0.08 Hz的频段内进行滤波。

       半球水平FCD的计算：基于Matlab平台，使用内部程序计算所有受试者的全脑、半球内和半球间的FCD值。使用的灰质模板为去除小脑后的自动解剖标记(automated anatomical labeling，AAL)模板。首先计算某两个体素之间的Pearson相关系数，相关系数阈值根据P＜0.05的标准设定^{[10, 11]}，相关系数大于阈值时才能认为体素间存在功能连接(未校正)。通过计算一个体素与剩余体素功能连接的数量获得全脑FCD图。然后根据种子体素和目标体素的相对位置，将全脑FCD分解为同侧FCD和对侧FCD。同侧FCD为半球内所有体素的连接数量，而对侧FCD为一个体素与对侧半球所有体素之间连接的数量。最后将全脑、半球内和半球间FCD图进行z转换，并采用半峰全宽为6 mm的高斯平滑核对数据进行空间平滑。

1.5 统计学分析

       运用SPSS 24.0软件进行社会人口学及临床资料的分析。三组被试性别的比较采用卡方检验。年龄、教育水平、HAMD-24评分、自杀意念因子、自杀危险因子属于定量资料，服从正态分布的数据以均值±标准差表示，不服从正态分布的数据以中位数(四分位数间距)表示。年龄和教育水平差异的比较采用Kruskal-Wallis检验，伴自杀意念组和不伴自杀意念组HAMD-24评分的比较采用Mann-whitney U检验。使用SPM 12.0软件对三组的FCD图进行单因素方差分析，并采用高斯随机场(Gaussian random field，GRF)校正，校正水平为体素P＜0.005，簇群P＜0.05，双尾校正。提取三组差异脑区的FCD值，运用SPSS 24.0软件进行事后分析，多重比较采用Bonferroni校正。将伴自杀意念组差异脑区的FCD值与HAMD-24评分、自杀意念因子和自杀危险因子进行相关性分析，若为双变量正态分布资料采用Pearson相关分析，非双变量正态分布资料采用Spearman相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义，并采用Bonferroni法进行校正。

2 结果

2.1 社会人口学及临床资料分析

       三组性别、年龄、教育水平差异均无统计学意义(P＞0.05)；伴自杀意念组和不伴自杀意念组HAMD-24评分差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

点击查看表格

表1  三组被试社会人口学及临床资料比较
Tab. 1  Comparison of demographic and clinical data among three groups of subjects

2.2 FCD分析结果

2.2.1 三组FCD差异脑区比较

       三组被试全脑FCD差异主要分布在双侧内侧前额叶、双侧中央后回，半球间FCD差异主要分布在双侧内侧前额叶、双侧中央后回，半球内FCD差异主要分布在双侧内侧前额叶、左侧前扣带回、右侧中央后回、右侧顶下小叶(GRF校正，Pvoxel＜0.005，Pcluster＜0.05)。见表2、图1。

点击查看大图

图1  3组功能连接密度(FCD)差异脑区的分布及组间比较，下方彩条代表方差分析F值。
Fig. 1  The differences brain regions of functional connectivity density (FCD) in three groups and the comparison among groups, the color bar represents the F value of variance analysis.

点击查看表格

表2  三组被试FCD的差异脑区分布
Tab. 2  Distribution of brain regions with significant differences in FCD values among three groups of subjects

2.2.2 伴自杀意念组与不伴自杀意念组FCD值比较

       与不伴自杀意念组相比，伴自杀意念组双侧内侧前额叶的全脑FCD值、半球间FCD值降低(Bonferroni校正，P＜0.05)。见图1。

2.2.3 伴自杀意念组与对照组FCD值比较

       与对照组相比，伴自杀意念组双侧内侧前额叶的全脑FCD值、半球间FCD值、半球内FCD值降低，双侧中央后回的全脑FCD值、半球间FCD值升高，右侧中央后回、右侧顶下小叶的半球内FCD值升高(Bonferroni校正，P＜0.05)。见图1。

2.2.4 不伴自杀意念组与对照组FCD值比较

       与对照组相比，不伴自杀意念组双侧内侧前额叶的全脑及半球内FCD值降低，双侧中央后回的全脑FCD值、半球间FCD值升高，右侧中央后回、右侧顶下小叶的半球内FCD值升高，左侧前扣带回的半球内FCD值降低(Bonferroni校正，P＜0.05)。见图1。

2.3 相关性分析结果

       伴自杀意念组差异脑区的全脑、半球间及半球内FCD值与HAMD-24评分、自杀意念因子和自杀危险因子无显著相关(Bonferroni校正，P＞0.05)。

3 讨论

       本研究通过基于FCD的方法研究伴自杀意念抑郁症患者半球水平连接模式的异常。既往研究表明抑郁症患者默认网络区域半球间和半球内的功能连接显著降低^[12]。本研究发现伴自杀意念抑郁症患者表现出内侧前额叶的半球水平FCD降低，中央后回、顶下小叶的半球水平FCD升高。内侧前额叶和顶下小叶属于默认网络，中央后回位于躯体感觉皮层，提示伴自杀意念抑郁症患者存在默认网络和躯体感觉区域的半球间交流和半球内整合功能的减弱和代偿。

3.1 伴自杀意念的抑郁症患者内侧前额叶的半球间功能连接减弱可能为特征性影像标识

       内侧前额叶皮层是默认网络的关键区域，参与工作记忆等认知功能及情绪调节和执行功能^[13]。本研究发现与不伴自杀意念组和对照组相比，伴自杀意念组双侧内侧前额叶的全脑FCD值、半球间FCD值降低，提示伴自杀意念抑郁症患者内侧前额叶的全脑、半球间功能连接减弱；与对照组相比，伴自杀意念组和不伴自杀意念组双侧内侧前额叶的半球内FCD值降低，表明抑郁症患者内侧前额叶的半球内整合功能受损。研究发现抑郁症患者的内侧前额叶存在半球内^[12]和半球间^[14]功能连接的减弱，提示抑郁症患者内侧前额叶的半球内整合和半球间交流功能受损。有学者发现伴自杀意念的抑郁症患者左侧内侧前额叶的局部脑活动减弱，可能是自杀意念产生的神经基础^[15]。Wang等^[16]发现自杀未遂的抑郁症患者双侧杏仁核与内侧前额叶皮层之间的功能连接减少，内侧前额叶体积缩小，提示杏仁核-内侧前额叶回路可能是自杀干预的潜在靶点。

3.2 抑郁症患者存在中央后回、顶下小叶和前扣带回半球水平的功能连接异常

       中央后回和顶下小叶均位于顶叶皮层。顶下小叶属于额顶控制网络的关键节点，负责反应抑制、认知适应和执行功能^[17]。中央后回属于躯体感觉皮层，参与感觉信息的处理和情绪调节^[18]。本研究发现与对照组相比，伴自杀意念组和不伴自杀意念组中央后回的全脑、半球内和半球间FCD值升高，右侧顶下小叶的半球内FCD值升高。研究表明首发抑郁症患者双侧顶下小叶的局部脑活动增加，表明抑郁症患者顶下小叶存在功能代偿^[19]。Kenny等^[20]发现老年抑郁症患者中央后回、顶下小叶与尾状核之间的功能连接增加。研究表明抑郁症患者中央后回的灰质体积增加^[21]。有学者报道抑郁症患者中央后回的半球间功能连接降低^[14,22]，与本研究结果存在差异，这可能与研究对象、扫描参数、分析方法不同有关。

       本研究发现与对照组相比，不伴自杀意念组左侧前扣带回的半球内FCD值降低。前扣带回可以整合不同来源的传入信息，参与认知和情绪功能的调节^[23]。研究表明抑郁症患者背内侧额上回、前扣带回的半球内功能连接下降，这种异常可能与抑郁症患者的情绪和认知功能紊乱有关^[5]。有学者发现抑郁症患者前扣带回的脑活动减低^[24]。本研究发现抑郁症患者前扣带回的半球内FCD值降低，提示前扣带回半球内整合功能下降，可能导致抑郁症患者出现认知和情绪功能障碍。

       本研究发现伴自杀意念组差异脑区的FCD值与临床量表评分无显著相关，可能与样本量较小，HAMD-24、BSI-CV量表评分范围较窄有关，同时也说明尽管FCD可以反映半球水平功能连接的改变，但可能无法对抑郁严重程度、自杀意念和自杀危险定量分析。

3.3 局限性

       本研究也有一定的局限性。第一，本研究为横向研究，无法分析半球水平FCD随时间的变化；第二，研究中纳入的样本量较少；第三，发育过程中大脑结构和功能会发生变化^[25]，然而本研究没有探讨半球水平FCD与年龄相关的改变。未来将对患者进行动态随访，扩大样本量，对年龄进行亚组分析进一步深入探究。

       综上所述，本研究采用基于FCD的方法发现伴自杀意念抑郁症患者半球间和半球内的功能连接存在异常，主要分布在默认网络、躯体感觉区域，这一发现为大脑半球功能连接的研究提供了新的见解，有助于更好地理解伴自杀意念的抑郁症患者大脑之间的相互作用。