肿瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions，TDL)是中枢神经系统(central nervous system，CNS)中相对特殊的免疫介导的炎性脱髓鞘病变，主要发生在大脑内^{[1, 2, 3]}，发病率约为0.3/100 000^[4]，发病高峰年龄为20～30岁，男女比例大致为1∶3^[5]。TDL在神经影像学上有占位效应，伴或不伴有对比增强，极易容易误诊为胶质瘤或原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)^[6]。目前在临床工作中，如何有效鉴别TDL和脑肿瘤是临床和影像学医生共同面对的难题，也是患者能否接受正确治疗以及影响患者预后的重要因素。既往研究发现，在多发性硬化(multiple sclerosis,MS)患者中部分初诊为TDL的病灶最终病理诊断为脑肿瘤^[7]；同时，一些患者可能有复发性TDL，与脑肿瘤病程高度相似。这些证据进一步说明了TDL和脑肿瘤的临床鉴别诊断存在较大难度。尽管脑组织病理活检是诊断TDL的金标准，当病变伴有胶质增生或多形性时，可能存在不典型的TDL病理特征，难以与胶质瘤区分^{[8, 9]}。目前诊断TDL的影像学方法主要是MRI，既往研究发现磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)^{[10, 11]}、灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)^[12]、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)^{[13, 14, 15]}、弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)^[16]，以及基于MRI的人工智能影像组学技术可用于TDL的临床诊断和鉴别诊断^[17]。但是利用磁共振成像鉴别TDL和脑肿瘤还存在一些短板。以¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)/MR为代表的葡萄糖代谢显像能够反映病灶组织的增殖旺盛程度。因此，将MRI和PET成像优势联合起来能够从结构功能成像和代谢显像多个角度对TDL病灶进行分析，提高临床诊断准确性，从而避免不必要的病变活检。此外，既往研究发现碳11标记的蛋氨酸(methionine，MET) PET在诊断TDL方面也具有一定优势^[18]。

       目前，对脑内TDL的影像学研究主要为单独应用MRI或PET进行多参数诊断及鉴别诊断，而多模态PET/MR在TDL诊断优势方面的研究较少。由于TDL和脑肿瘤在病理成分和代谢程度方面存在一定差异，二者代谢活性的差异对鉴别诊断具有重要的参考价值。因此，本研究旨在将MRI多序列成像与PET代谢显像的优势结合起来，探究多模态¹⁸F-FDG PET/MR对脑内TDL的诊断价值，为TDL患者的临床治疗管理提供新的思路和方法。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       回顾性分析我院2019年11月至2021年11月间可疑诊断TDL患者病例共39例，其中男22例(8～73岁，中位年龄40.5岁)，女17例(年龄25～80岁，中位年龄51岁)。入组标准：(1)首次发现脑内病变；(2)临床拟诊TDL不明确且需要与脑肿瘤鉴别诊断；(3)于我院行¹⁸F-FDG PET/MR多模态成像。排除标准：(1) ¹⁸F-FDG PET/MR影像学检查前行手术或实验性治疗；(2)因患者于检查期间移动产生图像伪影，或高血糖状态抑制了脑组织¹⁸F-FDG摄取而造成¹⁸F-FDG PET/MR图像质量下降，影响对病灶的判读和定量分析；(3)活检病理或随访无明确诊断。根据脑内病灶活检病理结果或随访结果将入组患者分为TDL组和非TDL组。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，批准文号：KYSQ 2020-129-01，免除受试者知情同意。

1.2 18F-FDG PET/MR图像采集

       本研究入组患者均在首都医科大学附属北京天坛医院核医学科进行¹⁸F-FDG PET/MR多模态脑成像。使用成像设备为Discovery 750w PET/MR一体机(GE Healthcare，美国)。多模态MRI采集序列包括轴位T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery，FALIR)、DWI、动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)、PWI、MRS和对比增强T1WI。层厚为5 mm，层间距为0.5 mm。成像参数如表1所示。

       ¹⁸F-FDG PET脑显像采集方法为通过肘静脉注射¹⁸F-FDG 185～300 MBq (37 MBq/kg)后，于安静和黑暗环境中休息40～60 min，后进行图像采集，采集时间为8～10 min，采集范围为1个床位。PET/MR多模态数据采集后图像传送至AW VolumeShare 4工作站进行图像重建和数据测量。

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表1  MRI成像序列参数
Tab. 1  The sequence parameters of MRI

1.3 图像测量与分析

       在GE AW VolumeShare 4工作站上读取患者图像，使用工作站内置测量软件在脑内病灶部位勾画感兴趣区(region of interest，ROI)。由两位具有主治医师以上职称的我院核医学科医师在不了解患者临床和病理结果的情况下，采用单盲法在18例患者的¹⁸F-FDG PET/MR图像上进行ROI勾画，两名医师分别具有6年和8年神经影像诊断经验。每例患者各参数测量结果取二人平均值。7天后两名医师均重复上述测量方法。对于每一位患者，各影像指标测量值取前后相隔7天两次测量值的平均值纳入统计分析。在¹⁸F-FDG PET图像上，将病灶处¹⁸F-FDG摄取增高区勾画为ROI，¹⁸F-FDG摄取阈值取42%，测量病灶ROI范围内最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)、平均SUV (SUVmean)、病灶代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)、糖酵解总量(total glycolysis，TLG)。使用PET/MR工作站内置软件对¹⁸F-FDG PET和MR图像进行融合。利用图像软件同步定位功能，根据PET图像的ROI区域范围，在MRI图像上勾画相同范围的病灶ROI区域，并测量病灶ROI内脑血流量(cerebral blood flow，CBF)、相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficients，ADC)值。

1.4 统计学分析

       TDL组和非TDL组之间的¹⁸F-FDG PET摄取参数和多模态MR图像参数的差异比较，当两组数据为计量资料并符合正态分布时，采用两独立样本t检验，结果以均值±标准差表示；当不符合正态分布时，采用秩和检验(Mann-Whitney U test)比较，结果以中位数(四分位数间距)表示。采用卡方检验对两组间分类变量进行比较。对两名医师勾画ROI的差异进行组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)一致性检验。采用单因素及多因素Logistic回归方法筛选诊断相关指标，再通过受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析方法计算单一参数及联合参数对诊断TDL的诊断效能并计算诊断阈值[ROC曲线下面积(area under curve，AUC)及95% CI]、敏感度和特异度。统计学软件为SPSS 22.0，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

       本研究初步纳入的39例可疑TDL患者中，经入组标准和排除标准筛选后，共有18名患者纳入本研究，根据脑内病灶活检病理结果或随访结果将18例入组患者分为TDL组和非TDL组，其中TDL患者11例，非TDL患者7例。11例TDL患者中，年龄中位数为35岁(年龄范围为19～52岁)，病程中位数为22天(时间范围为16～129天)。7例非TDL患者中，年龄中位数为57岁(年龄范围为40～67岁)，病程中位数为35天(7～175天)。影像医师人工诊断TDL的准确度为72.2% (13/18)、敏感度为90.9% (10/11)、特异度为42.9% (3/7)、阳性预测值为71.4% (10/14)、阴性预测值为75.0% (3/4)。TDL与非TDL组¹⁸F-FDG PET/MR图像如图1、2所示。

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图1  男，52岁，炎性脱髓鞘病变。右侧额顶叶病灶在T1WI (1A)上呈低信号，在T2WI (1B)上呈高信号。DWI (1C)病灶边缘呈高信号，ADC (1D)病灶内部呈高信号，边缘呈等信号。FLAIR (1E)病灶边缘呈等信号，内部呈高信号。灌注加权成像示病灶CBF (1F)无明显升高，rCBV (1G)轻度升高。增强扫描(1H)示病灶边缘呈不规则明显强化，¹⁸F-FDG PET和增强融合图(1I)示病灶边缘强化区局部放射性摄取增高(红色ROI内病灶SUVmax为7.6)。病理诊断(1J)为炎性脱髓鞘病变(HE ×400)。showed that there was no significant increase in CBF (1F), and slight increase in rCBV (1G). Contrast enhanced image (1H) showed irregular and obvious enhancement at the edge of the lesion. The fusion image of ¹⁸F-FDG PET and enhancement (1I) showed increased radiation uptake in the enhanced area at the edge of the lesion (the SUVmax of the lesion in the red ROI region was 7.6). The pathological diagnosis (1J) is inflammatory demyelinating lesion (HE ×400).

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图2  女，62岁，胶质母细胞瘤。右侧顶叶病灶在T1WI (2A)上呈混杂信号，在T2WI (2B)上呈不均匀高信号。DWI (2C)病灶内部呈明显高信号，ADC (2D)病灶内部呈低信号，边缘呈高信号。FLAIR (2E)病灶呈混杂高信号影。灌注加权成像示病灶边缘局部CBF (2F)稍升高，rCBV (2G)稍升高。增强扫描(2H)示病灶呈不规则环状明显强化，¹⁸F-FDG PET和增强融合图(2I)示病灶边缘局部放射性摄取增高(红色ROI内病灶SUVmax为7.9)。病理诊断(2J)为胶质母细胞瘤(HE ×400)。rCBV (2G) at the edge of the lesion. Contrast enhanced image (2H) showed irregular ring and obvious enhancement. The fusion image of ¹⁸F-FDG PET and enhancement (2I) showed increased radiation uptake at the edge of the lesion (the SUVmax of the lesion in the red ROI region was 7.9). The pathological diagnosis (2J) is glioblastoma (HE ×400).

2.2 TDL组与非TDL组患者间临床信息和18F-FDG PET/MR参数比较

       TDL组与非TDL组患者间临床信息、PET参数(SUVmax、SUVmean、MTV和TLG)和多模态MRI参数(ADC、CBF、rCBV)比较结果见表2。两名医师对脑内病灶ROI勾画的一致性ICC值为0.893 (P＜0.001)。

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表2  TDL组和非TDL组患者临床及影像参数比较
Tab. 2  Comparison of parameters of clinical and imaging between TDL and non-TDL groups

2.3 18F-FDG PET/MR各参数对TDL的诊断效能

       ¹⁸F-FDG PET/MR各参数鉴别诊断TDL和非TDL的诊断效能如表3所示。其中联合指标(SUVmax+SUVmean+ADCmean)的AUC最高，为0.973，其次分别为ADCmean、SUVmean和SUVmax。

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表3  ¹⁸F-FDG PET/MR图像参数对TDL和非TDL患者的诊断效能
Tab. 3  The diagnostic power of 18F-FDG PET/MR parameters for TDL and non-TDL

3 讨论

       本研究发现¹⁸F-FDG PET/MR图像参数中的SUVmax、SUVmean和ADCmean能够有效鉴别TDL和非TDL疾病，三种影像参数均具有较好的诊断效能。当¹⁸F-FDG PET/MR成像参数联合应用于TDL疾病诊断时，其诊断效能较单一指标好，同时诊断敏感度和特异度优于人工诊断。本研究结果提示基于¹⁸F-FDG PET/MR的多模态影像学诊断能够提高影像医生对脑内TDL疾病的诊断准确性，减少临床可疑TDL患者的有创性病理活检以及不必要的手术治疗，对有效鉴别TDL病灶、给予及时准确的治疗措施、减轻患者治疗负担具有重要意义。

3.1 MRI序列参数对脑内TDL诊断的意义

       既往研究中应用MRI单参数诊断TDL较多，Lu等^[10]和Mabray等^[11]利用ADC图和ADC值鉴别诊断TDL，发现ADC直方图分析能够较好地鉴别TDL和PCNSL，同时发现不完整环状强化、较高的ADC值和多灶性有助于诊断TDL。DWI图像上病灶中心出现弥散受限高信号时,也多提示为炎性病灶^{[18, 19, 20]}。在本研究中，我们对ADC值诊断TDL的作用也做了进一步详细的研究，同时选取ADCmean和ADCmax这两个指标，发现TDL病灶的ADCmax和ADCmean均显著高于非TDL病灶，与既往研究结论在一定程度上相吻合。其中ADCmean对诊断TDL具有较高的诊断敏感度(80.0%)和特异度(86.8%)；而ADCmax的诊断效能要低于ADCmean，这种差异可能与TDL病程状态、病灶部位多样化，以及病灶内炎性活动程度有关，这种差异性的表现也反映出了临床TDL诊断和鉴别诊断存在一定的难度。PWI在TDL诊断中研究较少，Naik等^[12]研究发现TDL病灶的rCBF及rCBV低于高级别胶质瘤。但是TDL与低级别胶质瘤和PCNSL的PWI参数较为接近。在本研究中，我们发现TDL病灶的CBF和CBV均高于非TDL病灶，与既往研究存在差异，引起这种差异的原因可能是由于非TDL组病灶病理类型的多样性原因。本研究中非TDL组7例患者中，包含两例PCNSL患者且同时存在低级别和高级别胶质瘤，由于PCNSL病灶的CBF和rCBV值一般较低，与低级别胶质瘤和TDL接近，可能是本研究中TDL病灶CBV和rCBV高于非TDL病灶的原因。同时本研究中CBF和rCBV参数尚未显示出对TDL的诊断价值，也可能与研究样本量较小有关。一项应用MRS鉴别TDL和PCNSL的研究发现，与PCNSL病灶相比，TDL病灶的Cho/Cr和Cho/NAA值均较低，因此可用于临床TDL病灶的鉴别诊断^{[13, 14]}。Toh等^[16]研究发现，TDL病灶的Cho/NAA比值明显低于脑胶质瘤病灶，当Cho/NAA比值＞1.72时，提示脑胶质瘤的可能性大^[15]。一项DTI研究发现，DTI能用于鉴别TDL和高级别胶质瘤。

3.2 一体化18F-FDG PET/MR对脑内TDL病灶的诊断价值

       本研究采用一体化¹⁸F-FDG PET/MR成像技术对脑内TDL病灶进行一站式的数据采集，其中MRI功能成像主要包括DWI和PWI序列，可探测活体组织内水分子的扩散运动情况。在病变组织中，水分子弥散状态与组织成分和病变增殖状态有关；其次，DWI序列的ADC值还与病变组织的血流灌注和微循环状态有关，因此通过PWI技术能够同步获取TDL病灶内的血流供应和微循环情况^[21]。以上MRI功能成像技术主要从病灶的组织成分特点和微环境状态方面对病灶进行描述，不能直接体现病灶组织自身的生理代谢活动状态。¹⁸F-FDG作为临床上最常使用的放射性示踪剂，能够实时反映病灶组织的葡萄糖代谢状况，为疾病的诊断和鉴别诊断提供重要的依据。因此，一体化¹⁸F-FDG PET/MR融合成像技术能够实时并同时获得脑内病灶的功能和代谢信息，对于脑内TDL病灶的分析判定具有重要的临床意义和价值。

       在应用PET诊断TDL研究方面，Hashimoto等^[18]和Yasuda等^[22]发现¹¹C-MET PET显像在TDL和高级别胶质瘤鉴别诊断方面具有优势，其研究认为高级别胶质瘤由于肿瘤细胞增殖旺盛，对MET的摄取较非肿瘤病灶明显，因此¹¹C-MET PET能够在临床上区别TDL和高级别胶质瘤病。Barbagallo^[23]等应用¹⁸F-FET PET显像鉴别TDL病灶，研究发现肿瘤病灶的SUVmax和最大肿瘤/本底比值(maximum lesion-to-background ratio，TBRmax)均显著高于TDL病灶，其诊断截断值分别为2.5和2.2，该研究仅研讨了¹⁸F-FET PET成像参数对鉴别TDL的价值，尚未将PET技术与多模态模态MRI成像联合应用。Chiavazza等^[24]应用MRS和¹⁸F-FDG PET研究TDL诊断方面，认为应该将多模态MRI成像与¹⁸F-FDG PET整合起来，用于TDL临床诊断和治疗反应评估。鉴于既往研究中应用一体化¹⁸F-FDG PET/MR对脑内TDL病灶的研究较少，因此本研究将多模态MRI和PET成像的优势结合起来，从结构特征和生物代谢两个方面对TDL和非TDL病灶特征进行对比分析。本研究发现TDL病灶对¹⁸F-FDG的SUVmax和SUVmean均高于非TDL组，可能是由于FDG代谢在肿瘤性病变和炎症性病变中均由不同程度的摄取，不同类型病变对FDG的摄取程度一方面取决于病灶组织的增殖程度(例如高级别胶质瘤)，另一方面也依赖病灶部位的炎症反应程度^[25]。此外，TDL作为MS的一种病理表现类型，当处于急性炎症期时，病灶组织内炎性反应活跃，会出现对¹⁸F-FDG摄取增高的表现。

       TDL属于多发性硬化症谱的一部分，患者的短期预后比典型多发性硬化症患者更差且需要更积极的治疗^{[26, 27]}。临床上TDL和非TDL疾病由于治疗方式和预后转归具有较大差异，因此临床上将二者进行鉴别诊断具有重要的实际意义^[3]。综上，一体化¹⁸F-FDG PET/MR融合成像能够从结构、功能、代谢和微环境等多个病理生理角度对脑内TDL病灶进行评估分析，为脑内TDL病灶的诊断的鉴别诊断提供丰富且重要的生物信息。在本研究中，我们利用¹⁸F-FDG PET/MR多模态显像筛选出能够用于诊断TDL和非TDL病灶的影像学指标，包括SUVmax、SUVmean和ADCmean。ROC诊断效能分析显示，三种指标均具有较高的AUC (0.920～0.960)，最高敏感度为92.6%，最高特异度为88.0%。将上述三种指标联合应用于TDL诊断时，其诊断效能高于各指标单独应用时的诊断效能，联合指标的诊断敏感度为100.0%，特异度为80.0%。

3.3 局限性

       (1)本研究样本量较小，本研究中TDL组患者男性稍多于女性，与文献报道具有一定差异；(2)脑内TDL病灶的解剖部位相对不固定，可能会影响病灶PET显像参数稳定性；(3)非TDL组中包含多种脑肿瘤类型，且不同类型脑肿瘤的MR成像参数和FDG代谢活性存在差异；(4) ROI的勾画区域与病理取材无法保证完全一致，结果可能存在选择偏倚；(5)本研究为回顾性研究，在患者临床信息多样性方面存在一定劣势。

       随着近年来影像组学技术的应用发展，在影像数据深度挖掘和图像细节分析方面具有明显优势。在基于一体化PET/MR融合成像的基础上，今后的研究将发挥影像组学技术在TDL临床诊断和患者治疗管理方面的优势。