梅尼埃病是一种以内淋巴积水为主要病理特征的内耳病，临床表现为发作性眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感。2020版梅尼埃病指南统计其发病率约50～200/10万，40～60岁高发，女性高于男性^[1]。临床上其眩晕常反复发作，且听力损失进行性加重，严重影响患者工作和生活。目前梅尼埃病的诊断主要依靠临床症状，磁共振内耳钆造影可显示内淋巴积水以辅助诊断，但梅尼埃病的发病机制尚不明确。影像学研究提示内淋巴积水与听觉症状和听觉生理紊乱之间存在关系，但梅尼埃病相关眩晕的生理机制尚未出现^{[2, 3, 4]}。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)因无创性及实时性等优点，已经成为研究脑机制及功能改变的重要手段。目前国内外对梅尼埃病的脑功能研究少见报道，李小圳等^[5]报道了梅尼埃病以海马为种子点的脑功能连接改变。Brandt等^[6]研究显示丘脑是多感觉前庭功能的综合枢纽；多项前庭疾病的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究报道了丘脑为种子点的功能连接的异常^{[7, 8]}。故本研究采用丘脑为种子点对梅尼埃病患者进行全脑功能连接分析，并采用局部一致性(regional homogeneity，ReHo)研究梅尼埃病患者局部脑区功能特征，进一步探索梅尼埃病的发病机制，以期为梅尼埃病的临床诊疗提供更多信息。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       选取2018年1月至2018年12月就诊于北京中医药大学东直门医院脑病科并确诊梅尼埃病患者12例；选取健康对照12例。纳入标准：(1)符合《梅尼埃病临床诊断和治疗指南》，并处于梅尼埃病发作期，即初次发作24 h内，再发48 h内；(2)年龄25～70岁，性别不限，右利手。健康对照入组标准：(1)无晕动症及其他头晕相关病史；(2)年龄25～70岁，性别不限，右利手。受试者排除标准：(1)参照《血管源性头晕／眩晕诊疗中国专家共识》，合并脑血管疾病、颈椎病及其他疾病所致的眩晕；(2)合并精神疾病或不能配合检查；(3) MRI扫描禁忌证。所有受试者均签署知情同意书，本研究经北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准(批准文号：DZMEC-KY-2017-58)。

1.2 数据采集

       采用西门子Verio 3.0 T MRI扫描仪32通道头线圈进行数据采集，嘱受试者扫描期间保持清醒、闭目、不要头动、平稳呼吸。首先行常规磁共振T1WI、T2WI平扫，对头部未发现异常信号者进行rs-fMRI扫描。采用梯度回波平面成像序列进行rs-fMRI采集，扫描参数：TR=2000 ms，TE=30 ms，层厚3.5 mm，FOV 230 mm×230 mm，体素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，连续扫描层数30。采集180个时间点，翻转角90°。

1.3 数据预处理

       基于矩阵实验室(matrix laboratory，MATLAB)平台运行，采用静息态脑功能磁共振数据分析工具(Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit plus V1.24, REST-plus V1.24)。去除扫描的前5个时间点，进行时间层校正、头动校正、空间标准化、半宽高6高斯平滑(ReHo分析前不进行平滑)，去线性漂移，滤波(0.01～0.08 Hz)；去除头动、白质及脑脊液信号等协变量的影响；去除平移超过3.0 mm或者旋转角度超过3°的数据，本研究无被试被去除。

1.4 功能连接和ReHo分析

       基于Rest-plus，以双侧丘脑为种子点进行全脑功能连接分析^[6]；分别用肯德尔一致系数(the Kendall′s coefficient concordace，KCC)和相干性(coherence，Cohe)两种方法计算KCC-ReHo及Cohe-ReHo,经过全脑平均化、高斯平滑和Fisher Z变换，获得smReHo和szReHo进行统计分析。

1.5 统计分析

       采用SPSS 25.0对临床基本资料进行统计分析，计数资料采用χ²检验，计量资料以x¯±s表示，采用独立样本t检验；采用rs-fMRI Data Analysis Toolkit plus及REST-plus对图像数据进行分析，行独立样本t检验，采用AlphaSim校正，单个体素校正前P＜0.001，校正后P＜0.05，应用蒙特利尔坐标系和解剖学自动标记模板对差异脑区进行坐标定位和识别。

2 结果

2.1 临床特点

       梅尼埃病患者组12例，其中男5例，女7例，年龄27～66 (52.08±11.68)岁，12例均处于再发发作期，病程0.5～15 (5.34±1.70)年；按性别和年龄匹配健康对照组12例，男5例，女7例，年龄28～68 (48.92±13.71)岁。两组被试性别分布一致，年龄差异无统计学意义(t=0.61，P=0.55)。

2.2 梅尼埃病患者组与正常对照组全脑功能连接比较结果

       梅尼埃病患者组右侧丘脑与右侧额下回功能连接增强(t=4.58),蒙特利尔坐标系峰值点坐标为(36,27,0)，体素为52。其他脑区差异无统计学意义。梅尼埃病患者与对照组相比功能连接差异脑区见图1。

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图1  梅尼埃病患者与对照组相比功能连接差异脑区。彩色条表示t值大小。红色代表功能连接增强区域，蓝色代表功能连接减低区域。
Fig. 1  Alteration of functional connectivity in Ménière disease patients compared with healthy control group. The color bar represents t value. The warm colors represent increased connectivity and cool colors represent decreased connectivity.

2.3 梅尼埃病患者组与健康对照组ReHo比较结果

       梅尼埃病患者组KCC-ReHo增高的脑区主要位于左侧颞下回，减低的脑区主要位于右侧额上回,详见表1和图2；Cohe-Reho增高的脑区主要位于右侧小脑、左侧颞下回，减低的脑区主要位于右侧额上回、右顶上回、双侧楔前叶，详见表1和图3。

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图2  梅尼埃病患者与对照组相比KCC-ReHo差异脑区。下方为t值进度条；红色代表ReHo增高区域，蓝色代表ReHo降低区域。
Fig. 2  Changes of KCC-ReHo values in Ménière disease patients compared with healthy controls. The color bar represents t value. The worm colors indicated higher ReHo and the cool colors indicated lower ReHo.

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图3  梅尼埃病患者与对照组相比Cohe-ReHo差异脑区。下方为t值进度条；红色代表ReHo增高区域，蓝色代表ReHo降低区域。
Fig. 3  Changes of KCC-ReHo values in Ménière disease patients compared with healthy controls. The color bar represents t value. The worm colors indicated higher ReHo and the cool colors indicated lower ReHo.

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表1  梅尼埃病发作期患者与健康组对比局部一致性差异脑区
Tab. 1  Differences in ReHo values compared Ménière disease patients with healthy controls

3 讨论

       本研究通过静息态功能磁共振成像探讨梅尼埃病患者脑功能活动变化，首次发现了梅尼埃病患者丘脑与右侧额下回功能连接的增强；并采用ReHo方法分析梅尼埃病患者局部脑自发活动变化，首次发现其ReHo值显著性增高的部位主要分布在右侧小脑、左侧颞下回，ReHo值显著减低的脑区主要位于右侧额上回、右顶上回、右侧楔前叶；提示这些脑区可能与梅尼埃发病中枢机制相关，可能是梅尼埃病的特征性影像学生物标记物，为梅尼埃病的发病机制的深入研究提供客观的影像学数据支持，并为临床诊疗提供更多信息。

3.1 脑功能连接变化

       rs-fMRI可基于血氧依赖水平评价安静状态下脑网络功能的状态，功能连接是其重要评价方法之一。李小圳等^[5]以海马为种子点，发现了双侧海马与右侧小脑的功能连接减弱，与右侧楔前叶、左侧额中回、额上回、枕中回及右侧颞中回功能连接增强，提示梅尼埃发病与前庭功能异常相关。丘脑将前庭信息传递到多感觉皮层区域的双侧网络并具有右侧优势^{[9, 10]}，在视性眩晕、前庭神经炎和前庭偏头痛等研究中均发现了丘脑相关功能连接的异常^{[7, 8,11]}。本研究采用双侧丘脑分别作为种子点研究其相关的功能连接变化，发现了右侧丘脑和右侧额下回功能连接的增强。研究显示额下回对复杂反应的抑制至关重要，其功能连接的异常在前庭疾病及焦虑抑郁患者中均有报道，且前庭系统异常和焦虑相互作用^{[12, 13]}，故本研究丘脑与额下回连接增强可能与前庭皮层网络及发作期患者较强的情绪波动相关。

3.2 ReHo值改变的生理意义

       ReHo通过计算每个体素与相邻体素时间序列上的一致性，反映特定脑区神经元活动的同步程度，间接提示局部脑区的异常活动^[14]。目前常被用来揭示疾病的神经生理机制，Li等^[15]的研究报道了无先兆偏头痛患者脑结构和功能改变，提示ReHo的改变具有一定的结构基础。Ji等^[16]的研究提示了ReHo对疾病诊断及分型的敏感性。本研究将ReHo用于梅尼埃病发病机制的探索尚属首次报道。

       小脑作为运动控制的关键结构，同时是前庭信号传导通路的重要组成部分。李小圳等^[5]的研究报道了梅尼埃病患者小脑相关功能连接的减弱；另外，在持续性姿势-感知性头晕患者中也报道了小脑体积及相关功能连接的改变^{[17, 18]}，提示了小脑在前庭疾病中的重要调节作用，我们的研究发现了梅尼埃病患者小脑局部ReHo值增高，可能与梅尼埃病发病时前庭系统异常相关。

       颞下回作为视觉加工的更高级区域，同时参与高级认知功能^[19]。最近研究报道了前庭偏头痛患者颞下回结构及功能连接的异常，颞下回相关功能连接的改变也见于持续姿势性眩晕患者，提示颞下回可能参与多种前庭疾病的发病^[18,20]。另有研究报道颞下回介导创伤患者的前庭功能丧失和失衡^[21]。前庭疾病患者常表现出视觉依赖，这种视觉依赖被认为是前庭功能受损时一种积极的补偿机制；前庭偏头痛和前庭神经炎患者均表现出前庭-视觉相互作用的异常^{[22, 23]}。综上所述，我们推测梅尼埃病颞下回ReHo值的增高，可能与梅尼埃病发作期前庭系统异常时的视觉补偿相关。

       额上回是涉及运动、工作记忆、静息状态和认知控制的重要区域；楔前叶在视觉空间处理和情景记忆检索的高度整合中发挥核心作用，同时是多感觉前庭皮层网络的一部分；多项研究报道了额上回存在连接顶上回、楔前叶的神经纤维束，提示额上回和顶上回、楔前叶功能上存在联系^{[24, 25, 26]}。李小圳等^[5]的研究也报道了梅尼埃病患者楔前叶和额上回功能连接的增强，但未进行局部活动ReHo的评价，由于种子点选取的不同及研究方法的差别等因素，异常脑区与本研究并不完全一致。持续性姿势-感知性头晕患者fMRI研究中报道了楔叶、楔前叶ReHo值的降低及相关的功能连接改变^[27]；前庭偏头痛患者fMRI研究报道了颞下回、颞中回和额上回相关功能连接的改变^[20]。总体而言，不同前庭疾病各脑区功能活动改变既有相同点又具有一定特异性。我们的研究发现了梅尼埃病患者小脑、颞下回、楔前叶和额上回存在ReHo值异常改变，提示这些脑区可能是梅尼埃病发病相关的重要病理脑区。

3.3 Cohe-ReHo与KCC-ReHo比较

       目前ReHo研究较多使用KCC来测量，KCC是基于时间序列的时间信息，如果时间序列之间存在时滞，KCC值也会降低。相干性是一种频域同步测量方法，对时间序列的相位变化不敏感，部分研究认为当不同大脑区域的相位差变化很大时，相干性对ReHo评价更合适^[28]。Liu等^[29]对Cohe-ReHo与KCC-ReHo的研究发现，Cohe-ReHo对不同条件和不同群体之间自发活动的差异更敏感，并认为是因为相干性分析方法不易受时相延迟干扰。Zhu等^[30]研究中认为KCC-ReHo对异常脑区显示更为敏感，但目前缺乏指标对其结果进行特异性评价。我们的研究用这两种方法同时对梅尼埃病患者ReHo进行研究,发现了Cohe较KCC对ReHo变化更敏感，为了在个体差异的基础上显示梅尼埃病更多特性，对两种方法的结果均进行了报道。

       本研究虽然样本量较小，但严格执行病例诊断和纳入标准，保证样本的同质性；且选取性别、年龄与患者组相匹配的健康受试者为对照组，减少性别年龄差异对结果的影响；本研究为小样本量的探索性研究，以后将扩大样本量、根据病情细化分组，对结果进行进一步分析及验证，以期建立梅尼埃病特异性影像学生物标记物。

       总之，目前针对梅尼埃病静息态脑功能活动的研究较少，本研究发现了梅尼埃病患者静息状态下右侧丘脑与右颞下回的功能连接改变，右侧小脑、左侧颞下回、右侧额上回、右顶上回和双侧楔前叶神经元自发活动一致性改变，这些脑区的异常可能与前庭系统异常及视觉补偿相关，并可能是梅尼埃病的中枢神经病理基础，为梅尼埃病发病机制的探索及临床诊疗提供更多影像学数据支持。