阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是常见的睡眠障碍，以睡眠期间过度打鼾、呼吸暂停和觉醒反复发作为特征。在全球30～69岁年龄段中，近10亿人患有OSA，而中国患病率居首位，这带来了沉重的社会负担^[1]。OSA常伴随不同程度的神经认知障碍和情绪异常，但其患病的神经机制尚未完全阐明^[2]。研究报道约45%的轻度认知障碍患者将在5年内进展为阿尔茨海默病^[3]，OSA可能是轻度认知障碍、全因性痴呆和阿尔茨海默病一个可改变的危险因素^{[4, 5]}。因此，对OSA认知功能障碍早期诊断、及时干预具有重要临床意义。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技术可无创检测大脑功能变化，其中度中心度(degree centrality, DC)指标是基于图论原理探究各节点(体素)在脑功能网络拓扑属性异常的重要度量指标^[6]，具有较高的敏感度和特异度^[7]。但该方法应用在OSA的研究极少，文献中仅见Li等^[8]以该技术发现OSA存在多个脑区内在功能枢纽的异常，结果是否可靠尚待验证，且该研究未联合评估OSA的情绪异常。因此，本研究拟采用静息态DC分析法结合认知心理量表评估，深入探讨OSA患者大脑静息态度中心度的异常，为进一步阐明OSA认知功能障碍的神经病理生理机制提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性纳入2017年10月至2021年3月于甘肃省人民医院睡眠医学中心首诊未治疗的OSA患者52例(OSA组)。广告招募性别、年龄及受教育年限相匹配的健康志愿者60例(对照组)。收集所有被试的性别、年龄、受教育年限和体质量指数。对所有被试进行神经心理量表评分，包括：Epworth嗜睡程度评价表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)、失眠严重程度指数(Insomnia Severity Index，ISI)、比茨堡睡眠指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Assessment，PSQI)、2004年版蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)及汉密尔顿抑郁量表-24 (Hamilton depression scale-24，HAMD-24)评估并记录结果。所有量表评估均由经过专门培训的医师于MRI扫描前3 h内完成。本研究经甘肃省人民医院伦理委员会审核批准(审批文号：2017-319)。所有受试者均自愿参加并签署知情同意书。

       (1) OSA组。纳入标准：符合2017年版《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册规则、术语和技术规范2.3版》OSA诊断标准，呼吸暂停低通气指数＞5次/h。排除标准：①合并其他睡眠障碍；②心脏病、精神疾病；③左利手；④脑外伤；⑤酗酒、滥用毒品及精神类药物等病史；⑥常规MRI扫描存在头颅器质性病变；⑦有MRI扫描禁忌证。

       (2)对照组。纳入标准：符合ESS＜6分、ISI＜7分、PSQI＜8分、2004年版MoCA总分≥26分、HAMA总分＜7分及HAMD-24总分＜8分。排除标准同OSA组。

       此外，所有入组被试均为汉族、右利手、具有小学以上文化程度及年龄18～70岁。

1.2 多导睡眠监测

       OSA患者组睡眠监测前24 h内禁止摄入任何影响睡眠的饮品(如茶、咖啡及酒精等)，总监测时间≥8 h，根据被试的睡眠习惯确定监测开始时间。采用澳大利亚compumed-greal多导睡眠监测仪在MRI图像采集前3 d内进行整夜多导睡眠监测，所有数据由1位经过培训的医师进行解读。

1.3 MRI数据采集

       (1)设备：3.0 T超导磁共振机(MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)和32通道相控阵表面头线圈。(2)扫描要求：嘱受试者尽可能放松平卧避免专注思维活动，使用海绵垫减小头动幅度。所有头颅MRI数据采集工作由1名经过培训的放射科医生完成。先行常规MRI扫描排除颅内器质性病变，再行三维颅脑容积T1加权矢状位及单次激励梯度回波-平面成像轴位扫描获取结构像和rs-fMRI图像。(3)扫描参数：①结构像：层厚1.33 mm，层间距0.665 mm，层数：192，脉冲重复时间2530 ms，反转时间1100 ms，回波时间2.35 ms，矩阵256×256，视野256 mm×256 mm，翻转角7°，激励次数1，扫描时间5 min 23 s。②rs-fMRI图像：层厚3.5 mm，层间距0.7 mm，层数33，脉冲回波时间30 ms，重复时间2000 ms，矩阵64×64，视野224 mm×224 mm，翻转角90°，共420^[9]个时间点，扫描时间14 min 8 s。

1.4 数据预处理

       对rs-fMRI原始图像数据采用基于MATLAB的SPM12和DPABI_V4.2软件进行预处理^[10]。具体过程如下：进行DICOM数据格式转换、剔除前10个时间点、层时间校正、头动校正(以头动平移＞2 mm，或者旋转＞2°为标准剔除不合适的被试)、空间标准化(分辨率：3 mm×3 mm×3 mm)、去线性漂移、低频滤波(0.01～0.1 Hz)及去除协变量(脑白质、脑脊液信号、全脑均值信号及Friston 24头动参数)。

1.5 全脑DC分析

       首先，基于DPABI软件进行大脑中任意一组灰质体素血氧信号时间序列之间的Pearson相关性分析，获取全脑功能网络连接图。其次，选择r=0.25^[11]阈值消除与信号噪声或白质相关的弱相关性的体素。最后，将得到的DC值标准化为符合正态高斯分布的矩阵图像，经高斯平滑(半高全宽6 mm)后用于统计分析。

1.6 统计分析方法

       使用IBM SPSS 25.0软件，计数资料组间比较采用χ²检验；服从近似正态分布的定量资料以x¯±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，不服从者以M (Qr)表示，采用秩和检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。采用DPABI软件内统计工具对两组间DC值差异进行两独立样本t检验，以年龄、性别、受教育年限及头动参数为协变量，高斯随机场多重比较校正，以校正后单个体素P＜0.001，簇大小P＜0.05定义差异脑区。进一步提取差异脑区的DC值，与临床资料进行Pearson相关分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料结果

       OSA组和对照组因头动超标分别剔除13例和8例，最终39例OSA患者和52例健康对照被纳入本研究，性别、年龄及受教育年限匹配，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。OSA组体质量指数及ESS、ISI、PSQI、MoCA总分、MoCA视觉空间/执行能力评分、MoCA记忆评分、HAMD-24及HAMA等量表评分组间差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

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表1  OSA组与对照组临床资料的比较
Tab. 1  Comparison of clinical data between OSA group and control group

2.2 两组间DC统计结果

       OSA组右侧楔前叶及左内侧额上回DC值显著减低，右侧海马旁回DC值显著增高，差异有统计学意义，见表2、图1。

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图1  OSA组与对照组全脑DC值差异结果。1A和1B分别表示两组DC值的组内单样本t检验分析结果。1C为两组间独立样本t检验分析结果。暖色代表DC值增高的脑区，冷色代表DC值减低的结果(高斯随机场多重比较校正，单个体素P＜0.001，簇大小P＜0.05)。
Fig. 1  The differences in whole brain DC values between the OSA group and the control group. Figure 1A and Figure 1B respectively show the results of in-group single sample t-test analysis of DC values of the two groups. Figure 1C shows the results of independent sample t-test analysis between the two groups. Warm colors represent the brain regions with increased DC values, while cold colors represent the results of decreased DC values. (Single voxel P<0.001 and cluster size P<0.05 were corrected by Gaussian random field multiple comparison).

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表2  OSA组(n=39)与对照组(n=52)全脑DC值的组间比较
Tab. 2  Comparison of the whole brain DC values between OSA group (n=39) and control group (n=52)

2.3 Pearson相关分析结果

       OSA组右侧海马旁回DC值与MoCA评分总分(r=-0.361，P=0.024)、MoCA记忆评分(r=-0.333，P=0.039)均呈负相关，左内侧额上回DC值与ISI评分(r=0.326，P=0.043)呈正相关，见图2。OSA组异常脑区DC值与其他临床资料之间相关性无统计学意义。

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图2  OSA组异常脑区DC值与认知心理量表评分的相关分析散点图。2A为右侧海马旁回DC值与MoCA评分总分相关性；2B右侧海马旁回DC值与MoCA记忆评分相关性；2C为左内侧额上回DC值与ISI评分相关性。
Fig. 2  Scatter plot of correlation analysis between Abnormal brain regions DC values and cognitive psychological scale scores in OSA group. 2A is the correlation between DC values of right parahippocampal gyrus and total MoCA score; 2B is Correlation between DC values of right parahippocampal gyrus and MoCA memory score; 2C is the correlation between DC values of left medial superior frontal gyrus and ISI score.

3 讨论

       本研究采用静息态DC指标结合认知心理量表评估的方法，对OSA患者全脑网络节点中心性进行分析，发现默认网络(default mode network，DMN)核心脑区左内侧额上回、右侧楔前叶的DC值显著减低，前者与ISI评分存在正相关；右侧海马旁回DC值显著增高，并与MoCA评分总分、MoCA记忆评分呈负相关。此外，本研究还发现OSA患者体质量指数、抑郁、焦虑及睡眠相关量表评分均高于对照组，认知功能量表评分低于对照组。本研究首次对OSA异常脑区的DC与MoCA量表亚项及情绪量表评分间的关系进行研究，是既往对于OSA认知障碍研究的重要补充。

3.1 OSA患者脑损害的神经病理生理机制

       研究报道，约27%的OSA患者伴有轻度认知障碍^[12]，35%的OSA患者合并抑郁、焦虑症状^[13]，慢性间歇性缺氧和睡眠结构紊乱是公认的最可能的机制^[14]。间歇性低氧和睡眠结构紊乱均可诱发炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、内皮功能障碍和代谢失调，这些变化均可使神经细胞慢性损伤，最终导致神经认知功能障碍^{[14, 15]}。此外，睡眠结构紊乱还可导致OSA患者脑内阿尔茨海默病的病理标记物淀粉样蛋白-β和磷酸化tau蛋白的异常沉积^[16]，进一步促进OSA患者的认知功能障碍。睡眠对大脑的认知损伤和情绪异常具有修复功能，长期处于氧化应激和睡眠结构紊乱等状态可导致OSA患者多个脑网络连通性受损，尤其是DMN和涉及觉醒、感觉运动系统的脑区^{[17, 18]}。因此，OSA认知功能障碍和情绪异常的病理生理机制可能与慢性间歇性缺氧和睡眠结构紊乱导致DMN功能受损密切相关。

3.2 OSA组较对照组DC值减低的脑区及其作用

       功能枢纽(Hubs)区是全脑网络高DC的节点，主要发挥信息整合、处理和传递的作用，而Hubs区的分布与DMN高度重合^[19]。本研究发现左内侧额上回和楔前叶中心性减低，可能导致该脑区信息整合能力及处理效率减低，从而影响认知记忆及执行决策等功能的正常调节。DMN可维持人脑静息状态下最基本的认知活动^[20]，内侧额上回与楔前叶是DMN的核心脑区之一。内侧额上回对情绪、记忆、注意力及行为决策等复杂社会行为的调节至关重要^[21]。楔前叶主要在视觉空间想象、情景记忆提取和自我参照加工等高级认知功能中发挥重要作用^[22]。基于rs-fMRI的研究发现OSA患者内侧额上回及楔前叶的低频振幅值和局部一致性减低^{[23, 24]}、内侧与背外侧前额叶之间的功能连接下降^[25]，均支持本研究结果。然而，Qin等^[26]的研究中高原OSA患者右侧楔前叶局部一致性明显增高，与本研究结果不同，推测可能与高原地区特殊的地理环境及缺氧程度更严重有关。另外，睡眠结构紊乱可影响神经元及神经胶质细胞活性，导致无法修复的神经损伤^[27]，本研究中左内侧额上回的DC值与ISI评分呈正相关，提示该脑区可能是睡眠结构紊乱的易损脑区。睡眠结构紊乱会加重记忆功能受损^[28]，通常与情绪调节异常并存，因此，我们推测本组患者MoCA总分、MoCA视觉空间/执行能力评分、MoCA记忆评分减低，抑郁、焦虑评分增高可能与睡眠结构紊乱导致的DMN功能受损有关。

3.3 OSA组较对照组DC值增高的脑区及其作用

       海马旁回与情景记忆和视觉空间加工等认知过程有关，它介导海马与DMN后扣带回之间的功能连接，是DMN和内侧颞叶记忆网络之间的关键枢纽^[29]。本研究发现OSA患者较对照组右侧海马旁回的DC值增高，表明该脑区功能活跃性及重要性增加。研究发现，OSA患者右侧海马旁回节点介数、节点度及节点效率均显著增高^[30]，双侧海马旁回血流量减低^[31]、皮质萎缩^[32]而功能代偿性增加。Cheng等^[33]发现海马旁回功能连接性增强与低睡眠质量和高抑郁量表评估得分相关。此外，本研究中右侧海马旁回DC值与MoCA评分总分及MoCA记忆评分均呈负相关，表明海马旁回的DC值增高越显著，OSA患者记忆功能受损越严重。因此，OSA患者的海马旁回度中心度增强可能是记忆功能受损的神经影像标记物。

3.4 不足与展望

       本研究的优势是首次对OSA患者异常脑区的DC与MoCA量表亚项之间的关系进行研究，并进一步探索了脑功能枢纽异常与认知功能障碍的关系。但本研究亦存在以下局限性：(1)体质量对OSA的影响较大，由于本研究样本量尚小，未能根据体质量指数对OSA进行分组研究；(2) OSA患者脑细微结构可能存在异常，但本研究未涉及脑结构改变产生的影响；(3)对照组未能进行多导睡眠监测。因此，后续将扩大样本量，采用功能联合结构的方法对OSA患者进行分组研究，进一步探究OSA患者认知功能损害的特征。

       综上，本研究采用静息态磁共振DC技术发现OSA患者存在多个与DMN相关脑区功能枢纽的异常，尤其是右侧海马旁回中心性增强，并与认知记忆功能减低密切相关，这可能是OSA认知功能受损的重要神经影像学标记。