帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种累及多系统的α-突触核蛋白病，影响全球数百万人，患病率随着年龄的增长而增加，预计到2030年，其患病率将翻倍^{[1, 2, 3]}。组织病理学研究表明^[4]，在PD初期高达70%的多巴胺能神经元已经丢失，因此，寻找PD敏感性神经影像生物标志物有助于PD的早期诊断和干预，是PD防治策略的当务之急。此外，PD患者存在广泛的运动与非运动症状，传统的神经病理机制并不能解释此现象。而越来越多证据表明，PD在发生发展的过程中，小脑局部存在路易小体的沉积^{[5, 6]}，小脑-丘脑-皮层(cerebellum-thalamic-cortex，CTC)环路存在连接的改变^[7]，且不同运动亚型PD患者小脑的结构与功能MRI也存在不同的改变，这些改变一方面有助于我们更好地了解PD的病理生理机制和其广泛的运动与非运动症状，另一方面有望帮助我们找到早期诊断PD的敏感性神经影像生物标志物。

1 小脑在帕金森病中的作用

       既往多项研究表明，小脑在PD发病机制中发挥着重要作用^{[8, 9]}。近期研究也提示小脑局部存在路易小体的沉积，特别是小脑深核及邻近的白质纤维束，而小叶沉积较少^[10]。另外，小脑中也存在多巴胺能受体，接受来自基底神经节的多巴胺能投射，这些多巴胺能神经元的变性会引起小脑活动的改变^[9,11]。此外，小脑在运动控制和认知中起着关键作用，小脑周围小叶主要控制手和脚的运动，中线结构如蚓部主要调节步态和平衡，前叶(小叶Ⅳ、Ⅴ)和后叶(小叶Ⅵ、Ⅷ)，参与精细运动的调控^[12]，而认知过程主要涉及小脑的后部区域^{[13, 14]}。PD患者存在运动障碍、认知功能减退，因此在PD发展的过程中，涉及小脑结构与功能的改变。

       由于纹状体多巴胺的丢失，PD的病理生理机制和治疗主要集中在基底节-丘脑-皮层通路^[15]，而小脑常被忽视，但是基底节神经元变性并不能充分解释PD广泛的运动与非运动症状，提示可能涉及其他的脑区。多项研究证实，小脑与基底节一起参与形成PD广泛的运动与非运动症状^[16]，同时小脑与其皮层连接的改变也会影响运动与非运动症状^[9]。先前的PD成像研究也表明黑质-纹状体多巴胺缺乏与运动迟缓/僵硬相关性最好，但与震颤无明显的相关性，而小脑、CTC环路在PD震颤中发挥着重要作用^[7,17]。此外，研究表明，小脑在特发性震颤、PD震颤和肌张力障碍性震颤的病理生理学中均发挥着关键作用^[18]。而Workman等^[19]研究发现，经颅直流电刺激小脑可明显改善PD患者的平衡。且既往研究表明，在多种神经退行性疾病中小脑均有受累，包括AD、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)、多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)等^[20]。综上，越来越多的证据支持小脑在PD中扮演着非常重要的角色，但是小脑在PD中的具体作用机制仍然是不清晰的。

2 结构磁共振成像在帕金森病中的研究进展

2.1 基于体素的形态学测量

       结构MRI具有帮助研究神经影像生物标志物的潜力，其中基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)便是一种省时且自动化的工具，已成为研究局灶性脑结构差异的成熟技术，被广泛运用于分析多种疾病的形态学变化。在小脑中已经观察到某些与PD相关的形态学变化，如右侧小脑小叶灰质体积减小，左侧小叶明显萎缩^[21]。O'Callaghan等^[22]研究发现，小脑不仅存在萎缩[双侧小叶Ⅰ-Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ (Crus Ⅰ)、Ⅶ (Crus Ⅱ)、Ⅶb、Ⅷa、Ⅷb，右侧小叶Ⅴ和蚓部]，而且萎缩形式影响小脑内和小脑-皮层之间的功能连接(functional connectivity，FC)模式。另外Cui等^[23]使用基于VBM和感兴趣区(region of interest，ROI)研究发现，PD患者小脑同样存在多灶性皮层及皮层下萎缩，与李科等^[24]的研究一致。此外研究发现，对于PD不同运动亚型患者，小脑易存在不同的萎缩形式，但目前相关研究较少，如Rosenberg-Katz等^[25]研究发现，姿势不稳步态障碍型PD (postural instability and gait disorder，PIGD-PD)患者的小脑皮层灰质体积低于震颤为主型PD (tremor-dominant，TD-PD)患者。而Lopez等^[12]发现，PD患者小脑小叶Ⅵ体积减小，且小叶Ⅳ与静止性震颤和总震颤程度呈正相关，强调了小脑在震颤中的作用。以上研究表明，PD患者的小脑存在形态学改变(萎缩)，而且不同运动亚型的患者小脑存在不同的萎缩模式，但是目前相关研究报道较少，分析原因，一方面可能是由于PD患者高度的临床异质性，不用运动亚型的PD患者存在收集困难，另一方面可能是由于PD患者运动亚型的分型需要专业的人员，以及PD患者往往以静止性震颤为著，PIGD-PD亚型本身较少等。未来可能需要我们针对PD不同的运动亚型去研究，希望从小脑形态学的改变去了解PD运动症状的异质性。

2.2 扩散张量成像

       扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)的一种变体，利用水分子的各向异性程度和体素内的结构取向在微观水平上测量和评估纤维束的方向、位置和微结构的完整性^[26]。Luo等^[7]利用DTI研究发现，与非TD-PD患者相比，TD-PD患者CTC环路的多个白质纤维束的平均扩散系数(mean diffusivity，MD)和轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)均增加，他们认为CTC环路白质纤维束微观结构的改变是TD-PD患者的病理生理机制之一。而Barbagallo等^[27]研究发现，皮质-基底节通路结构连接的改变主要发生在非TD-PD而不是TD-PD患者，他们认为这些解剖结构的差异可能部分解释PD患者的临床异质性。此外，余健敏等^[28]研究发现，无论是震颤组、还是强直组的PD患者，小脑齿状核的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)均下降，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值均升高，他们认为小脑齿状核参与了CTC通路，并且在TD-PD患者中发挥着重要作用。以上研究表明，PD患者小脑的白质纤维束存在改变，涉及小脑内和小脑-皮层的多个环路，其中CTC环路在PD震颤中发挥着重要作用。目前为止，已有大量PD相关的DTI的研究，但是其中与小脑相关的DTI的研究较少，且均存在样本量少、缺乏多中心的联合、纵向研究极少等相关问题，未来可能需要我们进行大样本、多中心联合以及纵向研究。

2.3 轴突定向弥散和密度成像

       轴突定向弥散和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)是一种新兴的基于磁共振扩散成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)的显像方法，通过模拟脑组织三区模型来探测神经突(即轴突和树突)微观结构，评估神经轴突和树突微结构的复杂程度，从而反映神经纤维的形态学信息^{[29, 30]}。产生3个计量学指标^[31]，分别是量化细胞外液体积分数的各向同性体积分数(isotropic volume fraction，VISO)以及描述细胞外液作用去除后细胞内轴突弥散的取向弥散指数(orientation dispersion index，ODI)和轴突密度的细胞内体积分数(intracellular volume fraction，VIC)，在国外已被广泛应用于中枢神经系统疾病的研究^[32]，目前有关PD的研究，大多数重点关注的是黑质致密部与基底节的变化^{[29,33, 34]}，而小脑的相关报道较少。马东辉等^[35]利用NOODI技术研究发现，与健康对照者(healthy contrast，HC)相比，PD患者左、右侧齿状核、小脑白质的VIC值，及左、右侧齿状核的ODI值均减低，而左、右侧小脑白质的ODI值却增加。NODDI技术可以反映PD患者小脑微观结构的变化，其参数值有望作为PD患者的评估指标，但NODDI目前尚未应用于PD不同亚型之间的比较。目前为止，PD相关的NODDI研究仍然处于初级阶段，相关的研究仍然较少。分析原因，一方面可能是由于NODDI作为MRI的一种新技术，还未广泛运用于临床；另外一方面，可能是由于NODDI采集时间过长，PD患者本身耐受性较差，数据采集比较困难等原因所致。

3 fMRI在帕金森病中的研究进展

3.1 磁共振波谱

       磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是一种非侵入性技术，通过测定目标体素内特定组织代谢物在不同频率处的频谱信号评估其浓度。由于代谢异常早于结构性改变，故MRS可为神经系统疾病的早期诊断和监测提供有效帮助^[36]，已被广泛运用于评估中枢神经系统的病变。越来越多证据表明PD患者神经递质的改变超出了多巴胺系统，涉及多种神经递质系统的退化及失调^{[37, 38, 39]}。如去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、r-氨基丁酸(γ-aminobutyrate，GABA)和谷氨酸系统等，这些系统与非运动症状相关。如认知功能障碍可能归因于这些非多巴胺能神经递质的失调^[40]。目前，已有大量关于PD的MRS研究报道，但是较少有研究上述神经递质在小脑的具体改变。Piras等^[40]研究发现，在PD患者中，小脑平均GABA水平升高与Stroop文字-颜色测试(Stroop Word-Color Test，SWCT)时间延长和错误干扰效应有关，而在HC中则相反，他们认为小脑GABA水平与PD患者过滤与任务无关信息的效率降低有关。此外，Klietz等^[41]对早期PD患者的MRS研究发现，PD患者主要神经代谢物如氮-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)、胆碱(choline，Cho)、总肌酸(total creatine，tCr)、谷氨酰胺(glutamine，Gln)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)等的改变主要集中于额、颞、顶、枕叶，小脑的这些代谢物浓度在早期PD患者和HC之间差异无统计学意义。而Yu等^[42]研究发现，与HC相比，PD患者小脑NAA/Cr、NAA/Cho、NAA/(Cho+Cr)明显降低(P值分别为0.018、0.023、0.015)。目前，有关PD患者的MRS研究，大多数集中在皮层、基底节区^[43]，有关小脑的MRS研究较少，而且相关小脑MRS的研究结果存在异质性。分析原因，可能是以下几个方面：(1) MRS序列本身对噪声比较敏感，且相关代谢物浓度在小脑内的含量本身较少；(2)代谢物浓度受ROI选择的影响，不同的ROI对应不同的浓度；(3)不同的MRI采集和后处理技术；(4)受试者处于疾病的不同阶段或分属于疾病的不同亚型。因此未来需要更多的研究、更敏感的测量方法去证实PD患者小脑相关代谢物的改变。

3.2 磁共振灌注加权成像-动脉自旋标记

       动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)是一种先进的MRI技术，使用内源性对比剂估计脑血流灌注^[44]。Liu等^[45]使用ASL技术研究发现，晚期PD患者大脑皮质区呈低灌注，大部分小脑和皮质下区呈高灌注，且小脑灌注与MMSE评分呈显著负相关(r=-0.58，P=0.009)，提示小脑过度灌注可能是认知代偿的结果。而Erro等^[46]研究发现，PD患者小脑的多个区域(包括Crus Ⅰ、Crus Ⅱ、右侧小叶Ⅶb、Ⅷa、Ⅷb)灌注均降低。综上，以往的大多数研究证实PD患者大脑皮质区呈低灌注，而有关小脑灌注的研究，结果并不一致^[45]，分析原因，同样可能是由于受试者处于疾病的不同阶段或者分属于疾病的不同亚型，以及不同的后处理技术，因此未来可能需要我们针对疾病的不同阶段、不同亚型，去探究PD患者小脑的灌注模式。目前为止，很少有研究使用ASL对PD进行研究，而且大多数研究关注的是整个大脑或皮质水平的变化，有关PD患者小脑ASL的研究较少且结果存在异质性，因此小脑的灌注模式仍然是不清晰的。

3.3 静息态功能磁共振成像

       功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)现已成为研究PD患者自发性脑活动改变的普遍方法，它是基于血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)效应，利用人体自身内部血氧浓度的变化作为天然对比剂，反映脑组织局部活动的一种MRI技术，可分为任务态和静息态。相较于任务态fMRI，静息态fMRI (resting-state functional MRI，rs-fMRI)无需被试执行特定的任务，更适用于像PD患者这样的特殊人群，如老年人群，存在运动症状(静止性震颤、肌强直、运动迟缓等)，执行任务具有一定困难，故大多数研究者常常利用rs-fMRI方法探索PD可能的病理生理机制。常用的分析指标包括FC、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)等。常用的分析方法包括独立成分分析(independent component analysis，ICA)和基于种子点的分析。

       多项研究表明，小脑的病变通过小脑-皮层环路影响大脑皮层的活动，导致运动和非运动功能的缺陷，不同模式小脑-皮层环路的退化参与了PD的进展^[47]。如Maiti等^[48]研究发现，与无认知损害的PD患者相比，认知受损的PD患者小脑蚓部与前额叶皮层和前额叶背外侧皮层之间的FC减弱，他们认为小脑蚓部的FC与PD患者的认知障碍相关。另外多项研究发现，双侧小脑小叶Ⅰ至Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ感觉运动皮层的FC增强，多数学者推测其可能是对抗运动恶化的代偿性改变^[9,48]。而Festini等^[49]研究发现，PD患者在未服药状态时小脑-全脑与小脑-小脑的FC增强，在服药状态时小脑-全脑与小脑-小脑的FC减弱，且增加的FC与认知与行为的改善相关。此外Baggio等^[50]研究发现PD患者和MSA患者纹状体-小脑的FC存在明显差异，他们利用机器学习的方法对其进行分类，显示出良好的分类效果(准确性74.19%)。另外研究发现，小脑是PD患者视空间执行和注意力的关键结构，如小脑小叶Ⅶ参与视空间执行相关脑网络和注意力相关脑网络^[51]。另外研究表明，不同运动亚型的PD患者，小脑具有不同的自发性神经元活动模式，如Chen等^[52]研究发现，与HC相比，TD-PD患者右侧小脑后叶ALFF值较高，PIGD-PD患者小脑后叶和双侧壳核ALFF值较低，而与PIGD-PD患者相比，TD-PD患者小脑后叶和双侧壳核的ALFF值较高，且双侧小脑后叶的ALFF值与震颤评分呈正相关，而双侧壳核的ALFF值与PIGD评分呈负相关，他们认为PD患者运动亚型的神经基础可能是小脑和壳核不同的自发性神经元活动模式所决定的。此外，Liu等^[53]研究发现，与无快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)的PD患者相比，有RBD的PD患者左侧小脑的ReHo值明显增加，且增加的ReHo值与睡眠行为障碍评分呈显著正相关；另外他们还发现左侧小脑与双侧枕叶、颞叶以及辅助运动区的FC增强，故他们认为PD合并RBD的病理生理机制可能与左侧小脑和视觉运动相关皮层异常的自发性神经元活动同步有关。综上，PD患者小脑的FC(小脑内部、小脑-皮层、小脑-全脑)存在确切的改变，小脑也存在异常自发性神经元活动，并且这些改变与运动、认知、睡眠功能的改变存在一定的关联，但是目前的研究重复性较少且结果存在异质性，并没有疾病特异的FC及小脑自发性神经元活动模式的改变。因此，未来需要更多的研究去证实上述的观点，进一步寻找疾病特异的FC以及自发性神经元活动改变的模式。

4 总结及展望

       目前为止，人们对PD患者小脑结构与功能MRI改变的了解仍然有限，且对不同运动亚型PD的研究主要集中在fMRI。另外，以往有关PD患者小脑的ASL、MRS研究结果存在较大的异质性，分析原因，一方面可能是由于不同的扫描机型和处理方法，另一方面可能是由于受试者处于疾病的不同阶段或分属于疾病的不用亚型。相信未来，随着MRI技术的不断发展，我们可以进一步基于PD不同亚型、不同阶段，进行大规模、多模态、多中心的研究，更加精确的量化PD患者小脑结构与功能的改变，帮助我们更好地了解PD的病理生理机制和其广泛的运动与非运动症状，找到诊断PD的敏感性神经影像生物标志物。