颅内非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT)是一种罕见的中枢神经系统高度恶性胚胎性肿瘤，好发于3岁以下幼儿，占儿童所有中枢神经系统肿瘤的1%～2%^[1]。2021年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)将SMARCB1基因和(或) SMARCA4基因改变作为AT/RT的特异性分子表现^[2]。Ki-67是一种核DNA结合蛋白，是一种增殖相关抗原，用于肿瘤鉴别、分级和判断预后^[3]。Ki-67标记指数越高，说明肿瘤增殖程度越高、恶性程度越高、死亡率越高^[4]。AT/RT为罕见病且无典型的影像表现，故首诊误诊率较高^[5]。以往有相关的影像表现及病理分析研究，但尚未研究过影像表现与Ki-67标记指数的相关性。本研究收集了我院2013年11月至2021年5月经组织病理及免疫组化染色确诊的颅内AT/RT 11例病例，回顾性分析该疾病的MRI表现，并探讨MRI表现与Ki-67标记指数的相关性，以期通过无创的MR检查预测Ki-67标记指数，从而提高对颅内AT/RT的诊断及判断预后的能力。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析本院2013年11月至2021年5月11例经组织病理及免疫组织化学染色确诊为颅内AT/RT且完成磁共振扫描的患者病例，男6例，女5例，年龄3～72个月，中位年龄18个月，临床表现多为头痛、呕吐，其中1例表现为走路不稳，1例表现为双眼下翻。本研究经过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准(批准文号：2019-KY-231)，免除受试者知情同意。

1.2 仪器与方法

       所有患者检查前均口服10%水合氯醛镇静剂(中国特丰制药)，剂量为0.5 mL/kg，待完全安静入睡后行检查。采用西门子3.0 T (Skyra，Verio)磁共振扫描仪和头颈联合线圈。11例患者均行MRI平扫检查，1例患者因镇静失效未完成增强扫描，其余10例患者均完成MRI常规增强扫描。平扫序列包括横断位T1WI、T2WI及扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)。扫描参数如下：T1WI序列TR=220 ms，TE=2.46 ms；T2WI序列TR=5000 ms，TE=117 ms；DWI序列TR=4600 ms，TE=80 ms，b=0、1000 s/mm²，扫描后自动重建表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图；各层厚均为5 mm，层间距均为1.5 mm。MRI常规增强扫描采用Gd-DTPA (钆喷酸葡胺注射液，中国广州康臣药业)为对比剂，以0.1 mmol/kg的剂量手推静脉注射，团注后立即采集横断位、冠状位及矢状位T1WI图像。

1.3 图像分析

       所有扫描图像均由2名经验丰富的中枢神经影像学诊断医师进行分析。如有分歧，则与另一位主任医师共同协商达成一致意见。肿瘤最大径是指肿瘤最大层面的最大直径。肿瘤平扫信号强度以脑灰质信号为参考，依次分为低信号、等信号及高信号；肿瘤强化程度以脉络丛强化度为参考，依次分为：无强化、轻度强化、中度强化和明显强化。采用水肿指数(edema index，EI)对瘤周水肿进行分级，依据EI值的大小依次分为无水肿、轻度水肿、中度水肿和重度水肿。EI=(水肿的体积+肿瘤的体积)/肿瘤的体积^[6]，当EI=1时，无水肿；若1＜EI≤1.5，则为轻度水肿；若1.5＜EI≤3，则为中度水肿；EI＞3为重度水肿。选取强化病灶的最大轴位和冠位面，测量病灶的最大前后径(L)、左右径(W)和上下径(H)，并按以下公式计算病变体积(V)^[7]：

       采用西门子后处理工作站对DWI扫描数据进行分析。结合T1WI、T2WI序列和增强图像，由2名经验丰富的影像科医师在ADC图病灶最大层面手工绘制感兴趣区域(region of interest，ROI)，大小约0.3 cm²，ROI选择低信号均匀区测量，避开明显坏死、出血及囊性变区，重复测量3次后取平均值。

1.4 病理分析

       由2名病理科医师观察术后标本的常规HE染色及免疫组化染色涂片。采用鼠抗人Ki-67抗原免疫组化单克隆抗体测定组织内Ki-67标记指数，即核染色的肿瘤细胞总数的百分比^[8]。有研究报道，Ki-67＞40%时，AT/RT患者生存率明显下降^[9]，故将本组病例分为低表达组(Ki-67≤40%)和高表达组(Ki-67＞40%)。

1.5 统计学分析

       应用SPSS 26.0进行统计学分析。采用Kappa一致性检验或ICC分析数据的一致性。定量资料正态性检验采用Shapiro-Wilk W检验。符合正态分布的计量资料以(x¯±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(上下四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料以例数表示，组间比较采用Fisher精确检验。组间差异有统计学意义的计量资料采用Spearman秩相关进行相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规MRI表现

       11例患者均为单发病灶，幕下9例，幕上2例，其中第四脑室4例、第四脑室及小脑蚓部4例、右侧小脑延髓前外侧间隙及桥小脑角区1例、右侧额叶1例、双侧侧脑室1例。11例患者的肿瘤最大直径为(37.08±2.57) mm。8例病灶内出现斑片状囊变，T1WI上6例病灶呈不均匀低信号，2例病灶呈高低混杂信号，T2WI上3例病灶呈不均匀高信号，4例病灶呈高等混杂信号，1例病灶呈高低混杂信号。6例病灶内可见出血，T1WI上4例病灶呈混杂高低信号、2例病灶呈不均匀低信号，T2WI上3例病灶呈混杂高低信号、2例病灶呈不均匀高信号、1例病灶呈混杂高等信号。3例病灶可见轻度瘤周水肿，T2WI显示肿瘤周围高信号。DWI (b=1000 s/mm²)上11例病灶可见扩散受限高或稍高信号。1例患者因镇静失效未完成增强扫描，10例患者增强后，7例呈明显不均匀强化，3例呈轻度不均匀强化。患者基本信息及影像表现见表1、图1。

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图1  女，1岁，第四脑室及小脑蚓部颅内非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤。1A：T1WI示第四脑室及小脑蚓部团块状不均匀低信号；1B：T2WI示第四脑室及小脑蚓部团块状混杂稍高信号；1C：T1WI增强示病灶明显不均匀强化；1D：DWI (b=1000 s/mm²)示病灶不均匀扩散受限；1E：ADC图示病灶不均匀低信号；1F：ADC图的感兴趣区(0.3 cm²)；1G：HE染色(×400)病理图片，肿瘤细胞呈多形性，有梭形细胞、小圆细胞及中等大小多边形或圆形细胞；1H：免疫组化图(×200)示肿瘤细胞增殖活性高，Ki-67约为50%。

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表1  患者基本信息及影像表现

2.2 MRI表现与Ki-67表达的相关性分析

       根据免疫组化评分标准，本组患者高表达组6例，ADC值为(0.58±0.06)×10^-3 mm²/s，低表达组5例，ADC值为(0.83±0.01)×10^-3 mm²/s，两组间差异有统计学意义(t=-4.114，P=0.008)。肿瘤位置、肿瘤最大径、瘤内出血、瘤内囊变、瘤周水肿、增强程度在两组间差异无统计学意义，见表2。ADC值与Ki-67标记指数呈负相关(r=-0.866，P＜0.001)。

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表2  AT/RT的MRI特征与Ki-67标记指数的统计学分析

2.3 一致性评估

       2名影像科医师测量ADC值的ICC为0.892，2名病理科医师判断的Ki-67标记指数的ICC为0.903，一致性均较好。

3 讨论

       本文通过回顾性分析AT/RT患者的MRI表现及其与Ki-67标记指数的相关性，发现AT/RT常见于幕下，易囊变出血，明显扩散受限，增强常呈明显强化，ADC值与Ki-67标记指数呈负相关。AT/RT虽无特异性的影像学表现，但一些影像征象对术前诊断及鉴别具有重要的临床价值。目前国内外关于AT/RT MRI参数与病理组织学检测结果的相关性的研究较少，本研究发现ADC值与Ki-67增殖指数之间存在一定的相关性，ADC值有望代替Ki-67标记指数成为预测AT/RT预后的无创指标。

3.1 AT/RT的MRI表现

       本研究将从肿瘤位置、肿瘤最大径、ADC值、瘤内囊变、瘤内出血、瘤周水肿及强化程度进行阐述分析。AT/RT可发生在颅内和脊髓^[10]，甚至于脊髓圆锥^[11]，但大多数研究显示颅内幕下更常见^{[12, 13]}。该组病例72.7%发生于幕下与之前研究一致^[13]。本组病例易囊变出血，与戴望春等^{[14, 15, 16]}的研究一致，考虑与肿瘤生长迅速有关。病灶周围可有不同程度水肿，本组病例中3例可见轻度瘤周水肿。病灶DWI常呈高或稍高信号，ADC图呈低信号，肿瘤明显扩散受限，考虑与肿瘤细胞密度大、核浆比高、细胞外间隙小有关^[16]。AT/RT增强扫描多呈不均匀中度至明显强化，本研究中除1例未行增强扫描外，其余7例呈明显不均匀强化、3例呈轻度不均匀强化。有研究表明囊性或坏死区周围的带状强化带为AT/RT的特异强化模式^{[12,17, 18]}，然而，该强化模式在本研究中并不典型，可能与本组病例数较少有关，有待更大样本量研究证实。

       AT/RT好发于幕下，需与髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)及毛细胞星形细胞瘤等鉴别。(1) MB：为儿童后颅窝最常见的肿瘤，好发于5～7岁儿童的小脑蚓，并向第四脑室内生长，相比AT/RT，MB出血、坏死及囊变少见^[19]，扩散明显受限，ADC值较后颅窝其他肿瘤低^[20]，增强呈明显较均匀强化；(2)毛细胞星形细胞瘤：常见于儿童和青少年，好发于小脑和鞍区，幕下瘤体囊变多见，肿瘤扩散不受限^[5]，增强扫描实性部分呈显著强化，恶性程度较AT/RT明显减弱。

3.2 ADC值与Ki-67标记指数的相关性

       细胞核中大量的细胞周期分析报告显示，Ki-67存在于细胞周期的G1、S和G2期^[21]，在G0期或静止细胞中只能检测到极低水平的Ki-67水平，而在衰老细胞中，不存在Ki-67，这提示Ki-67具有作为细胞增殖标志物的作用。研究显示Ki-67指数越高，肿瘤恶性程度越高及死亡率越高^[4]。Liu等 ^[22]研究显示AT/RT具有高度侵袭性，Ki-67标记指数范围为7%～85%，中位数为35%，本组病例的Ki-67标记指数范围为30%～80%，这与之前的研究一致。在软组织肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌等疾病研究中发现Ki-67标记指数与ADC值有关^{[21,24, 25]}，可以通过ADC值评估Ki-67标记指数，进而判断病变的增殖情况。本研究也发现AT/RT的ADC值与Ki-67标记指数呈负相关，因此也可通过AT/RT的ADC值评估Ki-67标记指数，了解病变的增殖程度。Broggi等^[9]发现AT/RT的Ki-67标记指数超过40%时，生存率明显下降，因此AT/RT患者可以通过进行无创的MR检查，获取ADC值，了解Ki-67标记指数，从而进一步评估患者的生存情况。颅内AT/RT恶性程度极高，预后极差，2年存活率不超过17%^[26]，而早期辅助放疗和高剂量化疗可以改善3岁以下AT/RT患者的疗效^{[27, 28]}，故借助影像学检查早期诊断并预测肿瘤增殖及生存情况尤为重要。

3.3 本研究的局限性

       首先，本研究为回顾性研究并且样本量少，存在一定的偏倚；其次，ROI为手动勾画，且未包含整个肿瘤；另外，勾画的ROI与病理活检切取的组织可能无法完全对应。未来需要更大样本量的研究进一步研究AT/RT的影像表现及其与Ki-67标记指数等相关病理指标的关系。

       综上所述，AT/RT为高度侵袭性的罕见病，其MRI表现在诊断及鉴别诊断中具有重要临床价值，且ADC值与Ki-67标记指数之间存在一定的相关性，ADC值可能替代Ki-67标记指数成为预测AT/RT生存状况的无创标志物。