躯体症状障碍（somatic symptom disorder, SSD）是多种精神综合征的群集，患有SSD的个体可能有一种或多种躯体症状，如疼痛、疲乏等，但尚且没有明确的医学解释。SSD患者常伴有抑郁、焦虑等情绪，他们常对自己的健康状况表现出过度的担忧。在一般的成年人群体中，SSD的患病率约为5%～7%^{[1, 2, 3]}。SSD的成因可能有多种，如遗传因素、成长环境因素、器官损伤、社会文化因素以及多因素的相互作用等^{[4, 5, 6, 7]}，目前尚无统一认识。

       虽然MRI越来越多地被应用到SSD的研究中，但多数为对灰质进行形态学分析和基于血氧水平依赖的功能研究^{[8, 9, 10]}，白质变化及相应的结构网络受到的关注较少。人脑由灰质和白质组成，灰质由大量的神经元组成，而神经元之间的结构连接则要通过白质中的神经纤维来完成^{[11, 12, 13]}。白质的变化一方面可以通过弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、弥散峰度成像的特征指标来表征，另一方面可以通过纤维追踪来构建白质结构网络，探究网络拓扑结构的变化^{[14, 15]}。基于图论的网络分析是研究大脑网络结构的一种有效方法，已经被应用在大脑早期发育研究，衰老和痴呆，癫痫，语言康复，自闭症谱系障碍等多个方面^{[16, 17, 18, 19, 20]}。大量研究成果表明，大脑既不是完全的随机网络，也不是完全的有序网络，而是兼顾全局和局部，具有“小世界”属性的网络。本研究利用高分辨率T1加权成像与DTI，探究SSD患者大脑白质结构网络的异常。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       被试招募自2018年5月至2020年5月于上海市第九人民医院神经内科门诊就诊的SSD患者，共33例。对SSD患者进行头动伪影检查后，排除3例，其余30例（SSD患者组）纳入研究。纳入标准：（1）SSD的诊断符合精神疾病诊断与统计手册第五版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th edition, DSM-5）^[1]；（2）被试年龄为18～65岁；（3）右利手且母语为汉语；（4）日常沟通无障碍，且配合调查。标准排除：（1）其他主要精神病史，包括抑郁、焦虑、药物滥用或依赖，但如果在SSD发病后出现抑郁症状，则仍然纳入研究；（2）患有原发性神经疾病，包括痴呆或中风；（3）T2加权MRI检测到任何白质改变，如梗死或其他血管病变。SSD患者中15例表现为头痛且头晕，4例表现为头痛，3例表现为头晕，4例表现为四肢麻木，2例表现为枕部或者颈部疼痛，1例表现为口周疼痛，1例口唇部舌部发麻。另招募了30名年龄匹配的健康对照者（健康对照组），其中男13名，女17名，均为右利手。健康对照无重大疾病史，近亲均无精神疾病史，且问卷访谈结果均显示精神状态良好。本研究已通过华东师范大学伦理委员会的审批（批准文号为：HR 062-2018），受试者均已签署知情同意书，受试者详细人口学特征见表1。

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表1  SSD患者和健康对照的人口学特征
Tab. 1  Demography and clinical scores of the SSD group and control group

1.2 研究方法

1.2.1 MRI数据扫描

       所有MRI数据均采用上海市磁共振重点实验室（华东师范大学）的德国西门子3.0 T Prisma系统及原机自带的64通道头线圈采集。在扫描过程中，使用泡沫垫尽可能减小受试者在扫描过程中不自觉的头部运动，同时使用耳塞减少扫描过程中产生的噪声影响。利用三维磁化制备的快速采集梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo, MP-RAGE）脉冲序列获得高分辨率T1加权像，具体参数为：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，反转时间（inversion time, TI）=1100 ms，FA 7°，总层数为192层，FOV 256 mm×256 mm，层厚1 mm。利用自旋回波-平面回波得到DTI数据，具体参数为：TR 5000 ms，TE 95 ms，总层数为74层，层厚2 mm，10个b=0 s/mm²，30个方向b=1000 s/mm²，加速因子为4。

1.2.2 MRI数据处理

       在对数据数据进行头动伪影的质量筛查后，采用数据驱动的方法对MRI数据进行处理。主要处理过程如图1。

       首先构建脑网络矩阵。利用基于FSL（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki）的计算软件PANDA 1.3.1^[21]（https://www.nitrc.org/projects/panda）对fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki图片进行预处理和网络矩阵的构建，选择概率追踪和相应的默认参数。其主要处理步骤为：用b0像预估脑组织并去除颅骨与非脑部分；用涡流校正的方法对扫描过程中产生的头动伪影和涡流变形进行校正；计算DTI参数；用线性变换将个体空间的FA像配准到T1结构像，用非线性变换将个体的T1像配准到ICBM152模板，得到标准空间到个体空间的逆变换关系；用得到的变换关系将AAL模板^[22]变换到个体空间；AAL每个区域作为一个节点，进行概率性纤维追踪，得到90×90的网络矩阵。

       上述计算生成的网络矩阵是一个有一定稀疏度且有权重的连接矩阵，为保证节点间连接的可靠性，两个节点的连接只有80%以上的被试具有时，该连接才会被保留，否则认为该连接为假连接，将其置为0。由于概率性纤维追踪得到的网络各节点连接概率差异较大，本研究选取稀疏度作为统计阈值。稀疏度的选取基本要求为：阈值化后网络的小世界属性大于1.1；阈值化后每个节点的度的均值大于2×lg 90^[23]。

       本研究选取稀疏度为0.26～0.35，步长0.01作为稀疏度阈值。首先，将节点间的连接二值化为无权网络。然后在此基础上利用基于MATLAB的软件包GRETNA 2.0^[24]（https://www.nitrc.org/projects/gretna）进行网络拓扑属性的计算，包括：集聚系数，特征路径长度，小世界属性，全局效率，局部效率以及每个节点的度。小世界属性的计算中选取随机网络的数目为100。计算每个网络参数和节点度的曲线下面积（area under the curve, AUC）。其计算公式见式（1）。

       其中，YAUC表示AUC值，Ysk表示阈值Sk对应的局部属性值，ΔS表示相邻阈值的间隔。本研究中S1=0.26，Sn=0.35，ΔS=0.01。相较于单一的稀疏度阈值，曲下面积对网络拓扑结构改变的探测可靠性更高。

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图1  数据处理流程图。
Fig. 1  The flowchart of data processing.

1.3 统计学分析

       采用SPSS 26.0（Statistical Product and Service Solutions）对SSD患者及健康对照的节点的度、小世界属性各指标、网络效率进行双样本t检验，其中年龄和性别作为协变量去除。为避免多次比较带来的误差，节点的度的组间比较采用FDR校正。当P＜0.05时为两组差异有统计学意义。并对存在差异的指标与SSD患者的病程及各量表评分进行相关分析。

2 结果

       本研究发现，在网络效率方面：SSD患者的局部效率和全局效率在各稀疏度下显著小于健康对照组，且局部效率和全局效率的AUC值显著小于健康对照组（图2、图3）；

       在小世界特征方面SSD患者的集聚系数在各稀疏度下显著小于健康对照组，AUC值显著小于健康对照组（图4）；特征路径长度在各稀疏度下显著大于健康对照组，AUC值显著高于对照组（图5）；小世界属性各稀疏度下及AUC值差异无统计学意义（图6）；节点的度两组间无显著性差别。这些指标均未发现与SSD患者的病程或抑郁筛查量表（PHQ-9）、广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）及汉密尔顿抑郁自评量表（HAMD）评分显著的相关性。

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图2  两组间全局效率比较。*代表差异具有统计学意义（P<0.05）；SSD：躯体症状障碍；HC：健康对照。
图3  两组间局部效率比较。*代表差异具有统计学意义（P＜0.05）；SSD：躯体症状障碍；HC：健康对照。
图4  两组间集聚系数比较。*代表差异具有统计学意义（P＜0.05）；SSD：躯体症状障碍；HC：健康对照。
图5  两组间特征路径长度比较。*代表差异具有统计学意义(P＜0.05)；SSD：躯体症状障碍；HC：健康对照。
图6  两组间小世界属性比较。SSD：躯体症状障碍；HC：健康对照。
Fig. 2  Differences of global efficiency between somatic symptom disorder (SSD) and healthy control (HC). The asterisks represent a statistically significant difference (P＜0.05).
Fig. 3  Differences of local efficiency between somatic symptom disorder (SSD) and healthy control (HC). The asterisks represent a statistically significant difference (P＜0.05).
Fig. 4  Differences of clustering coefficient between somatic symptom disorder (SSD) and healthy control (HC). The asterisks represent a statistically significant difference (P＜0.05).
Fig. 5  Differences of characteristic path length between somatic symptom disorder (SSD) and healthy control (HC). The asterisks represent a statistically significant difference (P＜0.05).
Fig. 6  Differences of small-worldness between somatic symptom disorder (SSD) and healthy control (HC).

3 讨论

       本文基于DTI来进行概率性纤维追踪构建大脑结构网络，采用图论的方法研究SSD患者结构网络拓扑属性的变化。结果表明，SSD患者组的大脑结构网络仍然具有小世界网络属性，但是和健康对照组相比仍然存在拓扑属性的改变，具体表现为SSD患者全局效率和局部效率降低，集聚系数减小，特征路径长度增加。研究采用了概率追踪的方法构建结构脑网络，证明了SSD患者大脑结构网络的异常，为进一步研究SSD患者脑网络的特征及病理生理机制提供了有价值的参考。

3.1 SSD患者脑网络特征路径长度升高和全局效率降低

       本研究发现SSD患者脑网络特征路径长度显著升高。在脑网络中，路径代表大脑区域之间信息交流的潜在途径，节点间路径越短，提示信息传递速度越快。特征路径长度是网络中所有节点对之间最短路径长度的平均值，故特征路径长度代表了区域间整合能力。SSD白质网络研究报道极少，但文献报道抑郁症患者，双相情感障碍患者等存在特征路径长度增加存在降低^{[25, 26]}。SSD患者常伴有焦虑，抑郁等情绪障碍。全局效率是所有节点对间最短路径长度倒数的平均值，最短路径长度越小，全局效率就越高。与SSD有关的特征路径长度增加及全局效率降低可能与白质纤维束的变化有关，之前已经有SSD脑白质变化的报道^[27]。认知功能也与最短路径长度和网络效率高度相关^[28]。因此，推测SSD患者大脑网络的特征路径增加与全局效率降低是因为其白质结构的变化，这些白质结构的异常导致不同节点间传输的效率降低，从而导致其不能有效调整情感以及对躯体的认知，进而产生SSD。

3.2 SSD患者脑网络集聚系数和局部效率降低

       本研究中SSD患者脑网络的集聚系数和局部效率显著低于健康对照组。集聚系数聚用来描述一个图中的顶点之间结集成团程度，节点的局部效率是节点的邻居构成的子图的全局平均效率，网络的局部效率为所有节点的局部效率的平均值。两者反应了网络的功能分离能力，也在一定程度体现了网络的部分节点受到损害时的防御能力。因此，本研究提示SSD患者大脑局部区域之间的互相联系减弱，处理信息能力变差^[29]，SSD的部分节点区域与患病严重程度相关，扮演着重要角色^[30]。因此推断，正是一些关键区域的损害造成了集聚系数和局部效率的降低，使得SSD患者大脑表现为区域的弱交互性，代偿能力变弱。

3.3 SSD患者脑网络的小世界属性

       本研究中SSD患者脑网络的小世界属性相比健康对照组无显著差别。脑网络的小世界属性反应了网络功能分离和功能整合之间的平衡。本研究的结果说明SSD大脑网络未表现出过度的规则性或随机性。提示SSD患者的大脑网络集聚系数和特征路径长度虽有异常，但并未达到网络的重组。

3.4 本研究的局限性

       本研究存在一定的局限性。SSD症状表现有较大差异，存在一定的异质性，本研究样本量有限，未对其作分类研究。此外本研究中的部分SSD患者存在服药史，在MRI扫描前48小时停止服药，但对研究结果存在潜在的影响。在临床评价方面，SSD患者患病的严重程度需要进一步做针对性评价。本研究没有发现白质网络的指标和病程及临床量表评分之间的显著相关性，可能与样本的有限性、样本多样性有关，也可能是因为SSD患者局部脑功能异常与整体网络的指标缺乏直接的对应关系。在后续的研究中仍需收集更多样本，分亚型研究，结合临床药物治疗做跟踪研究。

       综上所述，本研究发现SSD患者脑白质网络拓扑属性改变，具体表现在全局效率与局部效率显著降低，特征路径长度显著升高，集聚系数显著低于健康对照组，表明SSD患者全局及局部脑的结构功能异常，提示其信息整合和信息传导的效率降低，这些变化可能与其病理症状有关。