IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC）是IgG4相关性疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）累及胆管系统的一种表现，最初见于自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）的患者，2007年有学者提出这是一种新的疾病。IgG4-SC临床上多见于中老年男性，患者血清IgG4水平升高，病理以大量淋巴-浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征，发病机制尚不完全清楚，推测与个体免疫及遗传因素有关^[1]。本病常合并其他部位的IgG4-RD，其中以AIP最常见，均对激素治疗反应良好。研究提示IgG4-SC是AIP复发的独立危险因素^[2]。虽然IgG4-SC是一种慢性炎症，但最近日本对121例患者的长期随访发现，本病可能是一种副肿瘤综合征，其潜在患癌（尤其胰腺癌和胆管癌）风险高于普通人群^[3]。

       由于IgG4-SC在临床、影像、实验室血液检测等方面的表现与原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）有一定重叠，与胆管癌、胰腺癌等引起的胆管狭窄更有相似之处，而治疗选择及预后差别较大，故鉴别诊断十分重要。本文结合典型临床病例图像，就IgG4-SC分型、诊断标准、影像表现及其诊断与鉴别诊断方面的研究进展综述如下。

1 流行病学

       Tanaka等^[4]于2019年首次对日本的IgG4-SC流行病学进行了研究，发现其患病率为2.18/10万。与典型的自身免疫性疾病不同，IgG4-SC在年长的男性中更常见，平均发病年龄为67.0岁，男女比例约为4∶1，83.7%合并1型AIP^[4]。这与此前的观察结果相似^[5]。文献报道的年轻患者很少，偶有儿童患病，最小年龄为3岁^[4]。尚未见我国的IgG4-SC流行病学资料。

2 临床表现

       本病主要的临床表现有腹痛、黄疸及瘙痒^{[4, 5]}，多数患者就诊时出现梗阻性黄疸。部分患者还有发热、消瘦、脂肪泻、糖尿病等异常。少数发生肝功能失代偿，可有腹水、食管胃底静脉曲张、消化道出血、肝性脑病等表现。约25%的患者可无任何症状^{[4, 5]}。IgG4-SC与AIP、涎腺炎、泪腺炎、腹膜后纤维化等病变共存时，诊断相对容易^[4]。少数IgG4-SC不伴有胆管外IgG4-RD，称为孤立性IgG4-SC，明确诊断较为困难。

3 病理学特征

       IgG4-SC组织病理学特征是淋巴细胞及IgG4⁺浆细胞弥漫分布于受累胆管壁，可伴有一定数量的嗜酸性粒细胞或散在的巨噬细胞，常伴有席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。病变通常起自管壁黏膜层，逐渐向外扩展，不仅累及胆管狭窄段，还可见于扩张段，而胆管上皮往往正常^[6]。当胆管支架造成机械性黏膜上皮损伤时，可出现中性粒细胞浸润^[7]。闭塞性静脉炎表现为小静脉部分或完全闭塞，其静脉管壁和管腔内均有淋巴细胞及浆细胞浸润。其他的胆管炎症（如PSC）也可有局部静脉闭塞，但通常没有炎细胞浸润^[8]。

       免疫组化分析时，本病IgG4⁺浆细胞通常在手术标本中＞50/HPF，在活检标本中＞10/HPF，且IgG4⁺/IgG⁺浆细胞数比值＞40%^[8]。考虑到胆管活检所得组织样本较小且质量参差不齐，实际上胆管活检对IgG4-SC的诊断价值有限，其作用主要是排除胆管癌。

4 实验室检查

       约90%的IgG4-SC患者血清IgG4水平升高^{[9, 10]}。但IgG4升高也可见于胆管癌、胰腺癌及PSC，个别健康人也可升高至200 mg/dL以上。日本的一项多中心研究结果认为，将血清IgG4水平135 mg/dL作为诊断临界值是适宜的，并且以临界值207 mg/dL可以准确区分3型、4型IgG4-SC与胆管癌，特异度达100%^[9]。欧洲的一项研究显示，以血清IgG4＞140 mg/dL鉴别诊断IgG4-SC与PSC的可靠性较差（敏感度为90%，特异度为85%，阳性预测值为59%），以血清IgG4＞560 mg/dL可使诊断的特异度和阳性预测值提高到100%，但敏感度仅为42%^[10]。有些研究者引入IgG4与IgG、IgG1的比值，发现以IgG4/IgG＞0.10或IgG4/IgG1＞0.24为临界值可有效鉴别IgG4-SC与其他的胆管狭窄病变^{[10, 11]}。

       IgG4-SC的血清学异常还包括胆红素、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）水平升高。此外，有些患者可有丙种球蛋白、抗核抗体（ANA）和类风湿因子异常升高。通常检测不到抗线粒体抗体（AMA）和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）^[12]。近年来，有学者在IgG4-SC患者检测中发现抗膜联蛋白A11抗体和抗层粘连蛋白511-E8抗体阳性，这有助于诊断血清IgG4浓度正常的患者^{[13, 14]}，但两者能否作为诊断标志物尚需进一步研究。

5 影像学表现

       IgG4-SC影像检查技术主要包括超声（ultrasonography, US）、X线计算机体层摄影（computed tomography, CT）、MRI、磁共振胰胆管水成像（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）及内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）。相关的影像表现包括胆管狭窄与扩张、管壁增厚和其他器官受累（other organ involvement, OOI），分述如下。

5.1 胆管狭窄与扩张

       CT和MRI观察要点如下：（1）肝内外胆管弥漫性或节段性狭窄，狭窄段范围较长；（2）胆总管下段狭窄最常见；（3）狭窄段上游管腔呈梗阻性扩张；（4）根据胆管狭窄的部位，可将IgG4-SC分为1～4型^[15]，其鉴别诊断也有所不同。详见表1。

       与MRCP相比ERCP具有较高的空间分辨力^[16]，这使其在显示胆管病变细节方面更有优势。ERCP除直观显示肝内外胆管弥漫性或节段性狭窄外，还可进行组织活检及支架置入。但ERCP作为一种有创性检查有诱发急性胰腺炎的风险。随着MRI软件和硬件的升级，MRCP图像质量相应提高，目前MRCP已成为ERCP的重要补充，并被纳入诊断IgG4-SC的适用技术^[17]。我们的临床实践说明，MRCP可对1～4型IgG4-SC进行明确分类，见图1。此外，MRCP可显示局限性肝内胆管受累的病例^[18]，该表现目前尚未被纳入分型标准中。

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图1  不同类型IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）磁共振胰胆管水成像（MRCP）表现。1A～1D：1～4型IgG4-SC的MRCP特征；1A：1型IgG4-SC，胆总管下段狭窄（箭），其上游肝内外胆管梗阻性扩张；1B：2a型IgG4-SC，胆总管下段狭窄（箭）并多发肝内胆管狭窄，其上游的肝内胆管扩张；1C：3型IgG4-SC，胆总管下段和肝门部胆管狭窄（箭），其上游胆管梗阻性扩张；1D：4型IgG4-SC，肝门部胆管狭窄（箭），肝内胆管梗阻性扩张。

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表1  IgG4-SC胆管造影分型表现与鉴别诊断

5.2 胆管壁增厚

       CT和MRI观察要点如下^[19]：（1）狭窄段与非狭窄段管壁均增厚，形成弥漫性增厚，狭窄段壁厚更明显，见图2；（2）胆管轴面图示管壁增厚呈环形、较均匀，内缘光滑，偏心性增厚提示进展期病变；（3）常伴胆囊壁弥漫性增厚。大多数情况下IgG4相关硬化性胆囊炎与IgG4-SC有关^[20]。胆囊病变也可孤立发生，表现为局限性肿块或管壁增厚，个别病例与胆囊癌或肝门胆管癌鉴别困难^{[21, 22]}。

       超声内镜（endoscopic ultrasonography, EUS）不仅能评估管壁厚度、识别腔内病变，还可发现AIP的胰腺肿胀并进行组织活检。IgG4-SC声像图的特征包括管壁均匀低回声的环形增厚及内缘光滑^[23]。有报道胆管内超声（intraductal ultrasonography, IDUS）下非狭窄段管壁厚度0.8 mm是鉴别IgG4-SC和胆管癌的最佳分界值^[24]。

       MRI评价管壁增厚优于CT检查。病变在T2WI呈等或低信号，DWI呈高信号，增强扫描呈渐进性强化^[19]，边缘光滑、边界清晰。CT和MRI还可同时观察有无合并OOI。

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图2  男，46岁，IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）弥漫性胆管壁增厚MRI表现。2A：磁共振胰胆管水成像（MRCP）显示胆总管胰腺段明显狭窄（箭），其上游肝内外胆管梗阻性扩张；2B：冠状面增强T1WI延迟期显示狭窄段（箭）和非狭窄段（虚箭）胆管壁弥漫性增厚及异常强化；2C：轴面增强T1WI延迟期显示肝总管壁增厚（箭）以及肝内胆管扩张伴管壁增厚和异常强化（虚箭）。

5.3 胆管外器官受累

       2020版诊断标准将IgG4-SC合并的OOI分为1型AIP、IgG4相关性泪腺炎/涎腺炎、IgG4相关性腹膜后纤维化和IgG4相关性肾病四种情况^[17]，其主要的CT和MRI征象如下：

       1型AIP：弥漫型AIP最多见，表现为胰腺弥漫性肿大，分叶状结构消失，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）呈高信号，水分子扩散受限，增强扫描早期呈雪花状异常强化，延迟期渐进性均匀强化，主胰管较长不规则狭窄^[25]，胰腺边缘光滑如腊肠样，有时形成假包膜^[26]；局灶型AIP表现为局限性肿块，有时伴狭窄上游的胰管轻度扩张。

       IgG4相关性泪腺炎/涎腺炎：以颌下腺受累最常见。影像表现为双侧对称性、无痛性肿大。

       IgG4相关性腹膜后纤维化：影像表现为腹膜后弥漫或局灶性软组织肿块，常包绕腹主动脉、下腔静脉、输尿管及肾盂等结构，后者可导致局部尿路梗阻及上游积水扩张。

       IgG4相关性肾病：以肾皮质受累为主，影像表现为双侧多发的类圆形或楔形病灶，DWI呈高信号，表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）灰阶图呈低信号，增强扫描呈渐进性强化。

6 诊断标准

       诊断IgG4-SC通常需要根据不同的分型从影像表现、实验室检查、病理学异常、有无OOI、激素疗效等进行全面分析与综合判断。早期的IgG4-SC诊断标准参照了美国学者提出的AIP诊断标准HISORt^[27]。日本近期发布的2020版IgG4-SC临床诊断标准包括观察项目（表2）及诊断标准分类两部分，后者又依据表2中观察项目组合不同分为明确诊断（definite diagnosis）、可能诊断（probable diagnosis）及疑似诊断（possible diagnosis）三个级别^[17]，详见表3。

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表2  日本2020版IgG4-SC临床诊断观察项目及所见

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表3  日本2020版IgG4-SC临床诊断标准分类与分级

7 鉴别诊断

       IgG4-SC影像表现为肝外和/或肝内胆管的单发或多节段狭窄，如伴有较长节段的主胰管狭窄更支持诊断。不同分型IgG4-SC的鉴别诊断不尽相同。分述如下。

7.1 慢性胰腺炎

       胰腺病变可为弥漫性或局灶性，当胰头炎症累及相邻的胆总管时可致其狭窄。其中，符合AIP诊断的慢性胰腺炎被认为是IgG4-SC的OOI，余者需要与1型IgG4-SC鉴别，主要鉴别点如下。

7.1.1 临床特点

       多有间歇性上腹痛，胰腺内、外分泌功能不全（出现营养不良、消瘦、脂肪泻、糖尿病等）。急性发作时见特征性血、尿淀粉酶及脂肪酶升高。可有急性胰腺炎病史。

7.1.2 CT和MRI特征

       胰腺实质异常表现为增大或萎缩伴多发性钙化。胰管异常表现为主胰管不规则扩张（胰管粗细不均或节段性扩张与炎性狭窄交替，常伴结石或蛋白栓），同时见多个分支胰管不规则扩张^{[28, 29]}。胆总管狭窄表现为均匀光滑地逐渐变细，上游胆管轻度至中度扩张，见图3。

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图3  男，36岁，慢性胰腺炎。3A：磁共振胰胆管水成像（MRCP）显示主胰管及分支胰管不规则扩张（箭），胆总管下段逐渐变细，上游肝内外胆管轻度扩张；3B：冠状面屏气T2WI显示扩张胰管内多个低信号结石（箭）；3C：X线计算机体层摄影（CT）扫描冠状面多平面重组（MPR）图显示胰头区多个形态不规则结石（箭）；3D、3E：轴面FS T2WI和T1WI见胆总管下段变形及狭窄（箭）；3F：较低层面的轴面CT见胰头区多发结石（箭）。

7.1.3 胰腺外并发症

       包括胰腺假性囊肿、包裹性坏死、瘘管形成、门脉高压、静脉血栓等。急性发作时可出现胸、腹腔积液。

7.2 胆管癌和胰腺癌

       胆管癌和胰腺癌需要与1型、3型及4型IgG4-SC鉴别，主要鉴别点如下。

7.2.1 临床特点

       胆管癌和胰腺癌也多见于老年人。约8%～14%胆管癌和7%胰腺癌患者血清IgG4升高，分别可达135 mg/dL和540 mg/dL以上^[30]。CA19-9等肿瘤标志物升高对胰腺癌诊断具有较高特异性。

7.2.2 CT和MRI特征

       胆管癌肿物呈局灶性占位性病变，包括肝外胆管癌、肝门部胆管癌及肝内胆管癌，前二者常见胆管壁不规则增厚，通常＞5 mm^[31]，边界模糊，管腔偏心性狭窄或截断，见图4。胰腺癌肿物多见于胰头，增强扫描呈乏血性延迟强化，常伴有主胰管截断及上游梗阻性扩张，肿物侵犯胆总管时形成“双管征”或“四管征”，见图5。

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图4  胆总管下段癌磁共振胰胆管水成像（MRCP）和X线计算机体层摄影（CT）表现。4A：男，87岁，MRCP显示胆总管下段偏心性狭窄，形态不规则（箭），上游的胆管及胆囊梗阻性扩张。4B、4C：女，64岁，MRCP（4B）显示胆总管下段截断（箭），上游肝内外胆管重度扩张；增强CT门静脉期冠状面多平面重组（MPR）图（4C）显示胆总管下段管腔内异常强化的结节状软组织肿物（箭）。
图5  胰头癌磁共振胰胆管水成像（MRCP）和增强MRI表现。5A：男，44岁，MRCP显示胰头段胆总管和胰管突然梗阻（箭），其上游的胆管和胰管梗阻性扩张，形成双管征。5B、5C：男，56岁，MRCP（5B）显示胰头段胆总管和胰管局限性狭窄（箭），其上游的胆管和胰管梗阻性扩张，下游的胆总管和胰管也清晰可见，形成四管征；冠状面增强T1WI（5C）显示胰头区延迟强化的肿物（箭），其内部有灶性坏死，肿物右缘侵犯胆总管（虚箭）。

7.2.3 其他器官受侵

       恶性肿瘤常侵犯邻近器官或组织，晚期可发生远处转移。而IgG4-RD累及的泪腺/涎腺、胰腺、肾脏、肺脏、脑膜等病变的临床、实验室及影像特征，与其有所不同。

7.3 PSC

       PSC需要与2型IgG4-SC鉴别，主要鉴别点如下。

7.3.1 临床特点

       发病年龄呈双峰性（15岁、35岁左右），男＞女，男女比例约2∶1^[32]。约9%～22%患者血清IgG4升高，文献报道可达540 mg/dL以上^[30]。ANCA阳性有助于鉴别PSC与IgG4-SC^[33]。磁共振波谱成像发现，基于4种血清代谢物（3-羟基丁酸、乳酸、谷氨酰胺和流动胆碱）的代谢组学模型对PSC和IgG4-SC具有较好的鉴别诊断效能^[34]。

7.3.2 CT和MRI特征

       PSC可累及肝内和/或肝外胆管；病变管壁呈环形、对称性增厚，通常＜2.5 mm^[31]；肝内胆管可见多发性狭窄及扩张，MRCP显示串珠征、虚线征、跳跃征等，晚期呈枯树枝状、剪枝状改变；肝外胆管受累时出现管壁毛糙不整、管腔粗细不均或狭窄，见图6，有时见憩室状突起；晚期形成胆汁淤积性肝硬化。

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图6  原发性硬化性胆管炎磁共振胰胆管水成像（MRCP）表现。6A：男，41岁，肝内型原发性硬化性胆管炎（PSC），MRCP显示肝内胆管多发的灶性狭窄及扩张交替，肝外胆管形态正常（箭）。6B：女，33岁，混合型PSC，MRCP显示肝内胆管多发的灶性狭窄，其上游胆管扩张或不扩张，肝外胆管僵硬、边缘不平整（箭）。6C：女，52岁，混合型PSC，MRCP显示肝内中央区胆管较长段狭窄或不连续（箭），其上游胆管不规则扩张，肝外胆管边缘毛糙。6D：女，39岁，混合型PSC，MRCP显示肝内较大胆管狭窄（箭）及扩张，外形僵硬，周围区胆管稀少，似剪枝状改变，肝外胆管中下段明显狭窄（虚箭）。

7.3.3 典型组织学改变

       胆管壁洋葱皮样纤维化及纤维闭塞性胆管炎。

7.3.4 伴随疾病

       多伴有炎性肠病，而1型AIP仅2%～6%伴随炎性肠病。

7.3.5 治疗

       目前尚无疗效满意的药物，而IgG4-SC对糖皮质激素敏感。

8 治疗及预后

       糖皮质激素是目前公认的IgG4-RD一线治疗药物，当激素单一疗法不能控制病情或激素减量过程中病情反复时，可联合应用传统的免疫抑制剂和生物制剂^[35]。此外，对严重梗阻性黄疸患者行紧急胆道引流，可有效缓解胆汁淤积，预防急性胆管炎。大多数IgG4-SC患者在接受激素治疗后预后良好，但文献报道19%的IgG4-SC出现复发性胆管狭窄，在确诊后1年、3年和5年的累积复发率分别为1.6%、7.6%和16.5%^[5]。为防止进展为继发性胆汁性肝硬化，需要及时发现和治疗复发性IgG4-SC。

       IgG4-SC复发可出现在原病变处或胆管其他部位^[36]。复发的IgG4-SC可能转换分型，甚至不局限于前文提到的四种分型^{[19, 37]}。复发性IgG4-SC往往较初始病变更严重，表现为胆管壁更厚、狭窄程度更重、胰腺外胆管狭窄新出现或形成多节段狭窄^[38]。同时，可见受累胰腺（如慢性胰腺炎、胰腺功能不全）及其他IgG4-RD（如颌下腺、肺部、腹膜后病变等）的进展^[37]。

9 小结

       IgG4-SC是一种慢性病，早期发现、及时治疗很重要，后期严重的纤维化可导致胆管功能受损。目前对IgG4-SC的发病机制、随访方案及预后评估尚有争议，同时，日本2020版IgG4-SC临床诊断标准的适用性仍需多中心、大样本的观察及验证。MRCP、MRI及CT检查是IgG4-SC诊断及随访的重要手段。