下腰痛（low back pain, LBP）是导致全球不同性别人群残疾的三大原因之一^[1]，腰椎间盘退变（lumbar intervertebral disc degeneration, LIVDD）是造成下腰疼痛的常见原因。腰椎间盘退变早在无症状的青年时即已发生^[2]，随着年龄的增加，退变程度逐渐加重^[3]。有研究表明，采用细胞、基因及生长因子等治疗方法可对退变的椎间盘进行修复，缓解症状^[4]。因此，早期诊断椎间盘退变对椎间盘的早期治疗有着重要的临床意义。传统MRI基于T2加权成像通过观察腰椎间盘信号和形态学的改变来评价腰椎间盘退变，是一种定性的方法。T2 mapping通过测定横向弛豫时间能够定量评价腰椎间盘退变，但髓核横向弛豫时间能否区分腰椎间盘的早期退变仍有争议^{[5, 6]}，同时尚未有大样本的研究。因此，本研究拟对腰椎间盘在不同程度的退变过程中髓核横向弛豫时间的变化规律进行探索分析，以作为临床应用的重要参考依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

       在维普网、万方数据、中国知网数据库检索中文文献，在PubMed、EMBASE、Cochrane Library数据库检索英文文献。中文数据库的检索策略是“腰椎间盘退变”and“T2 map or T2 mapping or T2值”；使用主题词以及自由词对英文数据库进行检索。检索词主要包括“intervertebral disc degeneration”“lumbar”“T2 mapping”“T2 map”“T2 value”“T2 relaxation time”。追溯了纳入文献中相关的参考文献。

1.2 文献的纳入和排除标准

       纳入标准：（1）自数据库建库至2021年10月31日发表的中英文文献；（2）研究对象不小于20人；（3）资料完备（至少包含髓核T2弛豫时间）；（4）使用Pfirrmann五分级法评价椎间盘的退变程度。

       排除标准：（1）摘要、动物实验、综述等文献类型；（2）重复发表文献；（3）研究对象的腰椎间盘退变由各种疾病引起，如脊柱肿瘤等。

1.3 数据提取

       资料收集先由一名研究人员按照收集表独立进行，后交由另一研究人员复查，数据不一致时再进行核查，以确保数据的可靠性。两名研究人员均为医学影像学专业的研究生，均已系统阅读腰椎间盘退变诊断的相关文献。提取的内容为文献基本信息、不同级别的椎间盘数量和相应髓核横向弛豫时间的均值及标准差。

1.4 质量评价

       在本研究基础上，参考2020年澳大利亚乔安娜循证护理中心（https://synthesismanual.jbi.global）研制的横断面研究质量评价方法，决定从研究目的是否明确、纳入和排除标准是否清晰、样本特征是否清晰、确定资料真实性的措施是否合适、是否考虑伦理、统计方法是否正确、结果陈述是否准确恰当、是否清晰阐述研究价值八个方面进行评价。每个问题按照“不符合要求”“提到但未详述”“详细、全面及正确描述”分别评0、1、2分，八个问题得分相加即为该篇文献的总质量评分。两名研究生独立评价，出现评分不一致时先进行协商解决，协商后仍不能达成一致时，交由具有年10年以上研究经验的主任医师决断。

1.5 统计学分析

       统计分析使用Stata1 5.0和RevMan 5.3软件。基于I²统计量和Q检验判断异质性，当I²＜50％且P＞0.1时，表明异质性可接受，使用固定效应模型，否则采用随机效应模型。合并效应量用加权均数差值（weighted mean difference, WMD及其95%可信区间（confidential interval, CI）表示，P＜0.05表明合并效应量有统计学意义。敏感性分析使用去除单项研究法。使用Egger法评价发表偏倚，P＞0.05时说明不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选情况

       初步检索到325篇文献，依据纳排标准筛选后，共纳入13篇文献^{[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]}，其特征信息及质量评分如表1所示，文献检索及纳入排除过程如图1所示。13篇文献样本总量为726人，Ⅰ～Ⅴ级椎间盘分别有362、1418、1006、548、201个。

点击查看大图

图1  文献检索及纳入排除流程图。
Fig. 1  Flow chart of literature retrieval and selection.

点击查看表格

表1  纳入文献特征信息
Tab.1  Main characteristics of inlcuded literature

2.2 Meta分析结果

       T2 mapping区分腰椎间盘退变程度的分析结果如表2所示，相对应的森林图如图2所示。各级文献间异质性检验I²均大于50%，且P值均小于0.1，故均采用随机效应模型。Ⅰ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间明显高于Ⅱ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间（WMD=35.58, P＜0.01），Ⅱ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间明显高于Ⅲ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间（WMD=32.93, P＜0.01），Ⅲ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间明显高于Ⅳ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间（WMD=26.52, P＜0.01），Ⅳ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间高于Ⅴ级腰椎间盘髓核横向弛豫时间（WMD=4.23, P＜0.01）。

点击查看大图

图2  髓核T2弛豫时间区分不同等级腰椎间盘的森林图。2A～2D：依次为Ⅰ和Ⅱ级、Ⅱ和Ⅲ级、Ⅲ和Ⅳ级、Ⅳ和Ⅴ级的文献。
Fig. 2  Forest maps of T2 relaxation time of nucleus pulposus distinguishing lumbar intervertebral disc in grade Ⅰ and grade Ⅱ, grade Ⅱ and grade Ⅲ, grade Ⅲ and grade Ⅳ, grade Ⅳ and grade Ⅴ, respectively.

点击查看表格

表2  T2 mapping区分不同分级的腰椎间盘退变结果汇总
Tab. 2  Effects of T2 mapping in distinguishing different grades of lumbar disc degeneration

2.3 敏感性分析及发表偏倚的检测

       不同分级之间的合并效应量在去除不同单项研究后无明显变化，表明合并结果的稳定性较好，如图3所示。Ⅰ级和Ⅱ级、Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅳ级和Ⅴ级文献的异质性在去除不同单项研究后无明显改变，但在Ⅲ级椎间盘和Ⅳ级椎间盘中，去除刘珍珍等^[15]的研究文献后，I²统计量降低了16%，说明其对文献的同质性影响较大。各个级别间的文献不存在发表偏倚，如表3所示。

点击查看大图

图3  敏感性分析结果。3A～3D：依次为Ⅰ和Ⅱ级、Ⅱ和Ⅲ级、Ⅲ和Ⅳ级、Ⅳ和Ⅴ级的文献。
Fig. 3  Sensitivity analyses for studiesin grade Ⅰ and grade Ⅱ, grade Ⅱ and grade Ⅲ, grade Ⅲ and grade Ⅳ, grade Ⅳ and grade Ⅴ, respectively.

点击查看表格

表3  Egger法检测发表偏倚结果
Tab. 3  Results of publication bias evaluation with Egger method

3 讨论

       本研究通过Meta分析的方法基于大样本量探索不同等级腰椎间盘髓核横向弛豫时间的变化规律，结果显示随着腰椎间盘等级的增加，髓核横向弛豫时间逐渐下降，特别是髓核横向弛豫时间可以区分Ⅰ级腰椎间盘和Ⅱ级腰椎间盘，为早期诊断腰椎间盘退变从而实现早治疗以最终提高患者生存质量提供有力的影像学依据。

3.1 髓核横向弛豫时间随腰椎间盘等级增加的变化规律

       纳入的13项研究均表明髓核横向弛豫时间可以区分Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅲ级和Ⅳ级腰椎间盘，说明髓核横向弛豫时间在区分上述三个等级的腰椎间盘时的一致性很好，与本研究的结果一致。除了2项研究^{[15, 17]}未观测到Ⅰ级腰椎间盘外，纳入的9项研究^{[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16]}均表明髓核横向弛豫时间可以区分Ⅰ级和Ⅱ级腰椎间盘，2项研究^{[5, 6]}则表明不能区分，而本研究通过汇总362个Ⅰ级腰椎间盘和1418个Ⅱ级腰椎间盘表明髓核横向弛豫时间能够区分Ⅰ级和Ⅱ级腰椎间盘，解决了上述研究的矛盾之处。推测产生差异的主要原因是Ⅰ级腰椎间盘样本量不足。导致不足的可能原因有：（1）原始研究纳入的患者数量不足；（2）原始研究纳入的患者腰椎间盘退变程度较重。需说明的是，由于腰椎间盘在发生退变时，不同部位的腰椎间盘退变程度和顺序有差异，一般以L5/S1最常见，其次为L4/L5^[18]，因此同样是腰痛患者，不同部位的腰椎间盘可有不同分级。除了2项研究^{[6, 13]}未观测到Ⅴ级腰椎间盘外，余11项研究均表明髓核横向弛豫时间不能区分Ⅳ和Ⅴ级腰椎间盘，而本研究通过汇总548个Ⅳ级腰椎间盘和201个Ⅴ级腰椎间盘，发现髓核横向弛豫时间能够区分Ⅳ级和Ⅴ级腰椎间盘，得到了和之前多项研究均相反的结论，考虑原因是单向研究Ⅴ级腰椎间盘数量不足，导致不足的原因可能与原始研究中患者的数量和症状的轻重有关。必须指出的是，虽然在分级时可能受到主观因素的影响^[19]，但本研究通过样本量的大幅增加使得各分级间的误差得到更好地平衡，因此组间比较结果的可信程度也更高。腰椎间盘发生退变时，髓核的病理改变主要为水的含量降低，并且退变程度越严重水的含量越少^[20]。通过T2 mapping技术获得的横向弛豫时间可以直观地反映腰椎间盘髓核的含水量。因此，从理论上讲，髓核横向弛豫时间可以区分不同程度的退变，而本研究的结果也证实了这一点，表明了髓核横向弛豫时间变化与其病理改变的一致性。

3.2 髓核横向弛豫时间定量反映腰椎间盘等级的临床价值

       温群等^[12]认为Ⅰ级是正常腰椎间盘，Ⅱ级为早期退变的腰椎间盘，牛刚等^[10]认为Ⅱ级包括正常和早期退变的腰椎间盘，笔者结合上述观点认为从疾病的二级预防角度看，将Ⅰ级视为正常腰椎间盘、Ⅱ级视为早期退变的腰椎间盘对患者来说更有价值。纳入文献的研究对象大多只包含患者，而Ⅱ级腰椎间盘数目最多，可见及时区分Ⅰ级和Ⅱ级腰椎间盘的必要性。Pekala等的研究^[21]表明将Pfirrmann分级和病理分级进行比较时，在Ⅰ级腰椎间盘的区分上有较大的不一致性，因此定量反映腰椎间盘等级的指标对临床的辅助价值更大，本研究表明髓核横向弛豫时间能够定量区分Ⅰ级和Ⅱ级腰椎间盘，差异具有统计学意义（P＜0.01），从而为早期诊断腰椎间盘退变及进一步采取治疗提供了证据支持。虽然本研究纳入的椎间盘数量比其他单项研究多，但Ⅰ级腰椎间盘相对Ⅱ级来说还是较少，因此建议在以后的研究中可以适当纳入更多的健康志愿者，增加Ⅰ级腰椎间盘的数量，提高检验效能。

3.3 研究间异质性来源分析

       敏感性分析时发现在Ⅲ级和Ⅳ级的文献中，删除刘珍珍等^[15]的研究文献后，异质性从96%降低至80%。对其进一步分析后，发现其髓核横向弛豫时间相比纳入的其他研究普遍偏低，在排除场强、扫描序列、测量方法等因素后，推测可能是测量时间^[22]或者测量机器的原因。针对本研究中不同等级腰椎间盘的文献间异质性较高的情况，分析可能的来源有：（1）方法学异质性（包括检查的时间、成像质量的控制、感兴趣区的绘制、盲法的应用、评价的一致性、测量的信度等）；（2）设备及其成像参数的异质性（包括检查设备的类型、场强的大小、成像序列的差异等）。由于上述因素在不同研究间很难保持一致，因此对其进行亚组分析也比较困难。Raudner等^[23]使用GRAPPATINI序列、Jiang等^[24]使用MAGiC序列对T2 mapping进行了不同程度的改进，结合上述提及的异质性来源，提示在以后的研究中，需要对纳入标准进行更严格的限制，以提高纳入研究的同质性。

3.4 本研究的局限性

       （1）未进行手工检索及检索灰色文献；（2）未纳入非中、英文文献，可能会影响结果的稳定性；（3）不同级别腰椎间盘髓核横向弛豫时间的界值尚未明确；（4）扩散加权成像^[25]也可对腰椎间盘退变进行有效评估，但两者的效果尚未阐明，下一步研究考虑对比两种定量方法的诊断效果。

       综上所述，髓核横向弛豫时间随着腰椎间盘退变程度的增加而逐渐下降，T2 mapping可对腰椎间盘进行客观、准确地评估，为临床决策起到重要的辅助作用。