特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH）好发于老年人，国内方旭昊等^[1]对上海地区65～84岁老年人群中依据日本“影像学和临床症状支持的可能的iNPH”诊断标准发现其患病率为1.8%。日本最新研究发现iNPH的患病率为3.7%^[2]，主要表现为进行性加重的步态障碍、认知功能障碍和尿失禁临床三联征，影像学检查具有脑室扩大、脑室周围白质改变等的特点，但目前病因不明确。据研究显示，iNPH认知障碍出现率为78%～98%，iNPH属于额叶皮层下认知功能障碍，早期认知损害以精神运动速度、注意和工作记忆、词语流畅性及执行功能的下降等为主，并出现情绪症状，尤其是冷漠。记忆损害以回忆障碍为主，再认能力相对保留，后期出现全面认知损害^{[3, 4, 5]}。

       虽然iNPH的认知下降经常被归入前额皮质下痴呆，鉴于iNPH患者在更广泛的认知域可能受损，因此这一定义可能是不全面的。临床观察iNPH患者认知功能障碍严重程度不一，出现认知功能障碍时间不一，目前iNPH认知障碍原因不明确，Ogata等^[6]使用静息态功能MRI发现脑室扩大导致的胼胝体纤维的破坏也可能解释了iNPH的三联征，但未研究颅内体积参数与胼胝体纤维破坏的相关性。

       脑实质体积及脑积水严重程度是否与iNPH认知功能障碍相关，目前相关报道较少。李晔等^[7]综述，在iNPH患者中，颅内脑脊液容积、颅内脑脊液容积/脑室容积的数值与对照组相比均升高，所以iNPH患者不但有脑积水的特征还存在脑萎缩。黄文君等^[8]发现后连合与胼胝体下缘之间的最大距离与简易精神状态量表（Mini Mental State Examination, MMSE）评分均有一定的相关性，由此推测脑室上抬可能导致上部脑组织受压，引起认知相关神经束及功能区的功能障碍。国内何文杰等^[9]研究结果显示，颅内体积比值参数（相对脑室体积、脑实质比、脑室外脑脊液比、脑室内外脑脊液比）及评估iNPH患者脑室大小的线性指数[Evan's指数（Evan's index, EI）]与认知功能障碍差异无统计学意义。但没有分别研究脑白质、灰质与认知功能障碍相关性。本研究回顾性分析航空总医院神经内科临床诊断iNPH患者的资料，其临床资料均采用指南推荐以及国际常用的临床症状评估指标进行评估，评估认知功能障碍采用MMSE量表和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale, MoCA）。采用基于像素的形态测量学（voxel-based morphometry, VBM）方法测量及计算头部MRI颅内总体积，脑脊液、脑灰质及脑白质体积及体积比参数，初步探索iNPH患者颅内体积参数与临床总体认知功能障碍严重程度的相关性，以期对临床诊治提供影像学证据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2018年1月至2019年2月在我院神经内科住院并临床诊断为iNPH的患者病例37例（iNPH患者组），纳入患者标准符合中国iNPH专家诊治共识（2016）诊断标准^[10]。入组标准：（1）成人缓慢起病并逐渐加重，症状可波动性加重或缓解；临床上有典型步态障碍、认知功能障碍和尿失禁三联征表现中的至少一种症状。（2）影像学检查显示脑室增大（EI＞0.3），且无其他引起脑室增大的病因存在；脑室周围可有（无）低密度（CT）或高信号（MRI的T2加权像）征象；冠状位影像检查结果可显示蛛网膜下腔不成比例扩大脑积水征（disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus, DESH）。（3）腰椎穿刺（侧卧位）证实脑脊液压力≤200 mmH2O（1 mmH2O=9.8×10^-3 kPa)，脑脊液常规和生化检查正常；（4）脑脊液放液试验后症状改善。排除标准：包括因严重精神疾病、卒中、近期大量饮酒史或可能导致痴呆症状的代谢、神经或肿瘤功能障碍病史的患者。对照组选取与iNPH患者组年龄、性别和受教育程度匹配的认知功能正常的20名对照者，纳入标准：MMSE正常，头部MRI未见脑室扩大等iNPH的影像学特征，无严重精神疾病、卒中等病史。本研究经航空总医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号为HK2019-09-10。

1.2 研究方法

1.2.1 认知功能障碍评估

       由工作20年的神经内科副主任医师对所有受试者进行MMSE，MoCA评估。

1.2.2 影像学检查方法及脑体积参数测量

       所有受试者MRI扫描均采用 SIEMENS SKYRA 3.0 T MAX系统，16通道头部线圈。扫描序列为矢状面3D T1WI，参数为：视野250 mm×250 mm，重复时间2000.0 ms，回波时间2.27 ms，翻转角度8°，层数208层，体素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm。基于MATLAB 2014.b（MathWorks，Natick，MA）平台运用SPM 12软件中VBM工具（SPM12, Functional Imaging Laboratory, University College London, London, UK）对3D T1WI数据进行处理。本研究只进行脑的分割。首先，将所有扫描的脑组织自动分为脑灰质、脑白质和脑脊液。然后，分别计算总脑灰质体积，脑白质体积和脑脊液体积并求和以单独创建颅内总体积。本研究先获得通过分割得到的绝对脑脊液体积，并通过计算各体积除以颅内的总体积得到的比率来校正每个受试者脑脊液占颅内的相对含量。EI即轴位上两侧侧脑室前角间最大距离与相同层面的最大颅内直径之比。胼胝体角是在前后连合平面垂直的冠状面上，经过后连合层面侧脑室内壁夹角。该评估由不知晓受试者临床特征的影像科工作22年的主任医师录入影像资料，自动生成结果，VBM方法不存在主观偏差，不需要验证重复性和一致性。

1.3 统计学分析

       运用SPSS 23.0（IBM Corp., Armonk, NY，美国）进行统计分析。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估变量的正态性。使用t检验（连续变量）和卡方检验（类别变量）比较每组的性别、年龄、EI、胼胝体夹角、灰质比、白质比、脑脊液比。皮尔逊（Pearson）相关性分析用于分析脑脊液体积参数、年龄、病程等与iNPH患者认知功能之间的关系。连续变量数据均以平均值±标准偏差值表示，P＜0.05为差异有统计学意义，多重分析使用Bonferroni校正后P值。

2 结果

2.1 iNPH患者及正常对照组的颅内体积参数汇总

       除性别外，其余变量均正态分布。37名iNPH患者MMSE（20.78±7.16）分，MoCA（14.91±7.16）分。20名正常组MMSE（29.20±1.06），NPH组与对照组在性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），在EI、胼胝体夹角、灰质比、白质比、脑脊液比之间均有统计学意义（P＜0.05）。iNPH组脑灰质、脑白质比小于正常对照组，脑脊液比大于正常对照组（表1），（图1）。

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图1  特发性正常压力脑积水患者组和对照组灰质比率、白质比率、脑脊液比率。
Fig. 1  Gray matter ratio, white matter ratio and cerebrospinal fluid volume ratio of idiopathic normal pressure hydrocephalus patients and control group.

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表1  iNPH患者及对照组人口统计学及神经影像结果
Tab. 1  Demographic and neuroimaging results of iNPH patients and control group

2.2 iNPH患者颅内体积参数与认知功能障碍比较

       进一步对iNPH患者颅内体积参数和评估认知功能指标进行比较，多重分析使用Bonferroni校正后P值应该为0.00625，本研究结果发现脑白质体积比、脑灰质体积比与MMSE差异有统计学意义（Bonferroni校正后P＜0.00625），脑脊液体积比、EI、胼胝体夹角与MMSE差异无统计学意义（Bonferroni校正后P＞0.00625）。脑脊液体积比、脑白质体积比、脑灰质体积比、EI、胼胝体夹角与MoCA无相关性。脑白质体积比与认知功能相关，脑白质体积比与认知功能障碍呈负相关（表2）。脑灰质体积比与认知功能相关，脑灰质体积比与认知功能障碍呈正相关（表3）。

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表2  iNPH患者MMSE与颅内体积参数比较
Tab. 2  Comparison of MMSE and intracranial volume parameters in patients with iNPH

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表3  iNPH患者MoCA与颅内体积参数比较
Tab. 3  Comparison of MoCA and intracranial volume parameters in patients with iNPH

2.3 亚组分析

       本研究对iNPH患者认知功能正常组（MMSE≥26分，11例）和认知功能障碍组（MMSE＜26分，26例）通过独立样本t检验，进行了组内比较，结果发现iNPH患者组内差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。iNPH组中认知障碍组与对照组相比在灰白质体积比、脑脊液体积比、EI、胼胝体夹角差异均有统计学意义（P＜0.05，表5）。

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表4  iNPH组认知功能障碍组和认知功能正常组比较
Tab. 4  Comparison between cognitive impairment group and normal cognitive function group in iNPH group

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表5  iNPH组认知功能障碍组和对照组比较
Tab. 5  Comparison between cognitive impairment group in iNPH group and normal control group

3 讨论

       本研究通过采用VBM方法测量及计算头部MRI颅内总体积，脑脊液、脑灰质及脑白质体积及体积比参数，探索iNPH患者颅内体积比参数与临床总体认知功能障碍严重程度的相关性，研究发现脑白质体积比、脑灰质体积比与认知功能障碍有关，脑白质体积比与认知功能呈正相关，脑灰质体积比与认知功能呈负相关。脑脊液体积比、评估iNPH患者脑室大小最常用的线性指数（EI）及胼胝体夹角与认知功能障碍无相关性。脑白质体积比、脑灰质体积与认知功能障碍的相关性国内外均无相关研究，此研究为iNPH患者认知功能障碍评估提供了一定的影像学证据，并对iNPH患者认知功能障碍发病机制有了更深的认识。iNPH患者认知功能正常组和认知功能障碍组与颅内体积参数无统计学意义，考虑iNPH患者认知功能障碍并不是脑积水唯一症状，脑白质体积比、脑灰质体积比改变单纯从认知障碍这一点不会有显著差异。iNPH组中认知障碍组与对照组相比，iNPH组中认知障碍组在灰白质体积比、脑脊液体积比、EI、胼胝体夹角均有统计学意义，iNPH认知障碍组与对照组相比，脑脊液体积比、EI大，脑白质体积比、脑灰质体积比及胼胝体夹角均小。Kang等^[11]研究发现iNPH 患者的双侧侧脑室相对于健康个体的体积增大，脑室的扩张与眶额皮质、前扣带回前部皮质、海马旁皮质、颞极、岛叶、颞下皮质和梭状回的皮质变薄相关。Eleftheriou等^[12]研究发现iNPH患者脑白质异常及脑室周围脑白质的压缩，考虑与iNPH患者颅内体积参数异常与脑室扩大，脑皮质和脑白质萎缩有关。

3.1 MMSE、MoCA在iNPH患者认知评估的临床应用

       iNPH患者有广泛的认知领域障碍：注意力、工作记忆、情景记忆、视觉和视觉空间功能等，MMSE和MoCA为常用的评估iNPH认知功能的量表。我国2022年专家共识提出iNPH总体认知功能障碍评估采用MMSE和MoCA量表^[5]，日本指南推荐采用MMSE量表^[13]。此研究脑白质体积比、脑灰质体积比与MMSE评分相关，白质比高，MMSE评分高，认知功能障碍轻，灰质比高，MMSE评分低，认知功能障碍重。白质比、灰质比虽然与MoCA无统计学意义，但可看到白质比率高，MoCA评分高的倾向，灰质比高，MoCA评分低的倾向，考虑与样本量小有关。

3.2 iNPH患者脑白质体积与认知功能障碍的相关性

       iNPH患者脑白质体积比与认知功能正相关，脑白质体积比越大，认知功能损害越轻，与认知功能障碍呈负相关。考虑与iNPH认知障碍主要因皮质下损伤有关。人类执行功能主要受控于大脑额叶皮层下纤维及其联络纤维。既往研究皮质下痴呆是由额叶皮质下回路中断引起的^{[14, 15]}。iNPH患者脑白质病变可能早于认知功能障碍^[16]。iNPH患者脑室周围白质、丘脑和额叶白质等存在持续病理过程^[17]。对于脑白质的评估，弥散张量成像发现iNPH患者神经纤维弥散指数异常，主要在脑室周围和深部白质^[18]。黄文君等^[19]综述iNPH患者头部MRI弥散张量成像的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值的增加提示白质纤维压迫，与正常对照组相比，NPH患者胼胝体的FA值显著降低，穹窿是对正常认知功能至关重要的结构，当胼胝体变形时，穹窿可以直接受到机械压力的影响，在iNPH患者中穹窿的FA显著低于健康对照。亦有研究表明在iNPH患者中，脑室周围白质的不同部位存在着不同分布的白质压缩^[12]。室周高信号和深部高信号与认知功能障碍均相关^[18]。刘彩燕等^[20]发现侧脑室前角旁白质的弥散张量成像参数与认知指标呈显著相关。以上均反映了iNPH患者认知障碍与皮质下白质传导束受累相关的病理机制。

       目前导致iNPH白质病变机制不明确，iNPH患者脑室周围高信号和深部白质高信号，考虑由于脑脊液压力升高引起的跨室管膜水肿及小血管病变导致^{[21, 22]}。亦有研究表明iNPH患者脑室周围白质、额叶局部脑血流减少，从而导致认知功能障碍。有研究表明iNPH中的低灌注、淋巴系统受损、跨室管膜水肿和其他一些病理生理变化最终导致脑白质病变^[12,23]。

       总之，iNPH认知功能障碍考虑与脑白质相关，可能影响额叶皮质下回路、脑室周围白质、胼胝体、穹窿、脑深部白质等，可通过弥散张量成像参数进行评估。本研究提示脑白质体积比与认知功能障碍呈负相关，可为认知功能障碍评估提供客观的影像学证据。

3.3 iNPH患者脑灰质体积与认知功能障碍的相关性

       本研究发现iNPH患者与对照组相比脑灰质体积比是下降的。但是脑灰质体积比与认知功能障碍呈正相关，即灰质体积比增高时，认知功能障碍重众所周知，不健康的神经元的轴突可能会在数周内逐渐消亡，从远端开始并向近端扩散到细胞体。因此，在iNPH患者中也观察到灰质病变。Ishii等^[22]报道了iNPH患者的岛叶、尾状核和丘脑灰质密度显著降低，他们推测，这种灰质病变可能是由于脑室扩张到这些区域产生的穿膜压力。颞角扩大，扩大的颞角脑脊液可能压迫海马，影响其记忆、执行功能等^[24]。但有研究表明，iNPH患者的大脑皮层增厚，主要集中在额叶、顶叶和枕叶的高凸面区域，INPH的皮质增厚可能是由反应性胶质增生引起的^{[25, 26, 27]}。受损的灰质可能会引起全脑网络连接的异常及默认模式网络的连接性降低，如额叶和内嗅海马回路、异常神经调节，从而影响认知功能^{[28, 29]}。所以考虑脑灰质反应性增生，从而导致体积比相对增大，反应增生明显时，通过全脑网络结构连接异常等影响认知，从而灰质体积比大，认知功能障碍重。

3.4 iNPH患者脑脊液体积与认知功能障碍的相关性

       脑脊液体积比、胼胝体夹角、EI等与认知功能障碍无关。既往研究发现iNPH患者认知障碍严重程度与脑室体积比无明显相关性^[9,30]，考虑认知功能障碍可能由于脑室体积增大，脑代谢物通过脉络丛延迟清除等有关^[31]。而与脑积水体积相关性不大。总之iNPH患者早期认知功能障碍相对较轻，到后期会出现全面认知损害。iNPH是可干预的疾病，早期干预，可以获得更好的医疗成本效益，患者在脑脊液分流手术后3个月至1年内表现出显著改善的认知功能，并维持至少2年。在病情较轻的年轻患者中，认知功能的改善和维持更为明显。这表明需要早期诊断和治疗以改善iNPH患者的长期认知预后^[12,32]。本研究结果显示iNPH与脑白质体积比、脑灰质体积比有关，脑白质体积与认知功能呈正相关，脑灰质体积比与认知功能呈负相关。从而可早期对iNPH患者进行白质体积比、脑灰质体积比的测量，进而提供认知功能障碍影像学证据。

3.5 局限性与展望

       本研究的不足之处一是为回顾性分析研究，样本量小，尚需进一步前瞻性对照研究进一步证实。二是iNPH认知功能复杂，MMSE、MoCA是总体认知障碍的常用量表，其亚项不能作为检测各分认知阈的指标，如执行功能障碍等，因此，将来需要发展对iNPH不同认知域敏感度及特异度较高的量表进行详细的神经心理评估。三是脑白质、灰质体积的测量无细分部位，应更精细地评估各部位体积变化与认知功能障碍的相关性。