前列腺癌（prostate cancer, PCa）发病率居全球男性肿瘤第一位，死亡率居第二位^[1]。对于临床显著性PCa（clinically significant prostate cancer, csPCa），由于进展快、生存期短，应积极采取多种疗法以提高疗效；而对于非csPCa，建议采取动态监测，无需干预治疗^[2]。因此如何精准诊断csPCa对临床医生制订患者治疗方案具有重要参考价值，影响其预后。

       目前，临床中通常将经直肠超声（transrectal ultrasonography, TRUS）引导下前列腺穿刺活检的病理结果作为PCa术前评估分级的金标准，但穿刺为一种有创检查方法，患者所受创伤较大。随着影像技术的快速发展，MRI已成为诊断PCa的重要方法之一^[3]。目前国际上推荐的PCa常规诊断序列包括T2WI、弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）与动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）^[4]，但已有研究表明，比较常规多参数MRI和只包括T2WI和DWI的双参数MRI，DCE-MRI并未提高PCa的诊断效能，且减掉DCE可缩短扫描时间、减少检查费用、避免对比剂对人体的副作用，同时获得近似多参数MRI检查的诊断准确性^{[5, 6, 7, 8]}。但影像科医师的诊断存在一定的个人主观性，且肉眼获得的信息有限，影响结果的准确性。影像组学通过高通量提取图像中的定量影像特征，建立诊断预测模型，可用于疾病的术前诊断及肿瘤的异质性分析，目前已广泛应用于肿瘤的诊断、侵袭性评估以及疗效预测等^{[9, 10, 11]}。因此，本研究旨在基于双参数MRI图像提取前列腺的组学特征，构建影像组学模型，探讨其在csPCa中的诊断价值，以指导临床诊疗决策。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2014年12月至2017年3月于苏州大学附属第二医院因临床可疑PCa行MRI检查的患者影像资料。纳入标准：（1）扫描设备统一、检查参数一致；（2）MRI检查后行TRUS引导下前列腺系统穿刺活检获得病理结果；（3）影像资料完整。排除标准：（1）MRI检查前行前列腺穿刺、手术、放疗或内分泌治疗等；（2）MRI图像质量不佳；（3）前列腺病灶体积过小（直径＜5 mm）；（4）病灶的病理描述区域与MRI图像显示区域不匹配。将病理Gleason≥7分定义为csPCa组，将惰性癌（Gleason＜7分）和良性前列腺疾病（前列腺增生、前列腺炎症）归为非csPCa组。入组流程见图1。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经苏州大学附属第二医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：JD-HG-2022-56。

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图1  本研究入组病例的筛选及分组流程图。GS为Gleason评分。
Fig. 1  Flow chart of screening and grouping of enrolled cases in this study. GS is Gleason Score.

1.2 扫描方法

       扫描采用3.0 T扫描仪（Ingenia MR，荷兰飞利浦公司）和32通道体部相控阵线圈。扫描序列包括：矢状位T2WI、轴位T1WI及T2WI、DWI和DCE-MRI，具体参数见表1。DWI序列b值选择100和1000 s/m²，扫描结束后，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图由本机后处理软件自动生成。

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表1  MRI扫描序列及参数
Tab. 1  The imaging parameters of MRI sequence

1.3 病理

       纳入病例均行TRUS引导下前列腺系统穿刺活检。将前列腺分为10区，采用“10+X”点穿刺活检术^[12]，即每区各穿1针，并在可疑区域加穿2～4针，穿刺医师记录每针的穿刺部位及进针深度。穿刺活检标本由专业病理医师阅片并记录。

1.4 MRI图像分析处理

       应用美国GE公司的A.K（Artificial Intelligence Kit, version 2.0.1）软件进行图像分析。研究表明双参数MRI（T2WI、ADC图）在保证诊断效能的同时可简化扫描序列，且最新版的前列腺影像报告和数据系统（Prostate Imaging Reporting and Data System, PI-RADS）V2.1中强调了其潜在优势，因此本研究选择在T2WI和ADC图上提取影像组学特征，参数均符合PI-RADS指南推荐标准^[4]。图像预处理：病灶分割前，本研究先后采用μ±3σ法进行图像亮度归一化、64个灰度级别进行灰度量化、以1 mm×1 mm×1 mm的体素大小进行图像同位素重采样，以提高图像纹理识别度。感兴趣区（region of interest, ROI）勾画：对入组病例的T2WI和ADC图像勾画病灶ROI。病灶部位和大小的界定：根据穿刺记录和病理结果选取Gleason评分最高者勾画ROI（如Gleason评分相同，则选取最大者勾画）；结合PI-RADS V2.1指南，外周带和移形带病灶分别以ADC图、T2WI序列确定病灶的范围；穿刺结果为良性者，在标本取材点区域勾画ROI（体积≥0.5 mL）。具体ROI勾画方法如下：①沿癌灶轮廓手动逐层勾画尽可能大的ROI，但不超出病灶；②避开尿道、射精管、精囊根部等结构；③包括坏死、出血、囊变和钙化区域。每一病灶通过逐层勾画多层融合得到三维全体积ROI（图2）。特征提取、特征选择和模型建立：先将入组病例按6∶4的比例随机分成训练组和测试组，对训练组病灶ROI提取计算机衍生特征，包括：一阶特征、形态特征、灰度共生矩阵、灰度游程矩阵和灰度区域大小矩阵。再采用最大相关最小冗余、最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）分析两种特征选择方法，进行特征降维以确定最佳特征集，最终建立基于LASSO回归的影像组学模型。

       为评估影像组学特征提取的一致性，本研究随机选取入组病例40例，观察者A、B（各有3年、9年前列腺MR诊断经验）分别独立行ROI勾画，两周之后，观察者A第二次独立勾画ROI，来评估观察者内及观察者间ROI勾画一致性，反映影像组学特征提取的一致性。

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图2  ROI勾画示意图。勾画流程：（1）沿癌灶轮廓手动逐层勾画尽可能大的ROI，但不超出病灶；（2）避开尿道、射精管、精囊根部等结构；（3）包括坏死、出血、囊变和钙化区域；（4）软件自动生成三维ROI病灶。
Fig. 2  Schematic diagram of ROI. The ROI delineation methods were as follows: (1) manually delineate the maximum ROI layer by layer along the tumor contour, but not beyond the lesion; (2) avoid urethra, ejaculatory duct, seminal vesicle root and other structures; (3) including areas of necrosis, hemorrhage, cystic degeneration and calcification; (4) the software automatically generates three-dimensional ROI lesions.

1.5 统计方法

       采用R语言软件（version 3.4.3,http://www.Rproject.org）进行统计分析。利用组内/组间相关系数（intra- /inter- class correlation coefficient, ICC）评价观察者A（两次之间）、A（第一次）与B间影像组学特征提取的一致性，ICC＞0.75表示一致性良好。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评价影像组学模型鉴别csPCa组和非csPCa组病变的诊断价值，通过曲线下面积（area under the curve, AUC）值对模型诊断csPCa的最大效能进行分析，在约登指数最大时取临界值，计算其诊断敏感度、特异度和准确度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       入组病例共381例，良性前列腺疾病199例（52%）、PCa 182例（48%），其中：Gleason评分3+3=6分（40例）、3+4/4+3=7分（57例）、4+4=8分（46例）、4+5/5+4=9分（31例）和5+5=10分（8例）。

2.2 影像组学特征提取一致性

       观察者A在T2WI和ADC图像上的两次影像组学特征提取的ICC分别为0.831～0.963和0.822～0.973，观察者A（第一次）和B两者间在T2WI和ADC图像上特征提取的ICC分别为0.762～0.934和0.781～0.904。一致性均较好，由观察者A完成剩余病例（341例）病灶ROI勾画。

2.3 影像组学模型对csPCa的诊断价值分析

       研究共提取396个影像组学特征，首先运用最大相关最小冗余剔除冗余和不相关特征，保留30个特征，再通过LASSO选择优化后的特征集以构建最终模型，经特征选择降维后得到15个最佳非零系数影像组学特征（表2），将这些特征纳入影像组学得分公式，即获得影像组学模型。ROC曲线分析示该模型训练组和测试组诊断csPCa的AUC值分别为0991、0.983（表3、图3）。

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图3  基于双参数MRI图像的影像组学模型诊断临床显著性前列腺癌的受试者工作特征（ROC）曲线。
Fig. 3  The receiver operating characteristic curve of radiomics model for diagnosis of clinically significant prostate cancer based on biparametric MRI.

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表2  双参数MRI序列系数非零的影像组学特征
Tab. 2  Radiomics features of non-zero coefficients on biparametric MRI

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表3  基于双参数MRI图像的影像组学模型对临床显著性前列腺癌的诊断价值
Tab. 3  Diagnostic value of radiomics prediction model for the improved diagnosis of clinically significant prostate cancer on biparametric MRI

3 讨论

       本研究从双参数MRI（T2WI和ADC图）中提取并筛选出15个影像组学特征，建立基于LASSO回归的影像组学模型诊断csPCa。结果显示，在训练组和测试组中均有良好的诊断效能，AUC值分别为0.991、0.983，可为临床制订患者诊疗决策提供有效参考依据。

3.1 影像组学方法的优势

       目前，在机器学习领域对肿瘤影像鉴别的应用主要分为两类，一是影像组学，二是深度学习，即使用卷积网络来提取特征，再结合全连接层等来完成肿瘤的分类和预测^[13]。相比影像组学，深度学习方法需要更多的训练数据。但大部分医学影像所研究的问题往往是某种肿瘤的鉴别、分期或预后评估等，此类问题的训练数据收集成本高，一般需要病理或术后随访来进验证，数据样本量相对较小，此时训练卷积神经网络进行疾病分类任务容易发生过拟合，导致泛化能力差，在一定程度上限制了深度学习的应用^[14]。如Castillo等^[15]纳入644个病例比较深度学习与影像组学模型对csPCa的诊断效能，结果显示尽管深度学习模型在训练组中表现更佳，但影像组学模型在测试组中表现优于深度学习模型，因此作者认为影像组学模型更适合作为csPCa检出的精确工具。回顾近期相关研究，我们可以发现影像组学所需样本量相对较少，表现也相当优异^{[16, 17]}。Liang等^[18]收集112例患者研究基于超声图像的影像组学模型对前列腺良恶性病变的鉴别，得出该模型具有良好诊断效能，AUC值达0.85。Jia等^[19]回顾性研究MRI影像组学对191例PCa患者的无进展生存期进行预测，其在训练组和验证组中均具有较好的预测能力（AUC值分别为0.904、0.870）。因此，本研究选择影像组学的方法构建模型。

3.2 相关研究比较

       不同病理级别的PCa在细胞水平存在多方面差异，仅凭视觉难以区分，但MRI图像纹理分析能客观量化靶器官和组织纹理特征（如对比度、均匀度等），不受观察者主观判断和视觉水平限制，在PCa定性和侵袭性评估方面具有一定的临床应用价值。Xiong等^[20]研究显示，从ADC图中得到的峰度、偏度和熵对预测csPCa具有良好的诊断价值，三者联合AUC值可达84.6%。Nketiah等^[21]研究结果显示，提取ADC图的直方图特征、T2WI直方图特征和纹理特征对评估外周带PCa的侵袭性均有一定诊断价值，且联合ADC图和T2WI的纹理特征诊断的准确度最高达84%。然而，既往研究中研究入组病例数量以及选用图像特征相对较少，从几十到一百不等，所提供的信息量相对有限，难以保证计算结果的准确性及稳定性。本研究通过扩大研究的样本量（入组病例达381例）和图像特征的提取种类（一阶特征、形态特征、灰度共生矩阵、灰度游程矩阵、灰度区域大小矩阵），从双参数MRI图像（T2WI和ADC图）众多的特征中逐步筛选得到最具诊断价值的15个特征，在所有的影像组学特征中灰度共生矩阵和形态特征占比较大，这与之前的研究结果一致^[22]。灰度共生矩阵是通过研究相邻像素灰度的空间相关特性来描述图像纹理特征，是影像组学研究中使用频率较高的一组纹理特征。形态特征为描述肿瘤的大小和三维形态等相关信息，本研究模型中包含5个特征，表明病灶的形状、体积是重要的预测特征，对csPCa的诊断具有重要意义，与赵莹莹等^[23]的结果一致。

3.3 影像组学方法的价值

       目前，已有研究运用影像组学的方法实现对PCa的自动化诊断和危险分层^{[24, 25, 26, 27]}。Giambelluca等^[28]基于T2WI和ADC图提取的影像组学特征，发现对PI-RADS 3分病灶的PCa均有较高诊断效能，AUC值分别为0.856和0.836。Chen等^[29]研究发现，基于T2WI和ADC图提取纹理特征建立的影像组学模型对鉴别PCa和良性病变、低危和中高危PCa均有很高的诊断价值，诊断AUC值均高于0.85。Brancato等^[30]于T2WI和ADC图提取相关纹理特征并建立模型，以鉴别PI-RADS 3（AUC=0.80）和PI-RADS 4（AUC=0.89）的前列腺病灶。Castillo等^[31]联合三家医疗机构通过对比影像组学模型和影像科医师鉴别低危及中高危PCa病灶，得到单中心、多中心影像组学模型平均AUC值（分别为0.75、0.75）均高于影像科医师（0.46、0.47）。本研究中训练组和测试组诊断csPCa的AUC值分别达0.991、0.983，诊断敏感度、特异度和准确度均在0.85以上，同样表现了较佳的csPCa诊断价值，具备优秀性能，有助于临床决策制订，有一定临床价值。

3.4 局限性与展望

       本研究存在一些局限性。首先，本研究中病理金标准为经TRUS引导下前列腺系统穿刺活检病理，无根治性前列腺切除术后的大切片病理；其次，本研究未对PCa患者外周带和移行带进行分类，且这是一项单中心的回顾性研究，未来需对癌灶位置分类并进行多中心研究，以验证结果的普遍性；最后，本研究仅提取T2WI和ADC图的组学特征，未来将DWI序列纳入研究范围进一步探讨。

       综上所述，双参数MRI是检出csPCa的有效方法。基于双参数MRI图像所提取的影像组学特征在观察者内及观察者间均具有良好的一致性，经训练并测试所构建的影像组学模型对csPCa具有较高的诊断价值，相比传统的影像学方法，基于影像组学的方法更加客观、准确，可作为临床诊断csPCa的辅助方法，为临床制订患者诊疗决策提供重要参考依据。