从广义上说，自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）包括急性播散性脑脊髓炎、脑干脑炎及抗体相关性脑炎。我们主要对抗神经元细胞表面或突触蛋白抗体相关的AE进行综述。AE的临床表现主要为精神行为异常、运动障碍、短期记忆力下降和癫痫发作，部分AE患者可伴肿瘤，免疫治疗和肿瘤切除为其有效治疗方法^{[1, 2]}。AE按临床表现可分为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）脑炎、边缘性脑炎（limbic encephalitis, LE）、其他AE综合征三大类^[3]。目前对 AE的诊断主要依赖于临床症状、脑电图、神经影像学检查及脑脊液或血清学中自身抗体的检测，其中脑脊液及血清中的特异性抗体检测是目前诊断AE最主要的方法^[4]。

       由于AE自身抗体的多样性，其临床及神经影像学表现也相对复杂。弥散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）是一种功能成像技术，包括弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）等多种成像方法，可以从不同角度对脑组织内水分子运动的变化进行研究^[5]，反映AE患者潜在的脑白质结构的变化。本文主要对常规MRI及dMRI技术在AE中的研究现状及进展进行综述。

1 常规MRI在AE中的应用

1.1 AE的常规MRI表现

       AE的常规MRI表现多样，掌握不同类型AE的MRI特征有助于临床诊断。约35%～40%的抗NMDAR脑炎患者在常规颅脑MRI上表现为阴性；若抗NMDAR脑炎患者常规MRI出现异常则病变多位于颞叶，在液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列图像上呈高信号；额叶、海马、脑室周围及脑干等也可受累，部分患者还可出现脑萎缩；增强后通常表现为轻度或一过性强化，并可伴有受累区域或脑膜轻度强化^{[6, 7]}。LE有多种亚型，以富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma-inactivated 1, LGI 1）抗体相关脑炎最常见，主要表现为颞叶与海马在T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）和FLAIR图像上信号增高并形态肿胀，这种改变可持续数月至数年，后期多进展为进行性的海马萎缩、海马硬化^{[8, 9]}。其他类型的LE也可在常规MRI上有阳性表现，如抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体抗体相关性脑炎在边缘系统、大脑皮层及皮层下、基底节区和小脑等区域出现异常；抗Hu抗体相关性脑炎可能会在小脑和脑干出现病灶；抗MA抗体相关性脑炎可能在脑干和丘脑区出现异常；抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）相关抗体脑炎可能会伴有小脑萎缩的表现^{[8,10, 11]}。针对同一受体不同类别抗体所致的AE影像表现也不同，如抗γ-氨基丁酸-A受体抗体脑炎多表现为多灶性脑炎，多累及扣带回；而抗γ-氨基丁酸-B受体抗体脑炎则常累及颞叶边缘^{[12, 13]}。综上，在常规MRI检查中，AE的影像特征取决于患者所携带的自身抗体类型及病程，中颞叶是AE的主要影响的结构。

1.2 AE常规MRI的临床意义

       常规的MRI检查不仅可检出AE病变，还能帮助临床进行鉴别诊断及预后预测。常规MRI可初步判断脑炎病因，有研究发现与病毒性脑炎相比，AE更容易累及双侧脑实质、小脑半球及脑干；与单纯疱疹病毒性脑炎相比，AE病灶区多无出血表现^{[14, 15]}。累及边缘系统的高级别胶质瘤与LE有相似的MRI表现，Zoccarato等^[16]研究发现若双侧边缘系统受累且病变区域脑灰白质分界存在，则高度提示LE；但少数高级别胶质瘤早期在MRI上即呈双侧边缘系统受累表现，与LE无法明确鉴别，需进行MRI随访观察，高级别胶质瘤随访后期可见病变区域异常强化^[17]。

       AE早期在MRI上出现病灶可能预示预后不良。有研究表明，常规MRI上有病灶的抗NMDAR脑炎患者预后不良且易复发，海马受累是抗NMDAR脑炎患者预后不良的MRI预测因子^{[18, 19, 20]}；抗电压门控钾通道（voltage-gated potassium channels, VGKC）脑炎患者急性期MRI异常也预示患者预后差^[21]。但Neo等^[21]的研究发现抗NMDAR脑炎急性期MRI特征不能预测患者的长期预后，存在这种争议可能与不同研究的病例数、纳入标准、治疗方案及随访时间不同有关，未来可通过扩大样本量，进行多中心研究等方式进一步明确MRI在抗NMDAR脑炎预后评估中的作用。目前，虽然有研究发现多种细胞因子参与了AE的发病及预后，但关于MRI与AE患者实验室指标相关性的研究较少，还需进一步探索。

1.3 机器学习在AE中的应用

       机器学习在AE的早期诊断中表现出巨大的潜力。Xiang等^[22]从多个常规MRI序列中分别提取海马特征，并用这些特征构建深度学习模型，发现纳入多个序列海马特征的融合模型可将AE与单纯疱疹病毒性脑炎、正常对照组区分开，准确率达83%。该团队进一步将常规MRI多序列深度学习模型、临床变量模型及影像组学模型相结合，构建融合模型，发现其对抗NMDAR脑炎患者的预后预测具有最佳性能（AUC=0.963）^[23]。Dade等^[24]对26例GAD相关抗体脑炎患者的全脑MRI图像进行分析，从中提取了62个影像组学特征并建立随机森林模型，可有效鉴别GAD相关抗体脑炎患者与正常对照组（AUC=0.98）。目前，机器学习在AE亚型区分、AE与高级别胶质瘤的鉴别诊断方面的研究鲜有报道，而准确区分AE亚型及高级别胶质瘤具有重要的临床意义，有待进一步研究探讨。

2 DWI技术在AE中的应用

       DWI是一种无创性检测水分子弥散运动速率的技术，DWI的参数ADC值可不受T2透射效应的影响，能准确反映水分子弥散运动受限的程度，DWI结合ADC可以有效区分细胞毒性水肿和血管源性水肿。有研究表明DWI检查对脑炎急性期患者的检出更为敏感，故常规MRI不足以显示脑炎患者的病变，对怀疑有脑炎的患者行DWI检查有助于疾病的诊断及鉴别诊断^[22,25]。

2.1 AE在DWI上的表现

       DWI表现在不同类型的AE中存在差异。抗NMDAR脑炎患者在DWI上可表现为基底节区弥散受限或皮质下白质区多灶性病变^{[26, 27]}。LE在DWI上多表现为内侧颞叶高信号，有研究发现T2WI及DWI相对信号强度与抗LGI 1脑炎患者的疾病严重程度之间存在相关性^[8]。癫痫发作是AE的一大临床特征^[28]，近期有癫痫发作的患者颞叶内侧与LE一样会出现T2WI及DWI高信号，故当LE在DWI上出现信号异常时，需考虑患者近期有无癫痫发作^[29]。Kotsenas等^[30]研究发现伴癫痫发作的电压门控钾通道复合物相关抗体脑炎中有近一半的患者在海马区域存在弥散受限，这可能是由于短期的癫痫发作，使脑组织发生了细胞源性水肿。

2.2 优化后的DWI技术在AE的应用

       目前，临床常用的DWI技术的图像分辨率有限，优化小视野DWI可以提高图像质量，更好地显示病变^[31]；故应用优化小视野DWI有利于提高MRI对AE的诊断敏感性。Monaco等^[32]研究发现优化小视野DWI技术可以更好地显示抗NMDAR脑炎患者海马区的病变，该技术有望提高AE患者颅内病变的检出率，但该技术的实用性还有待大样本研究来证实。

3 DTI技术在AE中的应用

       DTI技术是DWI技术的延伸，可反映水分子的运动速度和方向。DTI技术利用水分子在组织中弥散的各向异性及水分子弥散对脑组织微结构的敏感性来推断神经连接、探测脑组织结构变化，故DTI技术可用于监测疾病进展、患者预后评估等多方面^[33]。DTI有多个参数，其中最常用的参数为分数各向异性（fractional anisotropy, FA）和平均弥散系数（mean diffusivity, MD），FA值反映了轴突的完整性，MD值反映了组织的总含水量^[34]。随着对AE认识的增加，DTI也被广泛应用于AE的研究。

3.1 DTI在抗NMDAR脑炎中的应用

       大多抗NMDAR脑炎患者的常规MRI表现正常，而DTI可发现其脑实质潜在的脑结构和功能异常。有研究发现抗NMDAR患者全脑的FA值减低，且FA值的减低程度与患者疾病严重程度相关^[35]。而抗NMDAR脑炎患者不仅有脑深部白质的损伤，其浅层白质也存在异常。Phillips等^[36]研究发现，与健康对照组及康复组的抗NMDAR脑炎患者相比，未康复组额、颞、顶叶区域浅表白质的MD值增加，这表明未康复患者存在广泛的浅表白质损伤，且损伤程度与患者的认知功能相关。

       临床上，记忆缺陷和认知障碍是抗NMDAR脑炎患者严重的后遗症，有研究发现AE患者的记忆力与内侧颞叶的结构和功能改变有关^[37]。Finke等^[38]用DTI技术分析了40例急性期后抗NMDAR脑炎患者的海马微观结构的完整性，发现抗NMDAR脑炎患者的海马体积减小、MD值减低，即海马的微观结构遭到破坏，且破坏程度与患者的记忆力及疾病的严重程度、持续时间相关；故海马结构微观的完整性可作为早期治疗决策和预后评估的生物学标志物。另有研究表明抗NMDAR脑炎患者存在多种白质结构异常和认知缺陷，基于FA和MD的多体素模式分析对脑炎组及健康对照组具有较好的分类能力，并发现抗NMDAR脑炎患者的特征脑区可能位于颞叶、海马和小脑^[39]。

       基于图论理论用DTI技术构建脑结构网络探索AE患者全脑功能改变是目前的研究热点之一。有研究发现抗NMDAR脑炎患者脑结构网络的全局属性及局部属性均发生了广泛改变，且局部网络属性效率的改变与认知量表评分轻度相关^[40]。Wang等^[41]构建多模态脑网络发现抗NMDAR脑炎主要影响患者的结构和功能网络，其中结构网络的改变是患者认知障碍的主要原因，用结构网络可有效鉴别抗NMDAR脑炎患者与健康对照组。

       综上，抗NMDAR脑炎患者存在广泛的白质损伤及脑结构网络拓扑属性的改变，上述研究可为AE患者的临床诊断、预后评估及病理生理机制研究提供更多有价值的信息。

3.2 DTI技术在LE中的应用

       LE患者可存在动态或永久性的认知行为障碍，认知行为障碍是评估LE严重程度、进展和治疗反应的重要生物标志物之一^[42]，故将DTI技术联合患者的精神心理评估结果研究LE患者的脑结构和功能改变也是当前的研究热点之一。

       抗LGI 1脑炎是最常见的LE，常不伴随肿瘤，且对免疫治疗有效，其典型临床表现为面-臂肌张力障碍性发作^[43]。Finke等^[44]对LGI 1脑炎患者基于体素的形态学分析发现患者白质微结构的弥散参数与健康对照组均无显著差异，表明其全脑白质微结构无明显损伤；但进一步研究发现LGI 1脑炎患者的海马微结构完整性受损，海马区域的MD值升高，且与疾病严重程度和记忆缺陷密切相关。Heine等^[45]用DTI技术研究急性期LGI 1脑炎患者的全脑白质纤维束改变，也发现其无明显的纤维束损伤。而慢性期的LGI 1脑炎患者的大、小脑白质FA值及MD值均普遍降低，表明脑实质存在广泛的白质损伤，且白质损伤与患者预后不良相关^[46]。抗GAD相关抗体阳性脑炎是LE的另外一种亚型，对免疫治疗反应较差^[47]。Wagner等^[48]研究发现急性期抗GAD相关抗体阳性脑炎患者的FA值较健康对照组广泛减低，这表明在疾病早期就存在广泛的白质损伤；而VGKC脑炎在疾病早期白质纤维的完整性并未有明显的损害。综上，不同类型的AE在不同时期的白质微结构改变不一，这表明DTI技术有望区分AE亚型。

       目前DTI常用的后处理技术多是基于平均体素分析，不能很好地分辨出同一体素内的交叉纤维，而高阶DWI模型纤维分析（fixel-based analysis, FBA）可以弥补这一缺陷，FBA有纤维密度（fiber density, FD）、纤维束截面（fiber cross-section, FC）、纤维密度与截面积（fiber density and cross-section, FDC）三个参数^[49]。Bauer等^[50]用FBA发现抗GAD相关抗体阳性脑炎双侧上纵束和胼胝体峡部的纤FDC值显著降低，在抗接触蛋白相关蛋白-2抗体相关边缘性脑炎中仅患侧上纵束的FDC值减低，而LGI 1脑炎中并未发现上纵束有改变；抗GAD相关抗体阳性脑炎组内上纵束FC值的左/右比率与患者语言记忆表现之间存在相关性。用FBA的方法可以将前人发现的抗GAD相关抗体阳性脑炎广泛的白质损伤进一步精确到上纵束，这表明高阶的DWI模型可更精准地捕捉AE患者脑白质纤维的改变，为寻找AE及亚型分类的生物标记物提供了更多可能性。

4 其他dMRI技术在AE中的应用

       dMRI技术除了上述两种以外，还包括弥散峰度成像、双张量成像和神经轴突定向弥散和密度成像等高级dMRI技术，这些高级dMRI技术可更准确地反映脑白质微观结构的变化，为AE的早期诊断、亚型区分、病理生理机制研究等方面提供更多有效信息，具有很好的研究前景。目前国内外尚无相关文献报道上述高级dMRI技术在AE中的应用，还需进一步探索。

5 小结与展望

       综上，常规MRI对AE的诊断作用有限，DWI技术对AE病变更为敏感，DTI技术可灵敏地检出AE患者潜在脑组织结构的微观改变，这为AE的早期诊断开拓了新思路。此外，不同类型、不同时期的AE病理生理改变不同，对脑白质微观结构的影响也不一，故DTI可为AE的病理生理机制探索、亚型的区分提供有效信息。目前dMRI技术多被应用于亚急性期AE患者的预后评估及脑白质结构变化的检测，但对于急性期AE患者的脑结构和功能改变研究较少；尚未见dMRI技术结合机器学习及高级dMRI技术在AE的早期诊治及预后评估中的研究报道。随着dMRI技术的不断进步及后处理方法的完善，未来dMRI技术有望为各种类型AE的病理机制研究、临床诊断、治疗及预后评估提供更加客观的影像学依据。