脊髓型颈椎病（cervical spondylotic myelopathy, CSM）是导致非创伤脊髓功能障碍最常见的原因，长期的脊髓压迫可导致患者出现从轻度功能障碍（包括上肢麻木或灵活性下降）到严重功能障碍（包括四肢瘫痪和尿失禁）不等的临床症状^[1]。磁共振矢状位T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI）及颈髓扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可以描述椎管及颈髓的改变，且与是否出现症状及症状严重程度有关^[2]。脊髓DTI参数在CSM患者临床诊断、手术计划及术后评估中有重要意义^{[3, 4, 5]}。轻度患者可进行非手术治疗，包括卧床休息、药物治疗及颈椎牵引等，对于中重度患者强烈建议手术治疗，可有效防止症状进一步加重^[6]。脊髓受压引起的损伤包括可逆性损伤和不可逆性损伤，大部分患者术后表现出神经系统功能恢复，而较长时间的压迫导致的不可逆损伤术后结局难以令人满意^[7]。Hrabálek等^[8]就发现CSM患者皮质脊髓诱发电位发生异常，且在减压术后并未得到改善，这可能是因为手术进行得太晚，皮质脊髓束已经发生不可逆损伤。哺乳动物感觉运动系统的可塑性是运动学习能力以及损伤后重新学习能力的基础，皮质运动和躯体感觉在脊髓损伤后表现为自发重组，这种可塑性有助于运动及感觉功能的恢复，为治疗干预提供目标^[9]。因此，要彻底改善患者感觉运动功能，我们在关注相应节段脊髓病变的同时，还应当考虑到高级中枢发生的重组。

       神经系统在功能和结构上改变自身以响应经验和损伤的能力称为神经可塑性。中枢神经系统病变后的“可塑性”大脑重组在感觉和运动功能障碍的恢复和康复中起着关键作用。近年来，各种神经功能影像技术如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）等技术的发展为脑功能层面进行其可塑性变化研究提供了新的机遇。本文对近年来基于神经功能影像技术的CSM的脑功能神经影像学研究进行综述,探讨脑重塑对提高CSM患者感觉运动功能恢复的研究意义。

1 任务状态激活脑区的变化

       任务态fMRI是通过完成特定任务来观察相关脑区激活变化，基于任务的fMRI已被广泛用于在特定任务执行期间识别激活的大脑区域，并大大促进了对大脑功能定位和相互作用的理解^[10]。CSM患者大脑可塑性变化表现为皮质激活会因运动任务而改变。Duggal等^[11]和Bhagavatula等^[12]都进行了对CSM患者术前和术后6个月与健康对照组（healthy controls, HCs）的手指敲击任务态激活脑区体积变化的研究。Duggal等的研究结果显示，对比HCs组，减压术前患者中央前回激活体积更大而中央后回激活体积更小，减压术后患者中央前回激活更加明显，中央后回激活的体积也增加但仍低于对照组。提示减压术后脑重塑的改变主要体现在中央前回和中央后回激活体积均增加。而Bhagavatula等研究结果较Duggal等有所不同，术前患者中央前回激活体积大于对照组，而术后的激活降低，但仍旧大于对照组，且在术前仅可观察到中央前回激活，在术后患者中央后回、中央前回、运动前区和辅助运动区均可观察到激活，表明运动灵活性的改善与运动及运动前皮层以外的募集区域有关。二者观察到的结果不一致的原因可能来源于患者的异质性，Bhagavatula等的研究中患者临床表现及影像表现更严重，病程持续时间更长。为了了解皮质脑活动差异与脊髓受压严重程度的关系，Cronin等^[13]探讨了脊髓压迫严重程度与代偿性脑可塑性之间关系的研究，结果表明多个运动相关皮层激活体积与脊髓受压程度成正比，但与改良日本骨科学会（modified Japanese Orthopedic Association, mJOA）评分成反比，mJOA评分越低损害越严重，这表明脊髓受压更大的患者有更大的皮质激活，但这并不能使得术前的功能得到改善。

       鉴于现有的文献，我们可以确定术前手部运动皮质区域存在代偿性扩张和增加表现。然而，术后运动表现的归一化趋势不一致。这可能与CSM患者不同程度的脊髓损伤、损伤后的时间和残余脊髓萎缩程度对突触传递和重组的影响、不同受试者执行着不同的任务等有关，这些因素都使得很难得出一个统一的结论。

2 静息状态激活脑区的变化

       静息态是指大脑处于无任务刺激下的静息态脑活动，静息状态功能连接（functional connectivity, FC）于1995年被首次描述，当时Biswal等^[14]在休息的受试者大脑的空间不同区域观察到时间相关的低频信号（0.01～0.1 Hz）。即使在纠正心脏和呼吸噪声后，这些信号也很重要，这表明这些信号来自自发的静息大脑功能。随后，静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）被广泛用于测量健康受试者和不同神经系统疾病的患者在静息状态下大脑中的同步和自发激活模式。在过去二十多年间，已经采用了许多指标来分析和解释来自大脑中静止状态的数据。低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）是低频范围（0.01～0.1 Hz）内频谱振幅能量，反映了自发的区域神经活动；局部一致性（regional homogeneity, ReHo）是一种基于体素的大脑活动度量，它使用肯德尔的一致性系数（Kendall's Coefficient of Concordance, KCC）来评估给定体素与其邻近体素之间的时间序列上的同步性，用于识别该区域大脑的局部神经活动^[15]。这两个指标均用于研究局部脑区的自发神经元活动。

       Takanaka等^[16]对CSM患者术前和术后6个月与HCs的静息态ALFF进行了比较，结果发现患者术前双侧感觉运动皮质区域ALFF明显增加且高于对照组，术后皮质感觉运动区域ALFF较术前减小，表明这些区域的自发性脑活动术后正常化，另外，术前高水平的ALFF与术后6个月mJOA评分的较大改善相关，由此推测术前ALFF可能是术后恢复预测的生物标志物。谭永明等^[17]比较了CSM患者与健康对照全脑ReHo的差异，与对照组比较,CSM患者静息状态下运动前区及辅助运动区等与运动策划执行相关脑区的ReHo降低，而小脑和边缘叶的ReHo增强，但CSM组异常区域ReHo值与临床评分均无明显相关性。Tan等^[18]为了研究手术是否会使CSM患者全脑ReHo产生影响，还评估了减压前后CSM和HCs中rs-fMRI的ReHo改变及其与临床指标的相关性。与HCs相比，减压前CSM在左侧初级感觉皮层和初级运动皮层（M1）中显示出较低的ReHo，但在右侧顶上叶中ReHo增强，减压后CSM显示左侧初级感觉皮层和初级运动皮层中的ReHo增加，但右侧顶上叶低于对照，减压前或减压后CSM异常的ReHo区域与mJOA评分、颈部残疾指数（neck disability index, NDI）评分和疾病持续时间无显著相关性。这一结果表明，CSM中感觉运动网络内部的区域同质性被破坏了。大脑中的这种适应性变化可能有利于在颈髓减压之前和之后保留感觉运动网络以及独立于感觉运动网络中ReHo之外的临床症状。以上这些研究都同时确定了皮质感觉运动激活模式的改变，但没有试图分别区分运动和感觉反应。Zhao等^[19]单独探讨了原发性运动皮层可塑性与CSM患者疾病严重程度及预后关系，该文作者使用的是z变换后的ALFF值即zALFF，结果发现CSM患者在M1中较对照组有更高的zALFF且临床症状较重的患者在M1表现出更高的zALFF，这表明症状负担高的患者会启动更多的运动皮质重组。综上，静息态ALFF及ReHo这两个神经活动指标在CSM患者感觉运动相关区域发生变化，有时可作为患者预后的神经影像标志物。

       Kuang等^[20]采用rs-fMRI分析来揭示CSM患者大脑中的中枢功能重组，发现患者除了感觉运动出现障碍，还伴有眩晕、视力模糊和记忆力减退等症状。Chen等^[21]比较了CSM患者和健康组视觉皮层神经网络的改变，发现CSM患者枕叶ALFF/ReHo值降低，小脑后叶ALFF/ReHo值升高，且视觉皮层的神经活动与最佳矫正视力呈正相关，这为CSM患者伴有视觉障碍提供了新见解。

3 脑区间FC的变化

       人脑具有高度组织化的功能网络模式，这些功能网络是大脑功能相关但解剖学上不同的区域之间神经元活动的时间相关性，也称为FC，这种模式允许对大脑内的信号进行复杂的处理^[22]。Holly等^[23]比较了CSM患者和HCs脊髓受压程度和大脑FC之间的关系，发现中央前后回、额上回和辅助运动区域的FC增加，且与脊髓受压程度成正比。Zhou等^[24]使用基于丘脑种子的FC比较了CSM患者和HCs在slow-4（0.027～0.073 Hz）和slow-5（0.01～0.027 Hz）中丘脑皮质连接特性，结果显示，相较对照组，CSM患者在slow-5频段丘脑与运动皮层、感觉皮层及颞叶之间FC降低，在slow-4频段丘脑与初级运动皮层、初级和次级感觉皮层、运动前区及左侧颞叶之间FC增加。这些关于CSM中丘脑皮质紊乱的发现揭示了脊髓损伤后中枢系统的可塑性。Peng等^[25]研究亦发现，术前/术后颈椎脊髓病患者在丘脑和皮质之间表现出FC性改变，这种适应性改变可能有利于颈髓减压前后皮质感觉运动网络的保留。Zhao等^[26]使用rs-MRI通过基于种子的CSM患者分析来探索整个大脑和初级躯体感觉皮层（S1）之间的FC，对比健康组，观察到CSM患者初级感觉区和顶叶，运动前区和前额叶皮层的多个感觉亚区域之间的FC降低，这可能与CSM中的感觉障碍有关。Sawada等^[27]比较了恢复良好组和恢复不良组大脑FC的差异，结果发现恢复差的患者在中央后回和背外侧前额叶皮层FC强度显著高于恢复好的患者，这可能是疼痛缓解的预测因子，可导致对颈椎脊髓病进行更知情的手术干预。

       以上研究主要分析了感觉运动系统FC的变化，实际上在感觉运动之外视觉网络、认知网络等脑区功能也发生了变化。章晨蕾等^[28]对比了18例CSM患者减压术前后静息状态下大脑内FC的变化，发现CSM患者存在与感觉运动相关的听觉、视觉空间功能网络FC异常,表明CSM患者术前、术后存在大脑皮层功能重组。Chen等^[29]具体分析了CSM患者视觉皮层的FC改变，他们以体素的方式分析了感兴趣区域[Brodmann区域（Brodmann area, BA）17/18/19/7]内连接，并在术前JOA评分以及术前最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）和改变的FC之间进行了相关性分析。结果显示CSM患者中JOA评分与BA19的FC呈负相关，BCVA与BA7的FC呈正相关，在CSM患者术后检测到视觉皮层FC的显著恢复。此外，Zhao等^[30]还研究了认知缺陷与大脑功能改变的相关性，发现默认网络（default mode network, DMN）内部区域血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号降低，且与蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）呈正相关，但其与外部FC增加以补偿这种缺陷。综上，这些对感觉运动、视觉及认知功能起着重要作用的脑区之间的FC异常改变可能是导致CSM患者产生相应临床症状的基础。

4 脑网络拓扑属性的变化

       在神经科学中引入复杂网络理论代表了一种深刻的方法论，促进了新的研究途径，图论已被用于表征大脑中的局部和全局相互作用，并提供先进的数学工具来显示功能性大脑网络中改变的拓扑特征。大脑网络是“节点”的集合以及它们之间称为“边”的成对关系，这种网络在很大程度上类似于其他复杂的物理、生物或社交网络，有着某种有意义的性质比如小世界属性。复杂网络分析最初是为研究其他系统而开发的，现已应用于大脑网络。使用基于图论的方法，可以用最小的一组测量来量化和总结复杂的大脑网络，然后在不同条件下进行有意义的比较^{[31, 32]}。脑网络的拓扑属性包括全局属性（如聚集系数、最短路径、小世界属性等）和局部属性（如节点度值、介数等）。Cao等^[33]使用图论分析比较了CSM患者和HCs全脑功能网络的拓扑结构变化，发现CSM患者视觉皮层和感觉运动网络节点度值减低，这可能提示了感觉运动障碍和视觉模糊，而默认网络节点度值增加，这可能是感觉运动障碍的代偿表现。Kuang等^[34]比较了CSM患者和HCs脑结构协变网络变化，结果表明与HCs相比，CSM组表现出更大的全局效率和更小的局部效率，左侧顶上回及左侧辅助运动区介数中心性增加，这似乎与脊髓损伤后皮质重组以恢复多种感觉功能有关。综上，CSM患者脑网络拓扑异构发生改变，但是都没有进行纵向研究来探讨减压手术对这些改变的影响。

5 大脑灰白质结构的变化

       基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）是一种经典的全自动定量MRI技术，广泛用于揭示大脑中的体内神经病理学变化，该技术已被神经成像的最新进展和日益复杂的分析工具所改变。VBM揭示了各种神经系统疾病中的皮质萎缩，作为了解CSM患者皮质萎缩的基本工具已被广泛用于神经精神和神经系统疾病。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）对疾病引起的微观结构变化具有敏感性，并能够表征体素内单个纤维分布以及扩散各向异性^[35]。微观结构完整性可通过定量指标如平均扩散率（mean diffusivity, MD）和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）进行评估。

       对于灰质体积变化：Wang等^[36]基于VBM评估了CSM患者感觉运动皮层体积变化，选取S1、M1、躯体感觉关联皮层（somatosensory association cortex, SAC）、辅助运动区（supplementary motor area, SMA）及其细分结构为感兴趣区，结果发现这些区域的灰质体积均发生明显萎缩，且与JOA评分相关。Liu等^[37]基于VBM研究了减压术前后CSM患者皮质灰质体积变化，发现术前CSM患者在左尾状核和右丘脑中显示出比对照组更多的灰质萎缩，术后CSM患者除了上述区域灰质萎缩外，在双侧小脑后叶也有明显的灰质萎缩，但在视觉处理网络和DMN区域灰质体积显著较高。结果提示视觉皮层DMN的调节参与了减压后的重建。Jutten等^[38]用同样的方法分析了CSM患者M1、S1、SAM和小脑减压术前后体积变化，结果显示这些区域的灰质体积相较对照组明显萎缩，术后临床改善并没有体现在这些区域额外的体积变化上。Oughourlian等^[39]还发现这种灰质体积改变与性别有关。这些结果均说明CSM会导致不同脑区灰质萎缩且这些萎缩在术后恢复过程中一直持续存在。

       对于白质纤维结构变化：占雅如^[40]采用基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）研究CSM患者大脑白质微结构改变情况，结果显示CSM患者皮质脊髓束区、联络纤维及胼胝体等区域白质纤维DTI量化指标发生改变，提示患者的脑白质微结构出现广泛的损害，且CSM患者的左侧皮质脊髓束、左侧大脑脚FA值、右侧内囊后肢MD值与mJOA评分具有显著的相关性，表明大脑白质结构改变和临床表现之间存在关联。吴开富等^[41]还进行了纵向研究，只观察到了感觉纤维变化，与HCs相比，CSM术前患者的丘脑皮质束及脊髓丘脑束的FA值均减低，术后CSM患者丘脑皮质束较术前和对照组FA值均减低，脊髓丘脑束FA值较术前和对照组升高。以上表明DTI可以量化继发脊髓损伤远端神经微细损伤，CSM可致脊髓丘脑束及丘脑皮质束发生继发性、逆行性损害，减压术后丘脑皮质神经束康复效能不明显，但是术后脊髓丘脑神经束存在重塑。以上研究说明了CSM患者不仅受压的脊髓发生结构变化，大脑也会进一步发生不同脑区灰质萎缩及白质纤维破坏，这可能是产生感觉运动障碍的结构基础。

6 大脑代谢物的变化

       MRS是一种非侵入性方法，可以直接测量大脑中相关代谢物的水平，如N-乙酰基天门冬氨酸（NAA），肌酸（Cr），胆碱和肌醇等，其中对NAA最为敏感^[42]。NAA位于神经元内，而不会出现在胶质细胞，是神经元密度和生存的标志，当神经元受损时含量降低。Cr是能量代谢物质，为神经元胞质的高能磷酸储备。MRS在中枢神经系统疾病的应用的研究越来越广泛，可以早期发现脑组织细胞代谢方面的变化，客观评估脑内神经生化代谢的细微变化。

       Kowalczyk等^[43]对比了CSM患者和HCs运动皮层代谢物水平的差异，与对照组相比，CSM患者运动皮层NAA/Cr比值显著下降，以此推测NAA/Cr的皮质水平可能是颈椎病中有意义的生物标志物，表明神经元损伤或功能障碍。术后随着症状的恢复，脑代谢水平会有什么变化？对此，Izabela等^[44]比较了减压术前后运动皮质中代谢物的改变，发现CSM患者尽管神经功能得到了显著改善，但术后6个月NAA/Cr与术前相比进一步下降，说明功能改善是大脑重组和周围皮质募集的结果，而不是细胞异常代谢的逆转。Goncalves等^[45]对CSM患者减压术前后感觉运动皮层NAA含量进行纵向研究，发现感觉皮层和运动皮层一样表现为术后NAA的降低，且感觉皮层的变化比运动皮层改变出现得晚。综上，CSM患者大脑中代表神经元损伤的代谢物也会发生改变，且减压术后不会恢复。

7 ASL的分析方法

       ASL实现了对局部脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的直接测量。应用ASL观察到CSM感觉运动皮层的CBF也有所改变^[46]。Wei等^[47]还研究了CSM患者CBF-FC相关性，发现皮质水平的神经血管脱偶联可能是其潜在神经病理学机制。但这方面研究还很少，未来可优化ASL方法，提高灌注敏感性，为进一步探讨CSM的病理生理机制提供更深入的影像学依据。

8 展望

       随着脑功能神经影像技术的发展，我们可以对CSM患者大脑活动进行多模态的纵向观察研究。基于各种神经影像学技术的各个模态的脑功能的脑结构研究结果证实，CSM患者除了受压迫的脊髓部分受损之外，大脑从静息态或任务态脑活动、不同脑区之间FC、脑网络拓扑属性的变化、大脑灰白质结构、局部代谢物水平及局部脑血流等方面均发生了变化，且部分与临床症状及预后有一定关系，这为预测预后及颈椎病治疗提供了新思路，但各项MRI技术相对独立，使得我们对大脑重塑的认识具有片面性和局限性。通过网络分析方法引入额外的维度（包括时间、空间和功能）可拓展当前的分析工具，生成具有过程或机制的网络模型，用于探索脑环路功能和功能障碍机制^[48]。多层网络分析已被用于阿尔茨海默病^{[49, 50]}研究中以探索其发病机制。想要全面地了解大脑，需要我们对多尺度和不同层次的神经组织进行综合描述。未来可运用多种分析方法，与应用数学及人工智能结合，用来分析和构建包含相互作用的系统模型，展示各个信息层之间以及内部的相互作用，促进我们对CSM脑重塑病理生理机制的进一步理解。