神经肌肉疾病（neuromuscular diseases, NMD）是一组累及周围神经或肌肉的损伤或功能障碍广泛定义的疾病^{[1, 2, 3]}。目前已经确定的NMD有30余种，例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、Guillain-Barr'e综合症、重症肌无力、肌营养不良、特发性炎性肌病等^[4]。虽然每种NMD的发病率很低，大约1/100 000～10/100 000，但是作为一大类疾病时，发病率并不低^[5]。NMD不仅引起神经肌肉的损伤，还会累及神经肌肉以外器官，心脏是除神经肌肉之外的主要靶器官^[6]，NMD累及心脏常常表现隐匿，直到出现心力衰竭才得以发现，致死率较高^[7]。传统的临床检查，如血心肌高敏肌钙蛋白（high-sensitive cardiac troponin, hs cTnI）、心电图、超声心动图等，在临床实践中对这种亚临床心脏受累不敏感^{[8, 9, 10]}。因此，检测亚临床心脏受累的敏感指标对于NMD患者早期预防心力衰竭具有重要的临床意义。

       目前，心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）是能从形态、功能和组织特征对心脏进行评估的最先进成像方法^{[11, 12]}，尤其是非对比增强纵向弛豫时间、横向弛豫时间定量成像（T1/T2 mapping）和心肌应变可以检测保留射血分数的患者早期心脏重构^{[13, 14, 15]}。整体心肌非对比增强T1/T2值在NMD患者有无心脏受累之间存在较大重叠，诊断效能较低。非对比增强T1/T2 mapping异质性参数能提供更深层次的信息，可用于反映更多的组织特征^{[16, 17]}，有望提高NMD心脏受累的检出能力。本研究的目的是探讨非对比增强CMR T1/T2 mapping的异质性参数在检测NMD心脏受累方面的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究方案遵守《赫尔辛基宣言》，得到华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准，回顾性病例研究免除患者知情同意，批准文号：TJ-C20121221，同时招募的志愿者均签署知情同意书。回顾性分析2015年10月至2021年8月来我院进行CMR检查确诊NMD的患者病例（患者组）。所有患者临床资料（骨骼肌活检、血清学检查、12导联心电图）均通过医院病例系统查阅。患者组入组标准：（1）特发性炎性肌病患者的诊断依据是国际肌炎分类标准项目（International Myositis Classification Criteria Project, IMCCP）推荐的诊断标准^[18]；肌营养不良和其他NMD均通过骨骼肌活检、肌营养不良蛋白免疫组化分析和/或筛选肌营养不良蛋白基因缺失和重复的遗传检查得到证实^[19]；（2）患者完成CMR检查；（3）患者完成血清hs cTnI和心电图检查。排除标准：（1）既往有冠状动脉疾病、心肌炎、心肌病、瓣膜性心脏病等心血管疾病病史者；（2）其他系统性疾病可能累及心脏者；（3）CMR图像质量未达到诊断要求者。NMD患者可根据以下标准定义存在心脏受累^[20]：（1）心肌损伤，hs cTnI升高（女性＞15.4 pg/mL或男性＞34.2 pg/mL）；（2）心律失常或窦性心动过速；（3）CMR评估存在延迟钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）或左心室射血分数（left ventricle ejection fraction, LVEF）＜50%/右心室射血分数（right ventricle ejection fraction, RVEF）＜40%。同时，本研究还招募了20名年龄和性别与患者组相匹配的健康志愿者作为对照组，对照组入组标准：无心血管系统或其他系统性疾病；心电图、超声心动图及CMR均正常。

1.2 检查方法

       所有研究对象在3.0 T MR扫描仪进行心电图门控CMR检查（Skyra，Siemens Healthineers，Erlangen，德国）。CMR扫描方案包括四腔稳态自由进动（steady-state free precession, SSFP）电影和短轴面SSFP电影、短轴非对比增强T1/T2 mapping和LGE成像。短轴面扫描范围覆盖左心室（left ventricle, LV）心尖至心底的连续短轴面。T1/T2 mapping和LGE序列与短轴电影具有相同的成像平面。

       电影序列扫描参数：TE 1.39 ms，TR 2.50 ms，FOV 320 mm×360 mm，矩阵192×146，翻转角度 47°，层厚8 mm，层间距2 mm。非对比增强T1 mapping是通过使用心电门控改良Look-Locker反转恢复（modified look-locker inversion recover, MOLLI）序列获得的，扫描模式为5（3）3，TE 1.07 ms，TR 2.58 ms，FOV 320 mm×360 mm，矩阵192×144，翻转角度35°，层厚8 mm，72段，最小TI 100 ms，TI增量80 ms,全局自动校准部分并行采集（generalized autocalibrating partially parallel acquisition, GRAPPA）加速因子为2，成像窗口136 ms。T2 mapping采用T2准备脉冲序列单次激发SSFP（T2 prepared steady state free precession, T2p-SSFP）图像，三个不同回波时间（0 ms、30 ms和55 ms）。静脉注射钆贝葡胺（0.1 mmol/kg，MultiHance，Bracco，意大利）后10～15 min进行LGE序列扫描，采用相位敏感翻转恢复序列（TR 777 ms，TE 1.42 ms，矩阵224×156，翻转角度40°）。

1.3 图像分析

       所有CMR图像由两位有5年以上CMR诊断经验的放射科医师使用MASS科研软件（version 2019, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands）进行分析。

       通过手工勾画短轴电影图像的舒张末期和收缩末期心内膜和心外膜边界来评估LV和右心室（right ventricle, RV）的容积和功能参数，包括舒张末期容积（end-diastolic volume, EDV）、收缩末期容积（end-systolic volume, ESV）、每搏量（stroke volume, SV）、射血分数（ejection fraction, EF）和质量。所有体积和质量测量均采用体表面积（body surface area, BSA）标准化。采用自动变形图像配准方法，从四腔电影图像的舒张末期自动追踪的心内膜轮廓计算LV/RV整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS），并从短轴面电影计算双心室整体周向应变（global circumferential strain, GCS）。

       勾画所有短轴面T1/T2 mapping LV心内膜及心外膜得到T1/T2值的直方图（图1），计算直方图以下6个参数：平均值、中位数、标准差、最小值、最大值和熵。

       两位放射科医生分别独立判读所有研究对象的相位敏感翻转恢复序列图像，定义心肌是否存在LGE。当两者意见不一致时，由一名有20年以上CMR诊断经验的放射科主任医师进行判定。

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图1  NMD患者所有短轴面T1 mapping及初始T1值直方图。NMD：神经肌肉疾病；LV：左心室；mean：平均值；median：中位数；stdev：标准差；min：最小值；max：最大值；entropy：熵。
Fig. 1  All short-axis slices of T1 mapping and histograms of native T1 values in a NMD patient. NMD: neuromuscular diseases; LV: left ventricle; stdev: standard deviation; min: minimum; max: maximum.

1.4 统计学分析

       所有数据均使用SPSS（version 25.0, Chicago, IL）软件进行统计分析。定量数据应用均数±标准差（x¯±s）或中位数（四分位数间距）表示，定性数据应用频数（百分比）表示。所有定量数据均进行正态分布分析，符合正态分布的采用方差分析，不符合正态分布的采用Kruskal-Wallis检验，并进行两两比较，P值进行校正。运用多元logistics回归输入法建立CMR多参数模型。应用受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线评估CMR定量参数检出NMD心脏受累的诊断性能，并用曲线下面积（area under the curve, AUC）及其95%可信区间（confidence interval, CI）表示。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估两位放射科医生诊断结果的一致性。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

       入组NMD患者60例[年龄（41±16）岁，男20例，女40例]，其中特发性炎性肌病40例（67%），肌营养不良13例（22%），其他NMD 7例（12%）。41例（68%）的NMD患者被归为心脏受累组，其余19例（32%）被归为无受累组。NMD心脏受累组中，22例（54%）患者有心电图异常，12例（29%）出现hs cTnI升高，24例（59%）患者CMR存在LGE。三组患者的年龄和BSA差异无统计学意义（P＞0.05），NMD两组间在病程上也没有显著差异（P=0.186）。

       与对照组相比，无心脏受累NMD组和有心脏受累NMD组左、右心室容积和功能参数均无显著差异（所有P＞0.05）。5例（12%）有心脏受累NMD患者出现LVEF减低，另有2例（5%）出现RVEF减低。有心脏受累NMD患者LGE主要位于下壁心外膜下，其次位于室间隔中层（图2）。三组LV/RV的应变和T1/T2 mapping的定量参数见表1。三组间LVGCS差异无统计学意义。与对照组相比，有心脏受累NMD患者和无心脏受累NMD患者的LVGLS、RVGCS和RVGLS均显著降低（所有校正P＜0.05），而与无心脏受累NMD组比较，有心脏受累NMD患者的LVGLS、RVGCS和RVGLS无显著性差异（所有校正P＞0.05）。

       与对照组相比，有心脏受累NMD患者的T1/T2的平均值、中位数、标准差、最大值和熵值（10项参数均校正P＜0.05，见表1），而无心脏受累NMD患者的T1均值和中位数均显著升高（校正P=0.02和校正P=0.01，见表1）。与无心脏受累NMD组比较，有心脏受累NMD组的异质性参数，即T1标准差、最大值和熵值以及T2标准差、熵值均显著增高（5项参数均校正P＜0.05，图3）。表2示T1/T2 mapping五个异质性参数的AUC值均低于LGE。

       通过多元逻辑回归输入方法分析，建立包括所有显著的CMR T1/T2 mapping异质性参数的多元回归模型：Y=3.87＋0.04×T1标准差-0.81×T1熵＋0.003×T1最大值＋1.10×T2标准差-1.77×T2熵。该CMR模型检出NMD患者的心脏受累的诊断准确率为83.0%（AUC 0.81，95% CI：0.72～0.94），临界值为0.62时，检测心脏受累的敏感度为78.0%，特异度为90.0%（图4）。

       所有心肌应变及T1/T2 mapping的异质性参数的测量均具有良好的观察者间一致性（表3），所有ICC值均大于0.600（P均＜0.05）。

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图2  女，57岁，NMD心脏受累患者，心脏短轴面舒张末期SSFP电影（2A）、LGE（2B）、T1 mapping（2C）和T2 mapping（2D）室间隔中层见条片状强化灶，T1/T2值弥漫性升高，LGE处升高更为显著。NMD：神经肌肉疾病；SSFP：稳态自由进动；LGE：延迟钆增强。
Fig. 2  Female, 57-year-old, NMD patient with cardiac involvement. Short-axial images of end-diastolic SSFP-cine (2A), LGE (2B), T1 mapping (2C) and T2 mapping (2D) show striated enhancement in the middle septum, and T1/T2 value increases diffusely, which increases more significantly in LGE lesion. NMD: neuromuscular diseases; SSFP: steady-state free precession; LGE: late gadolinium enhancement.

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个异质性参数和LGE。CMR：心脏磁共振；LGE：延迟钆增强；NMD：神经肌肉疾病；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。

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表1  有心脏受累NMD组、无心脏受累NMD组和对照组的CMR应变参数和T1/T2 mapping异质性参数
Tab. 1  CMR strain and T1/T2 mapping parameters of controls, NMD without and with cardiac involvement groups

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表2  CMR T1/T2 mapping异质性参数及LGE检出有心脏受累NMD的诊断性能
Tab. 2  Diagnostic performance of heterogeneous parameters and LGE of CMR T1/T2 mapping in detecting NMD with cardiac involvement

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表3  心肌应变及T1/T2 mapping的异质性参数观察者间一致性评价
Tab. 3  Inter-observer agreement of myocardial strain and heterogeneous parameters of T1/T2 mapping

3 讨论

       本研究通过应用非对比增强CMR T1/T2 mapping的异质性参数评价NMD患者的心脏受累情况发现，与无心脏受累NMD组相比，有心脏受累NMD组的心肌T1/T2 mapping异质性参数明显升高，且其构建的CMR多参数模型能明显提高NMD心脏受累检出的敏感度和特异度。

3.1 CMR对神经肌肉疾病心脏受累心功能评价

       本研究中，41例有心脏受累NMD患者，有7例（17%）患者出现心功能减低，但是NMD患者中有心脏受累组和无心脏受累组的心功能参数均没有显著性差异，说明大部分有心脏受累NMD都是收缩功能保留型，这与文献报道^[21]是相一致的。心肌应变能检出早期的心功能减低，对于收缩功能保留型心脏病变具有重要的临床意义^[22]。本研究发现在NMD患者中，LVGLS、RVGLS和RVGCS比对照组均有显著降低，说明心肌顺应性受损，且双心室纵向应变受损更明显，这可能与双心室心内膜下的纵向纤维最易受各种应激刺激有关^[23]。因此纵向应变能在EF发生改变前发现细微收缩功能障碍。有心脏受累NMD组中59%存在LGE，说明NMD的心脏受累表现为局灶性心肌纤维化，主要累及LV下壁，其次室间隔，这与文献报道^[20]的NMD心肌受累LGE阳性率差别不大，LGE的常见部位相似。

3.2 CMR非对比增强T1/T2 mapping异质性参数对神经肌肉疾病心脏受累的诊断价值

       T1/T2 mapping能显示组织特征T1和T2值，其直方图参数可以显示更多的异质性参数，可以提供更多的信息^{[24, 25]}。在本研究中，发现有心脏受累NMD组的T1/T2 mapping的平均值、中位数、标准差、最大值和熵均显著高于对照组，其中体现异质性的参数标准差、最大值和熵明显高于无心脏受累NMD组。初始T1和T2值升高提示心肌存在纤维化和水肿，这与NMD累及心脏的病理改变一致^[26]。初始T1和T2值能敏感地检出弥漫性和局灶性心肌纤维化和水肿，但是与对照组和NMD无心脏受累组之间有着明显重叠，诊断效能较低^[27]。本研究结果中初始T1和T2平均值在NMD有无心脏受累分组中没有明显差异也证实了这一点。T1/T2 maping除了平均值还有其他的异质性参数，它们能反映更多的组织特征^[28]，研究结果中初始T1和T2的标准差、最大值和熵在NMD有无心脏受累的分组具有明显差异，可以把有心脏受累NMD检出，这也体现了异质性参数的优势。

       虽然异质性参数在有无心脏受累NMD组之间存在显著性差异，但是该差异仍然存在一定的重叠。单个异质性参数的诊断效能较低，检出有心脏受累NMD的敏感性和特异性较低。本研究建立了一个CMR多参数模型，该模型显著地提高了检出有心脏受累NMD的诊断效能，尤其是特异度，提升了22.3%。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在几点局限性。首先，本研究的心脏受累患者没有进行心内膜活检，缺乏金标准，但是NMD患者心脏受累进行心内膜活检的适应证证据不足，大部分患者没有心脏症状，处于亚临床期。本文心脏受累的定义符合临床诊断标准^[28]。其次，本研究收集的是多种NMD，并不是对单一病种进行分析，由于单个NMD的发病率较低，多个病种混合可能存在一定的差异，但是绝大部分NMD心脏受累的表现是心肌纤维化，少数活动期表现为水肿。之后将继续收集NMD患者，逐步扩大一些病种的样本量。最后，该研究是一个单中心研究，初始T1和T2值受MR扫描仪场强和机器厂家、型号的影响，建立的T1/T2 mapping异质性参数模型的准确性需要多中心数据的验证。

       综上所述，非对比增强CMR T1/T2 mapping的异质性参数对检出NMD患者心脏受累具有较高的诊断价值，特别是CMR多参数模型的诊断价值更高，体现了心脏受累后心肌的异质性改变，可以用于NMD患者的早期筛查，有助于早期发现和早期干预，防止NMD患者的进展性心力衰竭，降低死亡率。另外，所建立的CMR多参数模型不需要钆对比剂，因此也适用于对比剂过敏和肾功能不全患者，扩大了CMR的适用范围。