肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是以左心室不对称性肥厚为特征的非缺血性心肌病，与心血管疾病的发病率和死亡率增加有关，是年轻人猝死的常见病因之一^[1]。HCM的临床表现不一、临床结局多样^{[2, 3, 4, 5]}。因此，对HCM的早期诊断十分有助于对疾病严重程度的评估^[6]。

       心肌收缩分数（myocardial contraction fraction, MCF）是一种反映左心室整体收缩功能的指标，与传统方法相比，能更详细地描述不同程度和类型的HCM患者的心功能差异^[7]，逐渐在心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）中推广^{[8, 9, 10]}。MCF定义为左心室每搏输出量（left ventricular stroke volume, LVSV）与左心室心肌容积（left ventricular myocardial volume, LVMV）的比值^[7]，在此比值中，LVSV代表已发生的心肌缩短和增厚的量度，它与LVMV的比值是以容量计算的心肌缩短程度的指标。MCF最早被超声心动图用于区分高血压的病理性心肌肥厚（MCF下降）、运动员的生理性心肌肥厚（MCF增加）和健康人群的正常心肌厚度^[7]。现在MCF已成为预测健康人群^[8]、非缺血性扩张型心肌病^[10]等的心血管疾病事件和生存的有效指标。CMR可以多参数评估HCM患者心脏的形态、功能，还可提供组织特征如T1 mapping、钆延迟增强（late gadolinium enhancement, LGE）以及心肌应变的信息^{[11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]}。然而，目前关于MCF与多参数CMR相关分析的研究很少，MCF是否能成为新的、特异的标记物来可靠、安全和经济地评估HCM，甚至取代部分复杂的CMR参数成为当前研究的热点。因此，本研究目的是观察MCF在射血分数保留的肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy with preserved ejection fraction, HCMpEF）患者中是否与基于多参数CMR的心脏结构功能、心肌纤维化以及心肌应变等参数存在相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析符合纳入及排除标准的55例HCMpEF患者以及24例年龄与性别相匹配的正常对照者的临床资料。病例来源于2018年11月至2020年12月在安徽医科大学第一附属医院放射科行CMR检查者。HCMpEF组纳入标准：（1）无HCM家族史的成年人的最大左室室壁厚度（left ventricular maximal wall thickness, LVMWT）≥15 mm，或有HCM家族史的LVMWT≥13 mm；（2）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≥50%。排除标准：（1）合并冠心病（经冠状动脉多层螺旋CT血管造影或冠状动脉造影证实）、先天性心脏病、高血压性心脏病及显著瓣膜病的患者；（2）合并严重呼吸系统疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病的患者；（3）肾小球滤过率＜30 mL/（min•1.73 m²）的慢性肾功能衰竭患者。根据超声心动图检查测量静息左室流出道峰值压力阶差≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）判断HCMpEF患者存在左心室流出道梗阻。正常对照组纳入标准：因体检就诊，无心血管危险因素（如高血压、糖尿病、高血脂等）及其他病史者以及CMR检查、12导联心电图和超声心动图均未发现明显异常者。本研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准，并根据《赫尔辛基宣言》的原则进行，免除受试者知情同意，批准文号：PJ 2016-02-01。

1.2 图像采集

       采用Philips Ingenia 3.0 T 磁共振仪（Netherlands, Philips Healthcare）以及16相位通道表面相控阵心脏线圈行CMR检查。依次采集的序列和参数如下：（1）心脏电影，采用稳态自由进动序列分别于左心室长轴（二腔、三腔、四腔）及短轴（覆盖左心室心尖至二尖瓣环）扫描，参数设置为FOV 300 mm×300 mm，TR 2.9 ms，TE 1.5 ms，翻转角45°，层厚8 mm；（2）初始T1 mapping序列，采用改良Look-Locker反转恢复序列分别于左心室短轴3个层面（基底部、中间部和心尖部）进行扫描，参数设置为FOV 320 mm×320 mm，TR 2.31 ms，TE 1.07 ms，翻转角20°，层厚8 mm；（3）LGE序列，肘正中静脉注射0.2 mmol/kg对比剂Gd-DTPA（中国，北京北陆药业）10 min后采用相位敏感反转恢复序列扫描，采集层面同心脏电影序列，参数设置为FOV 300 mm×300 mm，TR 6.1 ms，TE 3.0 ms，TI 280～350 ms，翻转角35°，层厚8 mm；（4）增强后T1 mapping序列，对比剂注射15 min后进行扫描，采集层面、序列和参数同（2）。

1.3 图像处理

       所有图像采用心血管图像后处理软件CVI 42（Alberta, Canada, Version 5.13.9）进行后处理。

1.3.1 左心室形态及功能的测量

       在短轴电影图像上测量左心室舒张末期LVMWT，并使用软件自动勾画功能绘制左心室最佳收缩末、舒张末期心肌心内膜及心外膜的边界，乳头肌及腱索排除在外，不准确者进行手动修正。通过软件计算可获得左心室形态及功能的相关参数及由体表面积（body surface area, BSA）校正后的数值，包括LVEF、左心室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume index, LVESVi）、左心室舒张末期容积指数（left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVi）、心脏指数（cardiac output index, Ci）、LVSV及左心室每搏输出量指数（left ventricular stroke volume index, LVSVi）、左心室质量（left ventricular mass, LVM）及左心室质量指数（left ventricular mass index, LVMi）。

1.3.2 MCF的计算

       其中，LVMV通过LVM与心肌平均密度的比值得出，心肌的平均密度为1.05 g/mL^[18]。LVMV经过BSA校正后得到左心室心肌容积指数（left ventricular myocardial volume index, LVMVi）。

1.3.3 左心室心肌纤维化指标的测量

       在初始T1 mapping和增强后T1 mapping图像上勾画心内外膜并避开血池，测量HCMpEF患者心肌整体初始及增强后T1值。结合患者CMR检查24 h内的红细胞比容（hematocrit, HCT），软件自动计算相应左心室整体的细胞外容积分数（extracellular volume fraction, ECV）。心肌间质容积指数=ECV×LVMVi^[19]。LGE图像由2名放射科医师解读（医师1：具有3年CMR诊断经验，主治医师；医师2：具有17年CMR诊断经验，主任医师），以判断心肌纤维化的情况，按5 SD半自动定量LGE阳性心肌质量^[20]。LGE质量分数=LGE心肌质量/总心肌质量，用%LGE表示，由软件自动生成。

1.3.4 左心室心肌应变的测量

       采用心脏磁共振组织追踪（cardiac magnetic resonance tissue tracking, CMR-TT）技术分析左心室心肌应变，CMR-TT可以通过常规电影序列计算左心室心肌应变参数，主要包括整体径向应变（global radial strain, GRS）、整体圆周应变（global circumferential strain, GCS）、整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）。

1.3.5 可重复性分析

       随机选取20例受试者，医师1和医师2分别独立进行MCF及各应变参数测量，用于组间的可重复性评价。其中医师1在14 d后再进行一次测量，用于组内的可重复性评价。2名医师均对患者的临床信息不知情。

1.4 统计学方法

       数据处理采用SPSS 26.0软件（IBM Corporation, Armonk, New York）以及GraphPad Prism 9.0软件（GraphPad Software Inc, California, USA）进行分析，所有测量数据均由Shapiro-Wilk法检验是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料均采用均值±标准差表示，相关性分析使用Pearson相关系数（线性相关）。不符合正态分布的计量资料用中位数（上下四分位数）表示，相关性分析使用Spearman相关系数（单调非线性相关）。2组组间连续变量的差异采用独立样本t检验或 Mann-Whitney U检验。分类变量以百分比表示，其差异采用χ²检验。应用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评价左心室功能指标的检验效能，并根据Youden指数估算最佳截断值。可重复性检验采用Bland-Altman散点图及组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 HCMpEF组与正常对照组的临床特征及CMR基本参数比较

       在HCMpEF患者中，服用血管紧张素转化酶抑制剂1例，服用血管紧张素受体阻滞剂2例，服用β受体阻滞剂6例；存在左心室流出道梗阻5例。

       HCMpEF组与正常对照组间年龄及性别构成差异无统计学意义（P＞0.05），BSA及BMI差异具有统计学意义（P＜0.001），见表1。HCMpEF组与正常对照组间LVEF、LVESVi、LVEDVi、Ci及LVSVi结果相似（P＞0.05）。HCMpEF组的MCF、GRS、GCS及GLS显著低于正常对照组（P＜0.05），而LVMi及LVMWT显著高于正常对照组（P＜0.05），差异均有统计学意义，见表2。本研究中79例受试者的LVEF均在正常范围内。

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表1  HCMpEF组与正常对照组基本临床资料
Tab. 1  Basic clinical data of HCMpEF group and normal control group

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表2  CMR测量HCMpEF组与正常对照组左心室各项功能参数比较
Tab. 2  Comparison of left ventricular function parameters on CMR between HCMpEF group and normal control group

2.2 HCMpEF的MCF与CMR参数之间的关系

       所有HCMpEF患者的MCF与CMR参数的相关性分析见图1。Pearson相关性分析发现MCF与LVEF（r=0.402，P=0.002）、LVMWT（r=-0.704，P=0.004）、初始T1值（r=-0.342，P=0.011）、ECV（r=-0.348，P=0.009）、GRS（r=0.642，P＜0.001）、GCS（r=-0.679，P＜0.001）、GLS（r=-0.675，P＜0.001）存在线性相关，Spearman秩和相关性分析发现MCF与LVMi（r=-0.710，P＜0.001）、%LGE（r=-0.655，P＜0.001）、心肌间质容积指数（r=-0.707，P＜0.001）存在非线性相关。

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图1  心肌收缩分数（MCF）与左心室射血分数（LVEF）、最大左室室壁厚度（LVMWT）、初始T1值、细胞外容积分数（ECV）、整体径向应变（GRS）、整体圆周应变（GCS）、整体纵向应变（GLS）、左心室质量指数（LVMi）、钆延迟增强质量分数（%LGE）和心肌间质容积指数的相关性分析散点图。
Fig. 1  The correlation analysis scatter plots of myocardial contraction fraction (MCF) with left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular maximal wall thickness (LVMWT), native T1, extracellular volume fraction (ECV), global radial strain (GRS), global circumferential strain (GCS), global longitudinal strain (GLS), left ventricular mass index (LVMi), late gadolinium enhancement mass fraction (%LGE) and myocardial indexed interstitial volume.

2.3 左心室功能指标识别HCM的诊断效能

       对MCF、LVMi、GRS、GCS及GLS鉴别HCMpEF组和正常对照组进行ROC曲线分析，发现MCF较其余左心室功能参数表现出更高的诊断效能（图2，表3）。

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图2  心肌收缩分数（MCF）、左心室质量指数（LVMi）、整体径向应变（GRS）、整体圆周应变（GCS）及整体纵向应变（GLS）在识别肥厚型心肌病（HCM）中诊断效能的受试者操作特征（ROC）曲线。
Fig. 2  Receiver operating characteristic (ROC) curves of diagnostic efficacy of myocardial contraction fraction (MCF), left ventricular mass index (LVMi), global radial strain (GRS), global circumferential strain (GCS) and global longitudinal strain (GLS) in hypertrophic cardiomyopathy (HCM).

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表3  MCF、LVMi、GRS、GCS及GLS对HCMpEF的诊断价值
Tab. 3  Diagnostic value of MCF, LVMi, GRS, GCS and GLS in HCMpEF

2.4 应变参数及MCF的一致性检验

       GRS、GCS及GLS参数的观察者内、观察者间结果的同类相关系数均较高（ICC=0.834、0.814；ICC=0.860、0.864；ICC=0.860、0.951）。绘制MCF参数观察者内及观察者间测量值的Bland-Altman散点图，各组参数位于95%可信区间之外的数据点比例等于0，提示观察者内及观察者间测量值重复性良好（图3、4）。

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图3  Bland-Altman分析显示同一医师前后两次测量心肌收缩分数（MCF）的一致性很好。
图4  Bland-Altman分析显示不同的医师间测量心肌收缩分数（MCF）的一致性很好。
Fig. 3  Bland-Altman analysis of intra-observer agreement in terms of the measurements of myocardial contraction fraction (MCF).
Fig. 4  Bland-Altman analysis of inter-observer agreement in terms of the measurements of myocardial contraction fraction (MCF).

3 讨论

       本研究证实了HCMpEF患者中MCF与左心室形态及功能、心肌纤维化以及心肌应变等CMR参数之间的关系。已有文献报道初始T1值、ECV、LGE和心肌应变等技术为HCM患者的病情评价、临床诊治方向和患者管理等提供了重要的循证医学证据^{[21, 22, 23, 24, 25]}，而MCF与这些参数的关系却鲜有研究。本研究中发现：（1）LVEF的减少以及LVMWT、LVMi的增加与MCF的减少有关；（2）%LGE、初始T1值、ECV、心肌间质容积指数的增加与MCF的减少有关；（3）GRS、GCS、GLS的减少与MCF的减少有关。

3.1 MCF在疾病诊断与预后中的评估价值

       King等^[7]最早通过三维超声心动图左心室重建提出MCF的概念，并指出MCF可以区分由高血压引起的心肌病理性肥厚和运动员心肌的生理性肥厚。Arenja等^[9]在心衰患者中发现MCF可将淀粉样变性引起的左室肥厚与其他类型的左心室肥厚区分开，并且MCF在鉴别左心室肥厚患者与正常对照组的诊断效能均比LVEF高。Liao等^[26]通过超声心动图在HCM患者中的研究发现，MCF的下降与患者的全因死亡率以及HCM相关死亡率的风险增加显著相关。综上所述，MCF可能与HCMpEF患者的心脏结构功能、纤维化以及心肌应变等参数存在相关性。

       本研究中HCMpEF患者的MCF略高于Liao等^[26]的研究队列[（44.2～70.54）% vs.（3.5～44.3）%]，原因如下：第一，本研究是通过CMR而非超声心动图来获得MCF，二者成像方式的不同可能是造成MCF差异的原因；第二，本研究中HCMpEF患者的病程较短，而Liao等^[26]的研究人群是在HCM患者住院期间纳入，心脏重塑程度更重。除此之外，本研究HCMpEF患者的MCF略低于同样使用CMR的Arenja等^[9]的HCM研究队列[（57.37±13.17）% vs.（80±20.3）%]，可能是因为我们纳入的研究人群为亚洲人，而Arenja等^[9]的研究人群包含的都是白种人。本研究与既往研究的结果偏差提示MCF可能受不同模态成像以及种族不同的影响，还需今后进一步深入研究。

3.2 MCF与左心室整体收缩功能的关系

       本研究HCMpEF患者的MCF与左心室功能相关性分析发现，MCF与LVEF呈中等程度相关，与文献报道一致^[27]。Arenja等^[9]应用CMR在HCM患者中发现MCF与LVMi呈强相关，与本研究结果一致。此外，在心室结构的评价中，本研究HCMpEF患者的MCF与LVMWT呈强相关，考虑可能是因为HCMpEF患者的心室室壁越肥厚，左心室结构异常越显著，而MCF又将LVSV与心脏的几何参数相联系，致使MCF的下降。因此推论MCF可能与心室的功能和结构相关。本研究创新性地探讨MCF与心肌纤维化的关系，并发现MCF与初始T1值、ECV、%LGE、心肌间质容积指数均具有相关性，其中MCF与%LGE以及心肌间质容积指数呈强相关。既往的研究表明^[28]，基因驱动的心肌纤维化的过程是HCM发展的基础，由于肌节突变导致相应节段的心室重构、心肌僵硬、顺应性下降，进而使MCF下降。进一步提示MCF可能与心肌的替代性纤维化和弥漫性纤维化相关。已有研究证实HCM患者功能性心肌异常先于解剖学变化，所以心肌应变在识别心肌功能障碍中具有重要的价值^{[29, 30, 31]}。本研究得出MCF与GRS、GCS、GLS均呈强相关的结论，其中MCF与GLS的相关性与既往文献报道一致^[32]，推测MCF的下降可提示患者出现亚临床心肌功能障碍。在检验HCMpEF的诊断效能中，MCF的诊断效能最佳，进一步证实MCF可以作为HCMpEF诊断的重要指标。先前的研究证明CMR测量的MCF组间一致性较好^[9]，本研究 MCF的组间及组内一致性均较好，与文献报道一致^[9]。MCF与CMR多个参数之间良好的相关性，可以推测MCF是一种新的、可靠的及具有无限潜力的无创性临床参数。

3.3 局限性

       本研究的局限性：（1）属于回顾性研究，可能存在内在选择偏倚；（2）只针对HCMpEF的患者进行研究，未对LVEF降低的HCM患者做出评价；（3）样本量较小，HCM不同的分型及药物的治疗对研究变量的影响未考虑在内。未来尚需进行大样本多中心的研究，同时整合相关的临床表现和危险因素，以进一步证实我们的结论。

       综上所述，与既往所熟知的CMR参数相比，MCF作为评价心脏整体收缩功能的一种新的影像学参数，可以通过CMR电影序列快速、简单地获取和计算，缩短患者的检查时间，提高患者定期随访的依从性，无需成像对比剂，给肾功能不全的患者提供了更多的选择。MCF在HCMpEF临床诊治和患者管理方面中存在潜在的临床应用价值，可以为评价心肌收缩功能提供新的定量影像学标志物。