肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一种常见的遗传性心肌病，发病率约为1∶500～1∶200^{[1, 2]}，表现为无法用其他原因解释的心肌肥厚。其具有临床症状异质性大的特点，轻者无或者没有明显的心血管症状，重者可以发生反复的心律失常、心力衰竭甚至猝死等^{[3, 4]}。在HCM病程进展中，左心室舒张功能障碍较收缩功能障碍提前发生，这解释了为什么多数HCM患者的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常甚至升高^{[3,5, 6]}。此外，舒张功能障碍也是导致主要不良心血管发生的主要机制之一^{[7, 8]}。因此，对HCM患者的心脏舒张功能评价尤为重要。CMR特征追踪（CMR feature tracking, CMR-FT）成像作为一项后处理技术，具有敏感性高和重复性好的特点^{[9, 10]}。舒张期峰值应变率（peak diastolic strain rate, PDSR）作为其中一项参数，能够用于评估HCM患者的心肌舒张功能。最近一项研究表明，整体纵向PDSR（global longitudinal PDSR, GL-PDSR）能够预测HCM患者的不良结局，有助于风险分层。但其研究对象为整体HCM患者，且只评估了整体PDSR^[8]。如前所述，HCM患者的LVEF通常表现为正常或升高，即射血分数保留型HCM（hypertrophic cardiomyopathy with preserved ejection fraction, HCMpEF）。然而目前尚没有关于PDSR在HCMpEF中应用的研究。因此，本研究的目的是通过与健康对照者相比，探讨基于CMR-FT的整体及节段PDSR对HCMpEF患者心肌舒张功能的定量评估价值，同时研究在HCMpEF患者中PDSR与心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T, cTnT）之间的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       该回顾性研究在纳入及排除标准的严格把控下，最终共纳入从2019年2月至2022年2月期间于四川大学华西医院确诊HCMpEF的64例患者（患者组）及33例健康对照者（对照组）的资料。患者组的纳入标准：（1）HCM的诊断符合《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》^[11]；（2）年龄≥18岁；（3）进行过增强CMR检查，并在该检查前/后三天内完成cTnT检测；（4）LVEF≥50%。排除标准：（1）存在导致心肌肥厚的潜在原因（如冠状动脉狭窄超过20%、严重瓣膜返流性疾病、完全束支传导阻滞、血压≥160/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）、肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73 m²等）；（2）术后状态（如心脏移植、心肌切除、心脏起搏器植入、酒精室间隔消融等）；（3）合并严重代谢及消耗性疾病（如糖尿病、肿瘤、严重感染等）；（4）CMR图像不能用于后处理。对照组的纳入标准：经增强CMR检查、超声心动图检查、心电图检查未见异常者；排除标准：患有慢性疾病、心血管系统疾病家族史、血压≥140/90 mmHg或者严重心律失常者。cTnT的截止值为14 pg/mL，是正常人群的第99百分位数上限^[12]。本研究经四川大学华西医院科研伦理委员会批准（批准文号：2022-1170），免除受试者知情同意，且遵守《赫尔辛基宣言》。

1.2 CMR图像采集

       CMR图像是由3.0 T 磁共振仪（Skyra, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany）在心电门控及呼吸门控的监测下采用头先进的方式扫描心脏所得。在整个扫描过程中，检查对象保持平稳状态。心脏扫描范围从左心室二尖瓣上份至心尖。扫描图像包括左心长轴二腔心、长轴四腔心及左心室6～8层短轴电影。平扫序列为稳态自由进动序列，其扫描参数为TE 1.22 ms，TR 39.34 ms，FA 38°，FOV 340 mm×285 mm，重建矩阵208×139，层厚8 mm，帧数为一个心动周期25帧。增强CMR图像是在肘静脉注入对比剂钆酸铵（Magnevist, Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany；注射剂量为0.2 mmol/kg，注射速度为2 mL/s）10～15 min后，采用相位敏感反转恢复序列扫描取得，其参数为TR 750 ms，TE 1.18 ms，FA 40°，重建矩阵256×163，层厚8 mm。

1.3 CMR图像处理

       将从工作站采集的CMR图像载入心血管图像后处理软件（CVI42 5.11, Calgary, AB, Canada）中，由两名具有3～5年的诊断经验的放射科医生进行图像处理。首先在SHORT 3D模块中，通过软件自动识别心肌内外膜，进而手动调整勾画出短轴电影序列的舒张末期及收缩末期的最佳心内膜及心外膜边缘，获得LVEF。同时，在舒张末期测得左心室心内外膜之间的最大距离即为左心室舒张末期最大室壁厚度（maximum left ventricular end-diastolic wall thickness, MLVWT）。然后在FEATURE TRACKING模块中，如前所述勾画出左心室长轴二腔心、长轴四腔心及一系列短轴电影图像的心内膜及心外膜，去除乳头肌部分，通过软件自动追踪心肌内外膜的位移量化心肌的运动情况，从而得到心肌整体及节段PDSR（图1），表示为GL-PDSR、整体径向PDSR（global radial PDSR, GR-PDSR）、整体圆周PDSR（global circumferential PDSR, GC-PDSR）、心尖部径向PDSR（apical radial PDSR, AR-PDSR）、心尖部圆周PDSR（apical circumferential PDSR, AC-PDSR）、心尖部纵向PDSR（apical longitudinal PDSR, AL-PDSR）、心室中层径向PDSR（mid-ventricular radial PDSR, MR-PDSR）、心室中层圆周PDSR（mid-ventricular circumferential PDSR, MC-PDSR）、心室中层纵向PDSR（mid-ventricular longitudinal PDSR, ML-PDSR）、基底部径向PDSR（basal radial PDSR, BR-PDSR）、基底部圆周PDSR（basal circumferential PDSR, BC-PDSR）及基底部纵向PDSR（basal longitudinal PDSR, BL-PDSR）。

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图1  PDSR的处理过程及16节段结果示意图。在长轴四腔心切面（1A）及短轴切面（1B）CVI.42软件自动识别心肌内外膜，进而手动调整勾画出左心室最佳的心内膜及心外膜边缘。当确定心脏的舒张末期及收缩末期后，CVI.42软件自动追踪一个心动周期内心内外膜的位移，通过后处理得到PDSR，如GC-PDSR（1C）、GL-PDSR（1D）及GR-PDSR（1E）。PDSR：舒张期峰值应变率；GC-PDSR：整体圆周PDSR；GL-PDSR：整体纵向PDSR；GR-PDSR：整体径向PDSR。
Fig. 1  The process of PDSR and their result diagrams in 16 sections. CVI.42 automatically identifies the inner and outer myocardium, and then manually adjusts to delineate the optimal endocardial and epicardial edges of the left ventricle in the long-axis four-chamber view (1A) and the short-axis view (1B). After determining the end-diastole and end-systole of the heart, CVI.42 software automatically track the inner and outer membrane in one cardiac cycle to obtain PDSR by post processing, such as GC-PDSR (1C), GL-PDSR (1D) and GR-PDSR (1E). PDSR: peak diastolic strain rate; GC-PDSR: global circumferential PDSR; GL-PDSR: global longitudinal PDSR; GR-PDSR: global radial PDSR.

1.4 cTnT的检测

       于清晨空腹抽取患者静脉血2 mL，置于干燥肝素抗凝管中，离心后取上清液，使用德国罗氏公司Modu-lar-P800全自动生化分析仪及配套试剂和校准品尽快完成cTnT测定。

1.5 一致性分析

       首先从患者组及对照组随机选取20个受试对象，组内一致性由一名医生间隔两周分析同一个受试对象的CMR图像进行评估，组间一致性由两名医生分析同一个受试对象的CMR图像进行评估。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 26.0统计分析软件进行数据分析。连续性资料用均数±标准差或中位数（四分位间距）表示，并用t检验或Mann-Whitney U检验分析两组的差异。分类资料用频数及百分比表示，并用卡方检验或者Fisher确切概率法分析两组的差异。采用Spearman秩相关系数分析PDSR及cTnT之间的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析PDSR预测cTnT升高的能力。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估组间及组内的一致性。ICC＜0.50表示一致性差，ICC为0.50～0.74时表示一致性良好，ICC为0.75～0.90时表示一致性较好，ICC＞0.90表示一致性很好^[13]。双尾P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 受试对象的基本资料

       本研究共纳入患者组64例及对照组33例。两组的年龄[（50±14）岁 vs.（48±10）岁；P=0.365]、LVEF [（62.92±8.00）% vs.（61.02±5.40）%；P=0.170]及性别[（39男，25女）vs.（20男，13女）；P=0.975]的差异无统计学意义。在患者组中有53例（82.81%）存在心肌延迟强化（late gadolinium enhancement, LGE），7例（10.94%）存在心房颤动，42例（65.63%）存在左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction, LVOTO），27例（42.19%）存在二尖瓣返流。此外，根据纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）心衰分级，在患者组中，NYHA Ⅰ级有13例（20.31%），NYHA Ⅱ级有40例（62.50%），NYHA Ⅲ级有8例（12.50%），NYHA Ⅳ级有3例（4.69%）。患者组的cTnT水平为14.25（9.98, 22.83）pg/mL。

2.2 患者组及对照组的PDSR

       患者组的整体及节段PDSR较对照组均明显受损，且差异具有统计学意义（P＜0.01），相关具体参数见表1。

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表1  HCMpEF患者组及对照组的PDSR
Tab. 1  PDSR in HCMpEF patients and healthy controls

2.3 患者组的cTnT及其与PDSR的关系

       在患者组中，35例患者的cTnT升高（≥14 pg/mL），构成cTnT升高组，余29例患者构成cTnT正常组。与cTnT正常组相比，cTnT升高组的GR-PDSR、AR-PDSR、AC-PDSR、AL-PDSR、MR-PDSR和ML-PDSR明显减低，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。余两组之间的整体及节段PDSR虽然差异无统计学，但也表现出下降的趋势。上述具体参数见表2。在患者组中，除MC-PDSR及BL-PDSR外，整体及节段PDSR均与cTnT显著相关（P＜0.05）。其中在整体PDSR中，与cTnT相关性最佳的是GR-PDSR（r=0.568，P＜0.001），而在节段PDSR中，与cTnT相关性最佳的是MR-PDSR（r=0.532，P＜0.001），均呈中等相关（表3）。通过ROC曲线分析得知，在整体PDSR中，GR-PDSR具有最佳的cTnT升高的预测能力[曲线下面积（area under the curve, AUC）：0.79，敏感度：91%，特异度：65%]，而在节段性PDSR中，MR-PDSR具有最佳的预测能力（AUC：0.78，敏感度：74%，特异度：76%），它们的截止值分别为-1.89 s^-1和-1.25 s^-1（图2）。

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图2  PDSR预测患者组中cTnT升高的受试者工作特征曲线图。PDSR：峰值应变率；cTnT为心肌肌钙蛋白T；BL-PDSR：基底部纵向PDSR；BC-PDSR：基底部圆周PDSR；BR-PDSR：基底部径向PDSR；ML-PDSR：心室中层纵向PDSR；MC-PDSR：心室中层圆周PDSR；MR-PDSR：心室中层径向PDSR；AL-PDSR：心尖部纵向PDSR；AC-PDSR：心尖部圆周PDSR；AR-PDSR：心尖部径向PDSR；GL-PDSR：整体径向PDSR；GC-PDS：整体圆周PDSR。
Fig. 2  Receiver operating characteristic curve analysis of PDSR for predicting elevated cTnT in HCMpEF patients. HCMpEF: hypertrophic cardiomyopathy with preserved ejection fraction; PDSR: peak diastolic strain rate; BL-PDSR: basal longitudinal PDSR; BC-PDSR: basal circumferential PDSR; BR-PDSR: basal radial PDSR; ML-PDSR: mid-ventricular longitudinal PDSR; MC-PDSR: mid-ventricular circumferential PDSR; MR-PDSR: mid-ventricular radial PDSR; AL-PDSR: apical longitudinal PDSR; AC-PDSR: apical circumferential PDSR; AR-PDSR: apical radial PDSR; GL-PDSR: global longitudinal PDSR; GC-PDSR: global circumferential PDSR; GR-PDSR: global radial PDSR.

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表2  HCMpEF患者组中cTnT升高组及cTnT正常组的PDSR
Tab. 2  PDSR in with or without cTnT elevated group in HCMpEF patients

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表3  HCMpEF患者组的PDSR与cTnT的相关分析
Tab. 3  Correlations of PDSR with cTnT in HCMpEF patients.

2.4 一致性分析

       AR-PDSR的组间及组内一致性较差，整体及其余PDSR均表现出较好或很好的组间及组内一致性，具体数值见表4。

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表4  整体及节段PDSR的组内及组间一致性
Tab. 4  Intra- and inter-observer reproducibility of global and segmental PDSR

3 讨论

       本研究利用基于CMR-FT技术的PDSR定量评估HCMpEF患者组及对照组，结果表明虽然两组的LVEF差异无统计学意义，但与对照组相比，患者组的整体及节段舒张功能均显著受损。我们还发现在患者组中，除MC-PDSR及BL-PDSR外，整体及节段PDSR均与cTnT显著相关，其中相关性最佳的整体及节段PDSR分别为GR-PDSR与MR-PDSR。经过ROC曲线分析得知，在整体PDSR中，GR-PDSR具有最佳的cTnT升高的预测能力，而在节段性PDSR中，MR-PDSR具有最佳的预测能力，它们的截止值分别为-1.89 s^-1和-1.25 s^-1。最后，我们发现整体及大部分节段PDSR均具有较好及以上的组内及组间一致性。

3.1 CMR-FT技术在HCM中的应用

       HCM是一种常见的遗传性心肌病，大部分表现为LVEF正常，其可能原因是心肌收缩功能降低的同时伴有心肌舒张功能的改变^{[14, 15]}。有研究表明，在HCM的自然病程中，心肌舒张功能受损的发生较收缩功能早，且与HCM的不良结局密切相关^[8]。目前，在临床上HCM的影像学诊断主要依靠超声心动图及CMR。相较于超声心动图，CMR具有多参数、多序列及图像分辨率高等优势，成为无创评估心脏结构和功能的金标准^{[16, 17]}。CMR-FT是一项新颖的MRI技术，是在现有CMR图像的基础上勾画出心肌最佳的心内膜及心外膜边缘，利用半自动追踪技术快速追踪一个心动周期内心肌内外膜的位置变化评估心肌的运动情况，并以应变及应变率等参数定量评估心功能^{[18, 19]}。诸多研究表明，基于CMR-FT的定量参数具有较高的敏感度和较好的一致性，能够比LVEF更早期显示出心功能的损伤^{[9,20, 21]}。目前关于CMR-FT在心肌疾病中的研究众多^{[19,22, 23, 24]}。在HCM患者中，有研究表明他们的双心室及左心房的整体及节段应变显著受损，也有研究表明他们的左心室整体PDSR显著降低^{[8,20,25, 26]}。在本研究中，我们也发现即使患者组和对照组的LVEF没有显著差异，但与正常组相比，患者组的整体及节段PDSR显著受损，这与前述研究结果一致，并增加了关于节段性PDSR的研究^[8]。这一过程的发生可能与心肌肥厚、心肌微血管异常以及心肌纤维化的发生及相互促进相关^{[14,27, 28]}。由于不同节段心肌的病变范围及程度不同，故相应节段的PDSR受损存在差异，但目前仍没有关于节段性PDSR与HCMpEF严重程度及预后的相关研究。因此节段性PDSR在HCMpEF病情严重程度及预后预测的评估是否优于整体PDSR值得进一步探究。此外，我们的研究对象为HCM的亚型，即HCMpEF，作为HCM中的较为常见的类型，本研究有助于我们更清晰地了解该群体的临床特征及相关MRI表现，从而提高对该群体患者的临床管理。最后，我们发现PDSR与心肌应变一样^[9]，除AR-PDSR外，整体及节段PDSR均表现出较好的组内及组间一致性，我们认为AR-PDSR一致性差与心尖部室腔小，运动度大有关。在探究PDSR一致性的过程中，我们随机抽取的研究个体来自于患者组及对照组，因而该一致性结果是对研究样本的整体性评估。

3.2 患者组的cTnT及其与PDSR的关系。

       在心脏健康的情况下，cTnT以游离及结合的形式存在于心肌中，当心肌由于缺血、缺氧等受损时，游离型的cTnT迅速被释放进入血液循环，此后结合型cTnT缓慢释放入血。cTnT是心肌损伤的敏感度及特异度标志物，也是被公认的急性冠脉综合征诊断和预后的标志物^{[29, 30]}。但有研究表明即使没有冠状动脉狭窄疾病，它也能够预测心力衰竭患者的不良结局^[30]。在HCM中，cTnT被证实与HCM患者的心肌损伤、心肌微循环异常及心肌纤维化显著相关^[29,31]。也有报道称cTnT与加速HCM患者病情恶化的条件相关，如房颤、NYHA分级、晕厥及室壁厚度等，且能够预测HCM患者的不良预后^{[30,32, 33]}。在本研究中，我们发现在患者组中，与cTnT正常组相比，cTnT升高组的PDSR显著降低。而且，除MC-PDSR及BL-PDSR外，整体及节段PDSR均与cTnT显著相关（P＜0.05）。其中在整体PDSR中，与cTnT相关性最佳的是GR-PDSR（r=0.568，P＜0.001），而在节段PDSR中，与cTnT相关性最佳的是MR-PDSR（r=0.532，P＜0.001），均呈中等相关。通过ROC曲线分析得知，在整体PDSR中，GR-PDSR具有最佳的cTnT升高的预测能力（AUC：0.79，敏感度：91%，特异度：65%），而在节段性PDSR中，MR-PDSR具有最佳的预测能力（AUC：0.78，敏感度：74%，特异度：76%），它们的截止值分别为-1.89 s^-1和-1.25 s^-1。上述可见，在整体及节段PDSR中径向应变均表现最佳。我们认为在HCM患者心肌厚度发生形变时，相比于圆周应变、纵向应变，径向应变无论是与cTnT的相关性还是预测cTnT升高的能力均最佳。这可能与HCM患者心肌肥厚的特点有关。此外，在节段PDSR中，与cTnT相关性及预测cTnT升高能力最好的是MR-PDSR，我们认为这与心肌肥厚的部位以室间隔为主有关。本研究结果表明PDSR能够筛选出病情更为严重的HCMpEF患者，也能够预测HCMpEF患者的cTnT水平的升高，并且可能能够预测HCMpEF患者的预后，但该推测仍需要进一步的研究进行证实。

3.3 局限性

       作为一项单中心、小样本的回顾性研究，本研究结果仍需要更大样本、多中心的前瞻性研究进行证实。其次，由于上述原因，该研究只能利用现有的临床数据，故存在部分数据的丢失，比如对照组的cTnT水平等。最后，无法取得相应的超声心动图图像进行基于CMR-FT及与超声斑点追踪技术的PDSR之间的比较。

       综上所述，整体及节段PDSR均能够识别出HCMpEF患者的亚临床心肌损伤及筛选出更为严重的HCMpEF患者，并且可以预测HCMpEF患者的cTnT水平的升高。此外，除AR-PDSR外，整体及节段PDSR均表现出较好的组内及组间一致性。由此，PDSR能够早期发现、评估及监测HCMpEF患者的心功能异常，从而指导临床决策，有利于HCMpEF患者的临床管理并可能改善预后。