白血病作为儿童时期较常见的血液系统肿瘤疾病，发病率逐年攀升^[1]。目前化疗在控制患儿病情发展、延长生存期、提高生活质量方面效果显著，但其所致心脏毒性的危害也愈发显现。研究显示儿童癌症幸存者患发生充血性心力衰竭的风险较普通人增加5～15倍^[2]。癌症患者合并心血管疾病或抗癌治疗诱发心血管并发症已然成为儿童癌症幸存者发病率和死亡率升高的主要原因^[3]。Kremer等^[4]发现蒽环类化疗药物导致患儿充血性心力衰竭的发生率随生存期的延长而升高，即心脏毒性随着生存期的延长愈加显著。因此对化疗后白血病患儿进行早期监测、长期随访以尽早发现心肌损害并及早干预是预防化疗所致不可逆性心脏损害的唯一有效方法，也是当前研究的重点。

       寻求心脏毒性检测的敏感方法是当前的重中之重。目前判断心肌损伤的金标准仍是心肌活检，但该检查因有创、取材偏倚等存在感染、漏检等风险，无法作为常规筛查和定期监测化疗所致心脏毒性的首选方法。而现阶段常用的超声心动图也存在精确度较低、可重复性差、受患者体型（如肥胖）及检查者主观因素等影响而难以长期精准监测心脏损害。随着心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）检查的普及，CMR能够从心脏的结构、组织病理学方面对心脏形态、功能、力学、代谢进行全方位评估，是一种高特异性的非侵入性影像学技术，有望成为心脏毒性诊断与监测的首选检查，在评价早期隐匿性心脏毒性中发挥其独特优势。本文对CMR在检测儿童白血病化疗后心脏毒性中的作用及优势进行综述，期望能得到临床医生的重视，在对儿童白血病患者进行化疗时，能借鉴CMR检查，以及早发现心脏毒性，调整用药方案，达到保证治疗效果与降低心脏毒性的平衡，最大限度地提升儿童白血病患者的生存质量。

1 化疗所致心脏毒性

       心脏毒性是化疗后严重的不良反应。化疗药物可以损害正常的心肌细胞功能，导致心肌细胞外基质的不良重塑，心肌组织的反复损伤和修复进行性累积进而导致不可逆性心肌功能障碍。心血管毒性谱包括：（1）心功能障碍和心力衰竭；（2）冠状动脉痉挛、心绞痛、急性冠状动脉综合征和心肌梗死；（3）心脏瓣膜病；（4）QT间期延长、房性和室性心律失常；（5）高血压；（6）心包积液和心脏压塞；（7）血栓栓塞性疾病；（8）周围血管病和卒中；（9）肺纤维化和肺动脉高压；且已有心血管疾病的患者更容易发生化疗相关的心脏毒性^[5]。

       不同化疗药物所致心肌毒性的发病时间窗并不相同。对于蒽环类药物，损伤在化疗开始时即可发生，但由于心脏本身的代偿机制，并不一定立刻出现症状。因此，依据有无明确心脏损害，心脏毒性可分为临床心脏毒性和亚临床心脏毒性两类。临床心脏毒性一般指有明确心脏疾病的临床症状及体征或超声心动图等检查显示存在心脏收缩功能障碍，但需排除化疗前患者本身存在的心血管疾病或心功能障碍。亚临床心脏毒性是尚未出现上述明确心功能障碍，但存在心肌应变等临床前期心功能的减低^[6]。

       儿童癌症幸存者具有较高的心脏毒性风险^[7]，这可能是由于儿童发育中的心血管系统较成人对化疗药物更加敏感，且儿童药物使用率及药物代谢方面也与成人存在差异。大样本随访显示患儿心脏毒性随时间的延长愈加明显，化疗后两年内心力衰竭发生率为2%，15年时高达5%^[4]。且即使在累积剂量低于安全剂量时，仍存在无症状心功能不全及充血性心力衰竭的风险^[8]。这些均提示我们要重视对儿童白血病患儿心肌毒性的监测，以期获得更好的预后。

2 CMR对化疗药物所致心脏毒性的评价

       心脏毒性的既定指南主要基于左心室射血分数（left ventricle ejection fraction, LVEF）进行系列评估。然而，左心室容积、左心室质量、收缩和舒张功能及应变等其他参数也有助于筛选心脏毒性。研究显示超声在检测LVEF的微小变化方面敏感度较低，测试-再测试变异度高达10%^[9]。而CMR具有更高的再现性，因此CMR被认为是测量心室容积、射血分数和质量的金标准，尤其在识别心肌的细微形态和功能等亚临床变化中优势显著^{[5, 6]}。因此，CMR成像可一站式全方位监测和评估化疗后的心肌活性，对治疗方案的调整具有重要意义。

2.1 形态学和心功能参数

       CMR是评估癌症治疗和心脏毒性引起的心脏形态（容量、质量）和功能（射血分数、应变）变化的首选方法^[5]。其时空分辨率高、对比噪声比高、可重复性高，能够检测出治疗后心肌的微小变化。

2.1.1 形态学与射血分数

       心脏射血分数与形态学变化密不可分。基于标准的CMR电影图像可以精确获得左、右心室的体积和质量，且不受心室形状和重塑程度等因素的影响，还可以获得整体和局部室壁运动的精确数据，有助于发现细微的功能变化^[5,10]。Long等^[6]基于CMR的研究显示超声心动图正常的儿童白血病幸存者的LVEF下降及收缩末期容积增加，表明在儿童白血病幸存者中更早发现心脏毒性是可能的。这种及时的检测有助于早期干预，以最大限度地提高治疗效果。一项采用不同成像方法比较癌症患儿治疗后心脏毒性的研究表明二维超声心动图在检测CMR测量LVEF＜50%患者心功能时的敏感度仅有25%，假阳性率高达75%，虽然三维超声心动图测量的敏感度显著提高（53%），但较CMR的准确度相差甚远；且研究还表明超声心动图往往高估儿童癌症成年幸存者的LVEF^[11]。此外，研究报道左心室心肌质量在首次化疗完成后明显降低^[12]。Armstrong等^[11]的研究还表明近50%患儿的左心室心肌质量低于平均值2个标准差以上。Neilan等^[13]基于CMR的研究发现蒽环类药物化疗后LVEF降低个体的左心室心肌质量与蒽环类药物的累积给药剂量呈负相关，同时研究发现当左心室心肌质量指数小于57 g/m²时患者的心血管死亡率、失代偿性心力衰竭的入院率等显著升高。因此，左心室心肌质量是主要心血管事件的有力预测因子。最近一项使用新型心肌组织重塑CMR标记物的研究表明，左心室心肌质量减少是间质纤维化和水肿以及心肌细胞空泡化的共同结果^[14]。Jordan等^[15]还指出左心室心肌质量减少与心衰症状恶化有关，与LVEF无关，警示我们采用单一标准衡量心脏功能存在弊端，需进行全面、多方位评估。

       长期以来，大多数研究均聚焦于药物对左心室的影响，而忽略了右心室。但右心室功能评估对心脏疾病的诊断、治疗以及预后判断也具有重要意义^[16]。最近研究表明，蒽环类药物单独或与曲妥珠单抗联合治疗后癌症患者右心室收缩功能显著下降，19%的患者需要辅助循环支持^[17]。基于CMR的研究显示化疗后12个月内，左、右心室射血分数逐渐下降且右心室射血分数下降幅度更大，同时研究还显示左、右心室收缩末期容积指数均增大^[18]。另一项采用超声心动图随访的研究表明化疗6个月后，右心室内径、肺动脉收缩压等参数明显恶化^[19]。故仅监测LVEF可能不足以检测早期心脏损伤。但右心室几何形状复杂且室壁较薄，使得超声应用受限^[20]。而CMR不受这些因素的影响，在评估右心室容积和功能方面非常准确且可重复高，为采用CMR监测早期心脏毒性提供了理论支持。但Haarmark等^[21]提出患者的右心室收缩功能在化疗前已发生变化，这可能与癌症所致的促炎状态有关，因此化疗前基线水平的评估必不可少。

2.1.2 心肌应变

       应变和应变率是基于CMR评价心脏收缩功能变化的指标，具有可重复测量性，是超越射血分数的预后成像标志物^[5]。由于心脏自身的代偿机制，当射血分数下降时，往往已经发生了不可逆性损伤。因此，射血分数在评价心脏毒性方面较为滞后，不能及时发现亚临床的心功能损伤。近来研究表明心肌应变对于心功能的评价较传统功能参数更敏感，能在射血分数下降前发现早期心功能损伤^[22]。

       目前超声心动图多参数成像是临床评价肿瘤患者化疗期间心功能的首选方法。但基于超声斑点示踪成像测量心肌应变易受声束夹角、节段运动方向、声窗等的影响，导致测量结果可重复性差，用于长期动态监测化疗后心脏毒性的可行性差。CMR克服了超声检查在应变测量方面的局限性，应用前景广泛。且研究表明基于CMR测量的心肌应变优于超声心动图^[23]。Rubens-Figueroa等^[24]认为接受化疗的患者纵向和径向‎‎应变‎‎的降低是蒽环类药物心肌毒性的早期高敏感度指标。‎基于CMR的前瞻性研究显示接受低至中等剂量蒽环类药物（50～375 mg/m²阿霉素当量）的癌症患者早期整体周向应变持续下降，与LVEF的亚临床下降密切相关^[25]。一项中位随访时间为4.73年的研究显示无症状蒽环类药物治疗的儿童癌症幸存者的整体纵向和周向应变降低，且左心室大多数节段的纵向应变降低，表明蒽环类药物的心脏毒性更具整体性而非区域性，并提出患儿都必须进行心脏功能的连续监测^[26]。此外，Keramida等^[27]发现右心室的纵向应变也可用于检测心肌损伤，且与左心室心脏毒性几乎同时发生，表明癌症及其治疗对左、右心室的影响是一致的。Loar等^[28]则发现左心房纵向应变有助于监测儿童癌症幸存者治疗相关的心功能不全。但心肌应变的改变与患者预后的关系还有待长期随访确认。

2.2 心肌组织学特征

       儿童白血病常采用蒽环类药物治疗，蒽环类药物引起的心肌病组织学改变具有特征性，光镜下表现为心肌水肿、心肌细胞消失、间质纤维化和肌浆网扩张等；而电镜下呈现心肌纤维溶解、纤维束广泛消失、Z线变形或断裂、线粒体裂解及心肌细胞内空泡形成等^[29]。CMR的优势便在于可提供心肌组织的重塑信息（水肿、纤维化、脂肪化、出血），以补充传统的形态学和功能测量。现阶段，普遍认为心肌水肿、炎症、应变损伤和间质纤维化等在心功能不全之前已发生。多项研究均证实多参数CMR方案可检测到心肌组织重构的早期改变^[14,30]，有助于提高对化疗诱导的心脏毒性的深入了解，并指导临床决策，促进潜在心肌保护治疗方案的开发和实施。

2.2.1 心肌水肿

       心肌水肿是心肌损伤的早期病理改变，在CMR图像上主要表现为T2信号的增高。Galán-Arriola等^[31]通过对蒽环类药物诱导的心脏毒性猪模型的一系列连续CMR研究发现T2 mapping的改变是心肌损伤的最早标志，早于T1 mapping和细胞外体积分数（extracellular volume fraction, ECV）。Lustberg等^[30]也发现化疗后T2值较LVEF和周向应变更早出现异常。同时，研究表明化疗后心肌T2信号强度与右心室收缩功能下降显著相关^[18]。目前，各研究团队正在探索新型T2 mapping序列在化疗后心肌水肿的连续监测中的作用，虽已有研究显示T2 mapping序列可以反映蒽环类药物诱导的心脏毒性的亚临床组织病理学变化^[32]，但到目前为止，尚未有研究明确提出水肿量化在化疗后监测患者心脏毒性的价值。

2.2.2 心肌纤维化

       心肌纤维化是所有心脏疾病终末阶段的共同组织学特点，是导致心脏结构和功能异常的主要病理学基础。越来越多的研究表明心肌纤维化可通过药物治疗逆转^[33]，因此对心肌纤维化的早期检测就显得尤为重要。CMR-延迟强化（late gadolinium enhancement, LGE）被认为是检测心肌纤维化的“金标准”，但采用LGE评价化疗后心肌纤维化的研究结果却相去甚远。临床上基于蒽环类药物的研究常常显示无LGE^{[6,30,34, 35]}，但这并不代表心肌没有真正发生纤维化，很可能是由于LGE需要以正常心肌组织为参照，而化疗后患者发生弥漫性心肌纤维化，使得很少或无法观察到明显强化的区域。因此，LGE在监测化疗后心肌纤维化方面应用受限。

       T1 mapping量化技术对弥漫性纤维化的检出敏感，在监测癌症患者和幸存者的心肌重塑方面优势显著，尤其是在亚临床心脏毒性方面^[32,34]。研究显示化疗后早期到晚期基于T1 mapping获得的初始T1值持续升高^[36]。Muehlberg等^[12]还发现，第一次蒽环类药物治疗后仅48 h初始T1值就已增加，且在T1 mapping基础上加用常规剂量的钆对比剂可测量增强T1及ECV。研究表明ECV能够有效检测心肌纤维化，是心肌间质纤维化的标志物^[37]。同时，研究表明ECV与通过组织学测量的纤维化定量间具有极好的一致性^[38]。阿霉素心脏毒性兔模型动物实验表明ECV从建模第3周开始发生显著变化，早于初始T1和LVEF的变化，并表明心肌T1 mapping，特别是ECV值，可以可靠且无创地对化疗诱导的早期心脏毒性进行系列监测^[39]。一项针对儿童癌症幸存者的研究显示，LVEF正常患儿中T1值和ECV值与化疗药物累积剂量呈正相关，与室壁厚度呈负相关，是心脏毒性的早期标志物^[35]。虽然基于儿童癌症幸存者的研究显示，ECV升高的受试者比例在LVEF正常与LVEF降低的亚组之间没有差异^[40]。但在成年癌症幸存者中，与LVEF保持组相比，LVEF降低组的ECV增加值，且ECV与左房容积指数呈正相关，与舒张功能呈负相关^[34]。由此可见，针对化疗所致的弥漫性心肌毒性，基于T1 mapping的ECV是实用性更好的量化指标，但其预测价值仍需对接受心脏毒性化疗药物的患者进行更大规模的长期随访研究，以确定是否存在ECV阈值用于判断左心室功能障碍的发生与否等。

       最新基于T1 mapping技术的心肌细胞内水寿命（intracellular lifetime of water, τic）与ECV量化原理类似，是一种检测心肌细胞大小的指标，进一步提升了基于CMR对心肌组织的分析能力^[39]。Ferreira等^[14]采用τic发现蒽环类药物治疗与心肌细胞萎缩和心脏病早期症状有关。同时蒽环类药物诱导的心肌重塑与心肌细胞萎缩有关，且心肌细胞萎缩与ECV的增加密切相关^[37]。这些发现表明基于CMR的新型组织特征τic在蒽环类化疗患者心肌毒性检测中的具有一定作用，但相关研究甚少，尚无针对儿童患者的相关研究。

2.3 细胞凋亡

       以膜联蛋白为靶点检测细胞凋亡的分子显像已问世，并引起了临床医生的兴趣。采用膜联蛋白作为靶点来成像心肌细胞凋亡，可作为蒽环类药物诱导的心脏毒性的指标。最近研发的一种用于T2^* MRI的分子探针被用于量化疾病状态下的心肌铁储备，如血色素沉着症和地中海贫血。研究显示与正常心肌相比，含铁增加的区域的信号会降低^[41]。这种新探针含有与重组人膜联蛋白结合的超顺磁性氧化铁，当用于阿霉素治疗的大鼠成像时，显示弥漫性心肌信号丢失，通过MRI可显示阿霉素诱导的细胞凋亡区域^[42]。但该技术在化疗所致心脏毒性中的临床应用尚未见报道。

2.4 血管重塑

       化疗药物也会影响血管系统并导致心血管事件。MRI可以对不同血管进行评估，最常用的是冠状动脉血管成像和对比增强血管造影。这些检查技术除了评估血管形态和管腔状况外，还可以评估和量化流速、流量、流向等。血流动力学的变化可能是由主动脉壁特性的改变导致。化疗可能导致主动脉硬化，脉搏波速度（pulse wave velocity, PWV）和主动脉扩张性是评估主动脉硬度的指标，被用于化疗所致血管重塑情况的评估^[43]。

       虽然目前化疗后血管重塑的性质和机制尚不完全清楚，但基于儿童白血病患儿的研究表明血管内皮细胞比心肌细胞对蒽环类药物治疗期间产生的活性氧更敏感，内皮损伤会降低血管的扩张能力，并显著增加动脉粥样硬化的易感性^[6]。荟萃分析表明化疗后动脉硬度具有时间依赖性，短期内增加（PWV增加、主动脉扩张性减低），但在治疗终止后，这些变化部分是可逆的^[44]。与健康年龄匹配的对照组相比，接受化疗药物治疗的儿童、青少年和年轻人表现出血管功能受损（内皮功能障碍和动脉硬化），未来发生心血管疾病的风险增加^[45]。Mihalcea等^[46]的研究进一步表明PWV升高是LVEF降低的最佳独立预测因子。因此，将这些参数纳入临床监测方案有助于表征化疗后患儿的心血管结构和功能的早期改变，以便及时进行干预。

2.5 护心药物疗效评价

       随着接受化疗治疗患者的增加，流行病学显示抗肿瘤治疗引发的心脏毒性危害仅次于肿瘤复发^[47]，因此化疗所致的心脏毒性的预防和治疗受到越来越多的重视。目前已有多项研究利用CMR评估β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂类药物等对化疗患者的心脏保护作用^{[48, 49, 50]}。不少研究表明这些药物可以预防LVEF的早期下降^{[48, 49]}，但也有研究不支持该结论^[50]，且药物的远期疗效尚不明确。此外，PRADA系列试验还采用T1 mapping评价药物对化疗相关心肌毒性的保护作用，同样也证实了药物可以减轻心脏毒性^{[49, 51]}。但目前尚未查阅到CMR在儿童白血病患儿心肌毒性治疗效果方面的文献报道，可能与CMR检查要求患儿在一段时间内保持静止，而患儿配合度低有关。

3 心血管MRI推荐

       儿童心脏毒性筛查和检测应考虑可重复性、提供额外临床信息的可能性、整个治疗过程应用的可行性以及高质量无辐射性等。欧洲肿瘤内科学会在2020年发布的癌症患者治疗过程中心脏疾病的管理专家共识中提出：接受蒽环类药物治疗的LVEF正常的无症状患者，应根据危险分层进行监测随访，以期早期发现心脏毒性^[52]。且临床上理想的成像方式应该能够识别未来心血管事件的高危人群，指导保护性治疗的启动。多序列、多参数的CMR可以系统全面评估和精准量化心血管系统的形态、功能、组织水肿、纤维化、细胞凋亡、大血管顺应性等，有助于及早发现心脏损伤，进而调整治疗方案、有效预防不良心血管事件的发生，还可以评估抗心肌毒性药物的疗效，是具有广泛应用前景的儿童心脏毒性连续监测手段。早在2020年心血管磁共振协会（Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, SCMR）就将心肌病作为行CMR检查的Ⅱ级指征，认为其临床价值较高^[53]。2022年又发布了获得性和非结构性儿童心脏病心血管磁共振的SCMR专家共识，为儿童化疗后心肌病的CMR应用提供了更详细的指南^[54]，有助于CMR在儿童心肌毒性监测中的应用。需要强调的是，行儿童CMR检查时，需根据患儿心脏大小调整扫描参数，如设定更薄的层厚、层间距等。此外，儿童CMR检查前应与患儿进行深入沟通，缓解患儿的焦虑与恐惧，且了解其配合程度，不能配合检查的提前进行镇静或麻醉以确保获得的图像质量满足诊断需求，小婴儿还需做好保温工作。

4 总结与展望

       随着CMR新序列和新技术的不断涌现，MRI在评估心脏结构、功能及组织学改变方面更加精准和敏感，为肿瘤相关心脏毒性的诊疗提供了系统而全面的信息，具有重大临床价值和应用前景。然而，尽管各种定性和定量技术层出不穷，但整体心室功能（如LVEF）的评估仍是目前心血管MRI中最常用的心脏毒性指标。大量证据突出了各种新型MRI定量生物标记物的潜在可用性，表明其能更早地诊断心肌变化，弥补LVEF等参数评估的滞后性。但在临床环境中实施此类技术还需要在相应指南和心脏毒性定义中采用新的生物标记物。且未来的临床研究需要在广泛的癌症人群调查中使用新型CMR方法，以进一步探索其临床价值。期待血液学、肿瘤-心脏病学、影像学专家积极开展多学科研究，尽早制订儿童白血病化疗后心肌毒性新定义与CMR监测、诊断指南或共识，以更好地平衡白血病化疗效果与心脏毒性，最大限度地改善儿童白血病患者的生活质量、延长寿命。