胸部放疗是淋巴瘤、肺癌、食管癌和乳腺癌等恶性肿瘤常用的一种辅助治疗方法^[1]。放疗能显著提高癌症患者的生存率和预后，但它同时对周围健康组织存在短期和长期的不良影响^{[2, 3]}，特别是心脏毒性，是一种潜在的致命并发症^{[4, 5]}。研究表明^{[6, 7, 8, 9]}，在放疗后5～10年放射性心脏损伤（radiation induced heart disease, RIHD）的总发病率为10%～30%，放疗会引起心血管长期不良反应风险增加，在接受放疗的患者中，心血管疾病是最常见的非恶性死亡原因，这可能导致癌症幸存者的发病率和死亡率增加。因此，早期准确识别心脏受累和早期干预可改善癌症患者的预后，使患者发生心血管并发症的风险降低，使放疗效益最大化，从而延长患者预期寿命，并最终提高癌症患者的生存率。然而，RIHD累及范围很广，并且受到传统心血管疾病的共同危险因素如高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟等影响，使对其精确诊断变得困难。目前传统的成像方法对亚临床心脏受累或早期心肌功能障碍的敏感度可能不够^[10]，因而功能影像学在RIHD评估中发挥着重要作用。本文就心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）和核素心肌显像在胸部肿瘤RIHD亚临床诊断及定量评估等方面的应用及研究进展进行综述。

1 RIHD概述

1.1 RIHD的定义及危险因素

       2016欧洲心脏病学会将其定义为放疗导致的心脏功能障碍和心衰^[11]。国际心脏肿瘤学会的多学科专家共识中提到，RIHD的两个主要决定因素是患者潜在的心血管风险（患者因素）以及心血管接受的辐射剂量（治疗因素）。RIHD高危患者被定义为以下几种情况^{[2, 3,7]}：（1）纵隔放疗＞30 Gy及心脏在治疗野；（2）低剂量放疗（＜30 Gy）合并蒽环霉素药物治疗；（3）年龄＜50岁及放疗时间较长的患者；（4）局部高剂量照射（＞2 Gy/d）；（5）心脏内或其周围存在肿瘤；（6）存在心血管危险因素；（7）先前患有心血管疾病。RIHD的风险与心脏接受的平均剂量相关，但截至目前，还没有研究确定安全的辐射剂量究竟是多少才可避免心血管的损伤^[12]。

1.2 RIHD的发病机制

       RIHD的发病机制复杂，尚待完全阐明。心脏毒性的结果一方面可能是放疗对心脏结构和功能的直接影响，另一方面可能是放疗加速传统心血管疾病风险^[11,13]。关键因素是DNA损伤、氧化应激、内皮细胞损伤、炎症和纤维化前期细胞因子释放导致的各种并发症^{[14, 15, 16]}。病理生理机制包括急性和慢性损伤。潜在的病理生理学机制可能是微血管、大血管损伤和内皮细胞功能障碍等。心脏受照射后早期事件是内皮细胞损伤引起的急性炎症反应，导致血管损伤。纤维化是心脏组织对微血管系统损伤的修复反应，也是晚期常见的病理特征^[17]。

1.3 临床特征

       临床表现取决于受累结构和暴露程度，疾病的起病时间可能几周到几十年不等^[2]。急性辐射效应通常是微妙的，临床难以察觉从而对患者进行评估；晚期表现通常在放疗几年后出现。大多数情况下RIHD的症状和体征与其他病因导致的心脏疾病难以区分。放射引起的病理生理变化的临床转化包括^{[18, 19]}：（1）血管病变；（2）心包疾病；（3）心脏瓣膜病；（4）传导系统功能障碍；（5）心肌病。

       RIHD的诊断具有挑战性，通常是排除性诊断。多模态成像包括超声心动图、计算机断层扫描、核素心肌显像和CMR成像等^{[11, 20]}。每一种影像学检查都有其独特的优势，临床应用时取决于病理特征的类型。

2 CMR在RIHD的研究进展

       MRI最大的优势是软组织分辨率高，可通过多参数、多种成像序列对心脏结构、功能、组织特性等进行全面评估，被认为是评价心室结构和功能的金标准^{[21, 22]}。左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）是评价心肌收缩功能的良好指标，然而，LVEF对亚临床心脏受累或早期心肌功能障碍不敏感^[1]。随着CMR新的定量成像技术的不断发展，CMR在RIHD的评估中发挥重要作用，可早期发现心肌纤维化、微循环异常、心包病变、心肌缺血和心肌梗死^{[11, 23]}。

2.1 CMR常规技术在RIHD的应用

       Flores-Umanzor等^[24]报道了一例接受局部纵隔放疗的霍奇金淋巴瘤的患者，CMR证实收缩功能障碍、主动脉瓣和二尖瓣广泛钙化及严重返流，临床最终诊断为放射诱发的瓣膜病。武瑞凤等^[25]对犬分别在心脏照射前、照射后6个月及1年通过CMR进行评估，结果表明CMR能早期发现RIHD后引起的心包积液、心肌高信号及心功能的改变。

       CMR是目前诊断心肌纤维化最佳的影像学方法，延迟强化（late gadolinium enhanced, LGE）是一种极佳的用于确定局灶性心肌纤维化的技术，其可使心肌层病变可视化，已被广泛应用于临床。Sharma等^[26]采用LGE对大鼠心脏外照射模型进行了静息心肌血流的定量研究，研究发现辐射暴露导致静息心肌血流含量减少，伴有内皮细胞损伤和冠状动脉纤维化。Huang等^[27]认为LGE是一种可用于识别RIHD的独特成像方法，但研究中没有观察到任何局灶性左心室或右心室心肌损伤，而左心房有明显的增强。Umezawa等^[28]对19例食管癌患者放疗前后（6个月或者1.5年）选用LGE评估心肌损伤，研究发现心肌信号强度变化呈剂量效应关系，特别是在30 Gy以上的部位。Rodrigues等^[29]观察到随着放射治疗剂量的增加，各节段心肌LGE的发生率逐渐增加，并得出结论，LGE可归因于放射诱发的心肌损伤。

2.2 CMR新技术在RIHD的应用

       CMR结合LGE是无创检测心肌纤维化的金标准。LGE在检测弥漫性心肌纤维化时可能因缺乏敏感性导致纤维化程度被低估^[30]。CMR定量成像技术是一种评价心肌组织特征的无创性的影像学方法，通过T1 mapping和T2 mapping序列，对弥漫性心肌纤维化和水肿病变的诊断和疗效评估发挥着越来越重要的作用，可以提供包括native T1值、增强后的T1、T2值和细胞外容积（extracellular volume, ECV）值多种定量参数，被用于各种心肌病的诊断、鉴别诊断和研究中^{[31, 32]}。

       Mukai-Yatagai等^[30]利用CMR mapping序列评估一例70岁男性食管癌放化疗患者RIHD，T1 mapping显示ECV增加45%，提示心肌纤维化，认为ECV对心肌纤维化的评估有助于早期发现RIHD。Speers等^[33]通过CMR评价乳腺癌患者早期RIHD的前瞻性研究中对患者进行3次CMR检查（放疗前、放疗结束即刻，放疗后3个月）。在放疗后不久观察到T1值和右室射血分数（right ventricular ejection fraction, RVEF）的显著变化，但这些变化与全心或亚结构剂量无关，T2值和LVEF无明显变化，这是否与随访时间较短有关，需要进一步研究验证。另外一项前瞻性研究也显示乳腺癌患者放疗后13月随访时未导致T1和T2值升高^[34]。Ricco等^[17]对胸部肿瘤患者放疗后的初步研究选用LGE和T1 mapping检测RIHD，研究发现当接受5 Gy辐射剂量时，心脏辐射剂量与LGE或T1值之间没有关联，推测放射治疗后心肌纤维化和组织重塑可能不发生在放射治疗计划的高剂量区域。Beukema等^[9]对比20例接受新辅助放化疗的食管癌患者和仅手术的20例食管癌患者5～15年随访进行晚期RIHD研究，研究发现接受放化疗的患者心肌纤维化率和ECV均高于对照组。de Groot等^[4]对40例食管癌患者另一项研究发现，与仅接受手术治疗的患者相比，手术后接受放射治疗的患者的平均心肌ECV值显著升高，总剂量为41.4 Gy。证实了心肌ECV与左心室每个心肌节段平均辐射剂量之间的线性剂量效应关系，表明心肌纤维化是心脏辐射剂量的直接结果。

       Hong等^[23]发表的研究方案中，预期分别在3个月、6个月、12个月及2年通过CMR对乳腺癌患者进行放疗后心脏早期组织变化和功能评估。选取指标包括native T1值、增强后的T1值、ECV、左心室收缩功能和左心室整体纵向应变。随着CMR新技术的不断发展，CMR网格标记技术、CMR特征追踪技术和CMR组织追踪技术获得的整体纵向应变、整体周向应变及整体径向应变是评估心肌应变、心肌变形和亚临床心功能障碍的可靠定量指标，已有研究^{[35, 36]}将其用于胸部肿瘤化疗所致心脏损伤的评估，但需要进一步的研究来了解其在RIHD评估中的作用。

       总体来说，CMR鉴于其在定量评估方面的优势，在早期和晚期RIHD的评估发挥重要作用。目前CMR对胸部肿瘤RIHD的研究尚不够深入，一些新技术还未应用到RIHD的评估中。主要存在的短板有：研究选取的随访时间节点、患者心脏接受的辐射剂量、心肌纤维化在放疗后发生剂量依赖的方式，以及平均辐射剂量的效应关系，还需要进行深入研究以提供更多的信息。

3 核素心肌显像在RIHD的研究进展

       核素心肌显像通过正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）和单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）技术进行功能显影，包括心肌血流灌注显像、心肌代谢显像（糖代谢或脂肪酸）以及心脏交感神经活性分布显像，为RIHD患者提供了早期的无创性影像学诊断和评价方法。Polomski等^[37]讨论了现有的核成像技术用于评估RIHD，同时也需要更多的研究来评估这些新的成像技术对预防RIHD的可能贡献。

3.1 PET在RIHD的应用

       Jingu等^[38]探讨了¹⁸F-FDG PET在64名食管癌患者RIHD早期诊断中的应用，放疗3个月后13例患者心肌基底部FDG摄取增加，这一发现提示了RIHD的可能性。Eber等^[39]发现¹⁸F-FDG PET可以检测出亚临床心脏损伤，其报道了一例乳腺癌患者放疗后偶然检测到¹⁸F-FDG摄取增加，^99mTc-替曲膦显像表现为轻度可逆性灌注缺损，该患者无临床症状，血管造影正常，提示放射诱发的冬眠心肌。然而，Rasmussen等^[40]对乳腺癌患者放疗后行¹³N-NH3 PET心肌灌注显像，观察心肌血流的变化，研究发现在静息和负荷状态下，受照射的前壁和未受照射的下壁心肌血流差异均无统计学意义。

       El-Sherif等^[41]关于¹⁸F-FDG PET心脏显像用于犬乳腺癌的RIHD模型的研究，分别在放疗前、放疗后1周、1个月、3个月、6个月和12月时进行FDG摄取显像的变化，结果表明早在放疗后1周可以检测到¹⁸F-FDG摄取增加。Song等^[42]探讨了¹³N-NH3 PET心肌灌注显像在犬早期RIHD监测中的价值，对比了接受照射和未接受照射的36只Beagle犬，所有犬在照射前1周、局部照射后3、6和12个月分别行¹³N-NH3 PET心肌灌注显像，通过与冠状动脉造影及病理损伤结果对比，认为其可动态监测放射引起的心肌血流灌注变化以及左室功能不全，是监测RIHD的一种有价值的方法。Yan等^[43]对RIHD犬模型的代谢、功能和结构变化进行研究，发现照射后¹⁸F-FDG摄取升高，导致¹³N-NH3 PET心室灌注缺损和功能障碍，认为该过程与心肌代谢底物重构、心肌细胞凋亡和心肌纤维化有关，而不是炎症。

3.2 SPECT在RIHD的应用

       Zhang等^[44]研究认为^99mTc-MIBI SPECT心肌灌注显像可以用于食管癌患者RIHD的早期监测，室壁运动、室壁增厚率、舒张末期灌注及收缩末期灌注等可作为RIHD的早期指标。Marks等^[45]评估了114例患者放疗诱导的左室灌注缺陷的时间性质，研究发现放疗后6、12、18、24个月^99mTc-MIBI及^99mTc-替曲膦灌注缺陷发生率分别为27%、29%、38%和42%。Gayed等^[46]采用²⁰¹Tl、^99mTc-替曲膦双核素法对行放疗和未行放疗的食管癌患者进行对比研究，发现远端食管癌患者在放疗后左心室下壁心肌缺血的发生率较高，而且大多数灌注缺损都出现在放疗计划超过45 Gy的患者中。Prosnitz等^[47]对乳腺癌放疗患者的研究结果表明，在高比例的患者中，放疗诱导的灌注缺损可能持续存在或最初可能在放疗后3至6年出现。然而，Abraham等^[48]研究认为放疗与1年内短期灌注缺陷相关，与晚期心脏事件无关。Heidenreich等^[49]研究了无已知缺血性心脏病的294名照射剂量为35 Gy的何杰金氏病患者，通过和冠脉造影结果对比，发现负荷状态下的^99mTc-替曲膦及²⁰¹Tl灌注缺陷的发生率很高，这导致了严重的三支血管或左主干冠状动脉疾病。

       Norikane等^[50]报道了一例57岁的乳腺癌患者¹²³I-MIBG SPECT/CT检查显示局灶性放射性缺损，心肌损伤区似乎比¹⁸F-FDG摄取区域更宽。Takanami等^[51]使用¹²³I-BMIPP SPECT/CT前瞻性研究12例食管癌患者放化疗引起的心肌脂肪酸代谢的时间变化，以及心脏辐射剂量与心肌脂肪酸代谢损伤之间的关系，发现放疗后不久，心肌代谢损伤与心脏的辐射剂量有关。然而，在放疗后的较长一段时间内，除了心脏辐射剂量外，其他因素也可能影响心肌代谢。

       核医学属于功能影像，最大的优势是敏感度高，有助于从细胞代谢层面早期发现潜在的病理生理改变，缺点是特异性相对不足，但通过结合临床及其他影像学资料，可以给临床提供客观的影像学证据，从而指导临床决策。

       CMR和核医学对RIHD的研究目前相对较少，且都存在一些局限性：第一，研究样本量相对较小；第二，部分研究没有和基线水平或者与未接受放疗的对照组进行比较；第三，最佳的随访时间节点及随访频率仍不确定，不论患者或者动物模型，从放疗到CMR或核素显像的时间间隔有很大差异，目前尚不清楚RIHD是否会随着随访时间的延长而变得更加明显，这一问题需要在后续研究中解决。期待在现有的心脏剂量研究的基础上，通过影像学可以进一步帮助识别哪些患者处于较高的风险。

4 小结和展望

       准确识别亚临床心脏受累和早期干预，可使胸部肿瘤患者放疗效益最大化，提高预后。CMR和核素心肌显像在检测RIHD患者亚临床心脏受累方面具有优势。CMR无电离辐射、软组织分辨率高，可通过多参数、多种成像序列对心脏结构、功能、组织特性等方面进行可视化及定量评估。核医学敏感度高，从心肌血流灌注、代谢及交感神经活性分布等方面对RIHD患者进行早期评价。但目前针对RIHD的研究不多且存在尚不深入、多处于科研阶段、缺乏大样本及多中心研究、研究方法存在差异性等问题。随着多模态影像新技术和人工智能的不断发展，以及新的分子探针的研发，同时联合多模态影像技术，期待未来更多有价值的研究为RIHD患者的发病机制、临床精准诊断、危险分层、治疗随访监测及预后评估等方面提供可靠的影像学依据，让更多患者受益。