0 前言

       神经退行性疾病是以异常蛋白聚集及神经元结构或功能进行性丧失为主要特点而导致功能障碍的一类异质性疾病，主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），帕金森病（Parkinson's disease, PD）、路易体病、额颞叶痴呆及肌萎缩性侧索硬化症等。尽管神经退行性疾病的发病机制尚未明确，但越来越多的证据表明，衰老是大多数神经退行性疾病的主要危险因素，且其发病率随着年龄逐渐上升^[1]。随着我国逐渐步入老龄化社会，影像科医生需要加强对神经退行性疾病的认知。鉴于此，笔者将对MRI在神经退行性疾病中的应用及研究进展进行总结。

1 结构MRI

       结构MRI检查方便快捷，软组织分辨率高，可以清晰地显示脑解剖细节。神经元结构的进行性丧失会引起脑组织相应结构的萎缩，而结构MRI对脑萎缩引起的形态学改变非常敏感，这是结构MRI在神经退行性疾病中的研究基础。皮层和海马萎缩作为AD诊断成熟的影像学标志物已被纳入由美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会联合发布的AD诊断标准^[2]。AD的皮质萎缩具有不同模式，通过结构MRI对AD皮质的萎缩模式进行横向及纵向的分析，可以预测疾病的进展，并有助于区分AD亚型^[3]。而海马体积的定量研究可对AD进行病理分期，并且与患者认知功能下降的程度相关，同时也可用于对患者病情进行监测。由于海马各亚区对AD病理损伤的易感性不同，海马亚区体积定量在识别早期AD方面较整体海马具有更高的准确性^[4]。因此，使用各种技术手段，在结构MRI上实现海马及海马亚区的手动或自动精细分割一直是研究的重点。但结构MRI对AD的诊断存在固有局限性：一方面皮层及海马萎缩在指南推荐中只能为AD临床前第二期的诊断提供依据，对轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）阶段并不敏感；另一方面，海马体积的变化被广泛认为与认知及抑郁等多种神经心理状态相关，因此可以存在于其他多种形式的神经退行性疾病中，而对AD缺乏特异性。

       结构MRI作为PD生物标志物的效用及其在提高疾病进展预测准确性方面的作用仍存在争议。一系列研究利用结构MRI对PD患者的灰质和白质进行了衡量，但结果具有较大的异质性^[5]。这样的结果同样存在于其他非痴呆型的神经退行性疾病中。此外，不典型帕金森综合征作为神经退行性疾病的一类，具有相对特异的脑萎缩模式，如进行性核上麻痹的患者往往伴有中脑萎缩的迹象，同时可伴有小脑上脚的萎缩；壳核萎缩存在于多数不典型帕金森综合征患者中，但彼此之间存在区域差异性。结构MRI可以为这些疾病提供更多的诊断信息，但同样存在深部细小的结构分割困难及萎缩区域解剖边界相对模糊等难点。

2 广义的功能MRI

       广义的功能MRI包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）成像、定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping, QSM）、血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）成像、化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）成像、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）成像等一系列MRI技术，可以从脑灌注、白质微结构、脑功能活动、铁沉积以及脑代谢等方面对神经退行性疾病做出评估，先于结构改变反映出疾病亚临床阶段的功能改变，从而实现对疾病发生发展机制的探究，助力疾病诊疗关口的前移。

2.1 脑灌注成像

       根据使用对比剂与否，灌注成像技术可以分为两大类，即使用对比剂的灌注成像技术，如动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）MRI和动态磁敏感对比（dynamic susceptibility contrast, DSC）MRI，以及使用自身血液作为内源性示踪剂的灌注成像技术，如ASL，其中ASL为最常使用的技术，可用来衡量患者脑血流量的变化。

       利用ASL对神经退行性疾病患者的脑血流量变化进行探究，发现静息态时患者脑内存在广泛区域的脑灌注减低，而部分区域存在灌注的相对保留。在AD患者中，灌注减低的区域主要包括顶叶、角回、内侧颞叶和楔前叶^[6]，在PD患者中，主要包括后扣带回、中央前区、楔前叶和胼胝体下皮层^[7]；而灌注减低的程度往往与疾病严重程度及认知下降程度呈正相关；在PD患者中，灌注减低区域的不同还与疾病的不同症状相关。此外，尽管在多种神经退行性疾病中都发现了灌注的异常，灌注下降的程度及区域的不同仍可以作为疾病的鉴别诊断指标。基于ASL测量的异常灌注状态可以发生在神经退行性疾病的早期阶段，因此ASL有望成为识别具有AD及PD风险的高危患者的早期指标。当然，ASL尚存在一些技术局限性，如信噪比不高、不同组织交界区灌注率低、部分容积效应导致特定感兴趣区灌注值的混淆等，对深部白质的灌注变化也不如皮层敏感。

2.2 扩散加权成像及其衍生技术

       基于水分子在不同结构的扩散方向和速度差异诞生了扩散加权成像技术及其一系列衍生技术，包括DTI、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、扩散谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）、自由水成像以及神经突离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）等。其中DTI为神经退行性疾病研究领域最广泛使用的研究技术，利用近似于高斯分布的水分子扩散的各向异性、不均匀性组织扩散特征来显示白质纤维束的走行、方向、排列及髓鞘化情况^[8]，可以用来表征组织微观结构的特性，但具有无法有效显示交叉、分叉的纤维等局限性，同时容易受脑脊液及游离水的影响^[9]。自由水成像，又称为双张量DTI，则可以通过生成的自由水参数图对DTI信号进行校正，从而消除来自脑脊液及自由水成分对DTI信号的干扰^{[9, 10]}。NODDI是一种最新发展的多壳扩散技术，通过估计神经突的堆积密度和神经突的空间组织或几何复杂性，能够更具体地表征组织微观结构，从而反映神经纤维的形态学信息，同时，通过各向同性的体积分数（isotropic volume fraction, Viso）可以反映组织内自由水的成分信息^{[9,11, 12]}。

       神经退行性疾病的多项病理生理机制，会导致突触损伤，树突和细胞逐渐丧失，继而发生脑组织萎缩。DTI可以反映白质纤维束微结构（如轴突及髓鞘）的损伤，从而实现对神经退行性疾病的早期检测。在AD患者中，DTI可以反映AD广泛脑区的分数各向异性（fractional anisotropy, FA）值下降及平均扩散率（mean diffusivity, MD）值增加，甚至可以在MCI期发现脑白质微结构的异常，有助于AD与其他类型痴呆的鉴别^[13]。在PD患者中，DTI的研究具有较大的异质性。荟萃分析的结果显示在不同研究中，FA的减少和MD的增加在黑质、胼胝体、额叶、扣带回和颞叶皮质区域具有较强的一致性，且在脑内同时存在FA增加及MD减少的区域^[14]。此外，DTI还可以反映PD患者前驱期运动皮层和白质结构的自适应变化^[15]。

       神经变性带来的萎缩，会导致细胞外空间变大，从而引起自由水含量的增加。基于自由水成像的研究显示，针对早期AD患者，海马中的游离水的变化比海马体积更加敏感，在早期MCI患者中即可以检测到海马中自由水含量的下降，且海马自由水含量与脑脊液降低的Aβ1–42水平及增高的全局淀粉样蛋白PET值相关^[16]。在PD患者中，黑质后部具有更高的自由水含量^[17]，且纵向研究显示，黑质后部自由水含量随时间进展，存在逐渐向黑质前部蔓延的趋势^{[17, 18, 19]}，但在另一项纵向研究中并未显示出变化^[20]。NODDI技术通过生物物理模型对序列采集的信号进行参数转化，获得可以对神经轴突密度、方向和组织游离水含量进行量化的指标，包括神经突内体积分数（intracellular volume fraction, Vic）或神经突密度（neurite density index, NDI）、神经突方向离散度（orientation dispersion index, ODI）、神经突外体积分数（entracellular volume fraction, Vec）及Viso，并在动物的组织病理研究以及人类大脑研究中得到了验证^{[9,11, 12]}。相较于DTI，NODDI对白质微结构的损伤更为敏感，因此在神经退行性疾病的诊断与鉴别中，NODDI可以提供更高的敏感度以及更大的特异性^[12,21]。研究显示，与正常对照相比，MCI和AD组的NDI和ODI值显著降低，Viso值显著升高，而MCI组的FA值没有显著差异^[21]。

2.3 BOLD-MRI

       神经血管耦合机制可以使血氧信号作为神经活动的替代物。基于此开发的BOLD序列能通过检测BOLD信号实现对神经元功能的探索。根据是否执行任务，BOLD-MRI可以分为静息态和任务态。静息态BOLD-MRI不需要受试者执行特定任务，通过计算看似随机的BOLD波动在大脑各区域之间的相关性来生成各种内在的大脑网络，可操作性好；任务态BOLD-MRI则可以通过执行特定任务，实现特定大脑功能区的可靠定位，然而需要的扫描时间更长，同时需要患者的积极合作和参与^[22]。

       BOLD-MRI在AD和PD中的研究最为广泛，而在神经退行性疾病领域中其他疾病的研究相对较少。静息状态下，在大多数神经退行性疾病与正常患者之间，在疾病早期，甚至在疾病不同症状间存在多种脑网络的异常，其中AD患者表现为较为一致的默认模式网络连接性受损，而PD患者中脑网络连接改变的异质性较高^[23]。通过对比干预前后静息态BOLD-MRI的变化，可以实现对神经退行性疾病干预措施效果的评估^[24]。此外，通过任务态BOLD-MRI可以对神经退行性疾病特定脑区作用机制进行评估^[25]，基于任务态BOLD-MRI所量化的脑血管反应性、脑氧代谢率可以结合其他研究手段实现对神经退行性疾病发病机制的探索^[26]。

2.4 神经黑色素MR铁代谢成像

       神经黑色素（neuromelanin, NM）是PD及不典型帕金森综合征的成像标志物之一，它主要存在于分布于中脑黑质和腹侧被盖区的多巴胺能神经元内以及蓝斑的去甲肾上腺素能神经元内，可以通过对过载铁离子的螯合及释放对局部神经元进行保护或加重局部毒性反应^{[27, 28, 29]}。螯合铁离子的NM具有缩短局部组织T1的效应，使局部组织在T1WI上呈现高信号^{[30, 31, 32]}。利用这种特性，NM-MRI使用结合磁化转移（magnetization transfer, MT）效应优化的T1WI梯度回波序列，降低组织内丰富的大分子蛋白质对T1缩短效应的影响，可以对脑组织内的神经黑色素进行成像^{[31, 32]}。

       不同组织间的磁化率差异会引起局部磁场的变化，检测并放大这种差异可以通过测量组织磁化率间接反应脑内铁含量的变化。早期的铁代谢成像，如T2^*WI、T2^* mapping以及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）只能反应磁化率的相对变化。QSM是在SWI的基础上发展而来的一项新技术，可通过对脑组织磁化率进行绝对量化，从而对脑内铁含量进行量化。

       研究显示，基于NM-MRI测定的PD患者黑质及蓝斑NM高信号区的宽度、面积、体积及对比信噪比均较正常对照组显著减少^{[32, 33, 34]}，且体积的减小在黑质致密部后部最为明显，其次为黑质致密部的前部及蓝斑^[34]。此外，在正常人中，黑质网状部的铁含量高于黑质致密部，表现为T2^*WI、SWI及QSM低信号区域，而黑质致密部中的黑质小体1（nigrosome-1, N-1）则富含多巴胺能神经元，聚集了大量的神经黑色素，整体上表现为T2^*WI、SWI及QSM高信号区域，这种表现称为N-1征^[35]。在PD患者中，由于多巴胺能神经元丧失，伴随着N-1区域神经黑色素的丧失及铁负荷的增加，会导致N-1征消失，这一点可用于PD与正常对照者的定性诊断，并被多项研究证实^{[35, 36]}。基于QSM的PD脑铁含量定量研究则显示其与疾病的早期诊断、病情严重程度评估及认知功能障碍程度等均存在联系^[37]。

       除了PD患者，AD、PD、亨廷顿舞蹈症、路易体痴呆、多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）及进行性核上麻痹（progressive supranuclear palsy syndrome, PSP）等其他神经退行性病变都伴有深部核团铁含量的异常沉积。QSM能显示神经退行性疾病深部核团（如黑质、壳核、苍白球等）、海马及皮层的磁化率增高^[38]。在AD中，老年斑与神经原纤维缠结的形成都与脑铁异常沉积有关，超高场MRI与病理对照研究发现AD脑皮层深部低信号的抗磁性带与组织切片中淀粉样斑块的分布一致^[39]，这表明QSM有可能无创量化AD患者Aβ沉积负荷。N-1征在路易体痴呆、MSA、PSP患者中同样存在，且在其与正常对照的鉴别中表现出良好的诊断性能（76%～96%），但在与PD的鉴别中表现不佳（＜80%）^[36,40-41]。而一项利用QSM进行的深部核团铁含量定量研究则显示出QSM在PSP与MSA以及PSP与PD鉴别中的良好性能（＞90%)^[42]，提示QSM在鉴别PD与不典型帕金森综合征中具有良好的价值。

2.5 CEST

       CEST是基于化学交换及磁化转移技术所发展出来的一种新型成像方法。对特定物质施加饱和脉冲进行预饱和，通过化学交换影响自由水的信号强度，从而通过检测自由水的信号强度间接反映经过预饱和的特定物质的信号强度。其中以酰胺质子作为预饱和物质的酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）成像在临床研究中最为常见。

       脑组织内异常蛋白的积聚是神经退行性疾病的常见病理机制之一。APT可以无创探测组织中的小分子蛋白和多肽，因此可作为神经退行性疾病的潜在影像标志物。研究显示APT成像可作为AD的诊断标志物，并且与AD患者的Tau病理相关^{[43, 44]}，但相较于其他MRI序列，APT成像仍存在诊断敏感性及特异性不足等缺点^[44]。APT也可以作为PD的诊断标志物，且有助于PD与帕金森综合征患者的鉴别^{[45, 46]}。此外，根据饱和频率不同，CEST技术还可以实现对脑组织内肌酸、肌醇、葡萄糖、谷氨酸、甘氨酸等物质的检测。不过这些相关研究尚处起步阶段，需要今后更多更大样本的研究探究其在神经退行性疾病中的应用。

2.6 MRS

       基于化学位移效应，MRS可以实现对含有同一原子核的不同物质的在体检测。MRS是目前能够实现在体无创活组织内化学检测的唯一方法。根据检测的原子核不同，MRS可以分为¹H-MRS、³¹P-MRS等，临床研究最常见的是¹H-MRS。

       在神经退行性疾病中，MRS可以敏感测定患者脑代谢产物的异常改变，在预测疾病转化、监测病情进展及疗效评估方面都发挥着重要作用^{[47, 48, 49, 50]}。其中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）是脑内一种重要的抑制性神经递质，在神经功能调节中发挥着巨大的作用^[51]。研究显示，根据年龄可以预测额叶的GABA水平^{[52, 53]}，其中MCI患者额叶的GABA水平降低^[52]，而GABA水平比肌醇/总肌酸更能预测认知表现^[53]。在伴躯体症状障碍的PD患者中，内侧前额叶中增加的GABA含量则被认为是躯体症状障碍的神经特征，而与PD的合并症无关^[54]；进一步研究显示，躯体运动障碍，而不是PD的存在增加了内侧前额叶中的GABA含量^[55]。但总的来说，由MRS具有磁场和环境依赖性、容易受感兴趣区周围骨质及液体的干扰，且信噪比较低、对硬件要求高，目前较少用于神经退行性疾病的临床诊断。

3 小结

       近年来，MRI技术手段不断发展，为神经退行性疾病的早期诊断、病情监测、转归评估提供了多种多样的选择，但仍面临着诊断敏感性及特异性不足等缺点。联合多种MRI技术，可以提高疾病诊断的准确性，但同时也延长了扫描时间，对于一些以震颤为主要表现的神经退行性疾病患者来说，加大了获取高质量影像数据的难度。同时，多数定量MRI技术需要经过繁杂的图像后处理，且缺乏标准化的采集协议以及合适的诊断阈值。这些都阻碍了神经退行性疾病中MRI新技术从科研向临床应用的转化。目前一些新的影像技术，如合成MRI及磁共振指纹技术，可以通过一次扫描获取多个诊断相关定量参数，为神经退行性疾病影像标志物的探索提供了新的方向。未来需要加强多模态成像的联合应用，推进快速序列的研发，为神经退行性疾病的诊断提供更加有力的影像学依据。