帕金森病患者运动网络的频率特异性静息态功能磁共振成像研究

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张鹏飞程秀马来阳王瑞李敏杨婷莉郭睿卿陶家欢刘光耀张静

Cite this article as: ZHANG P F, CHENG X, MA L Y, et al. Resting state functional connectivity alterations in motor networks of Parkinson's disease in different frequency bands[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2023, 14(1): 13-19.本文引用格式：张鹏飞, 程秀, 马来阳, 等. 帕金森病患者运动网络的频率特异性静息态功能磁共振成像研究[J]. 磁共振成像, 2023, 14(1): 13-19. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2023.01.003.

摘要

[摘要] 目的基于静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）系统性探究帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者运动网络的功能连接（functional connectivity, FC）改变，并观察频率特异性FC模式。材料与方法 经过严格质控，最终前瞻性纳入28例PD患者与34例性别、年龄、受教育年限匹配的健康对照者。整合来自模板的双侧小脑（Ⅳ～Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ小叶）、黑质、基底节（尾状核、壳核、苍白球）、丘脑、运动皮层（中央前回、中央后回、中央旁小叶）共计36个感兴趣区（regions of interest, ROI）组成PD特异性运动网络，使用常规低频（0.01～0.1 Hz）以及slow-3（0.073～0.198 Hz）、slow-4（0.027～0.073 Hz）、slow-5（0.01～0.027 Hz）子频段下的FC分别构建连边。经过基于网络的统计分析，探究频率特异性FC改变模式。使用Spearman偏相关分析观察异常FC与临床运动及认知评分的相关性。结果 PD患者在常规低频下展现了广泛的FC减低。在P=0.01的连边阈值与P=0.05的子图阈值下，观察到包含22个ROI和29条连边的子图（P=0.017），其中网络间连接以丘脑-小脑-基底节为著，以及黑质-壳核、中央后回-小脑的连接。网络内连接主要集中于小脑双侧Ⅵ小叶间、双侧壳核间、双侧中央旁小叶与右侧中央后回。在P=0.05的连边与子图阈值下与常规低频对比，slow-4展现了更多的丘脑-基底节的FC改变。slow-5频段的特异连边主要集中在“小脑-黑质-基底节-丘脑”的网络间连接。slow-3频段未发现异常FC。常规低频下，丘脑-苍白球及壳核间FC与统一帕金森病评分量表第三部分（Unified Parkinson's Disease Rating Scale Ⅲ, UPDRS-Ⅲ）呈负相关（Pcorrected=0.04及Pcorrected＜0.01）。结论 PD患者表现了整合运动网络复杂且广泛的FC受损，并且具有频率特异性改变模式。包含“小脑黑质-基底节-丘脑-运动皮层”多环路的脑网络功能异常可能是PD运动障碍的神经病理学机制之一，而纹状体、丘脑等皮层下结构可能具有疾病诊断与监测的潜在生物学价值。

[Abstract] Objective Based on resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI), to investigate the functional connectivity (FC) of motor networks in Parkinson's disease (PD) patients and to explore frequency-specific FC patterns.Materials and Methods Twenty-eight PD patients and 34 healthy controls (HCs) matched for gender, age, and education were enrolled. A total of 36 regions of interest (ROI) containing the bilateral cerebellum (Ⅳ-Ⅴ, Ⅵ, Ⅷ lobules), substantia nigra (SN), basal ganglia (BG) (caudate nucleus, putamen, pallidum), thalamus, and motor cortex (precentral and postcentral gyrus, paracentral lobule) were selected from atlases to form a PD-specific motor network, using FC in conventional band (0.01-0.1 Hz), slow-3 (0.073-0.198 Hz), slow-4 (0.027-0.073 Hz) and slow-5 (0.01-0.027 Hz) as edges. After network-based statistical analysis, the frequency-specific FC change patterns were explored. Correlations between abnormal FC and clinical motor and cognitive scores were calculated using Spearman's partial correlation analysis.Results PD patients demonstrated extensive FC reduction at conventional band. In the threshold of Pedge=0.01 and Pcomponent=0.05, the component containing 22 ROIs and 29 edges were observed (P=0.017), where inter-network connections were dominated between thalamo-cerebello-BG circuits, as well as connections between SN-putamen and postcentral gyrus-cerebellum. Compared with typical band at the threshold of Pedge=0.05, slow-4 showed more thalamo-BG FC changes, while slow-5 specific FC was mainly the "cerebello-SN-BG-thalamo" related circuits. No statistically aberrant FC was detected in slow-3. The FC between thalamus-pallidum, also between inter-putamina, were negatively correlated with the Unified Parkinson's Disease Rating Scale Ⅲ (UPDRS-Ⅲ) (Pcorrected=0.04 and Pcorrected＜0.01).Conclusions PD patients showed a complex and extensive FC impairment of the integrative motor network, with frequency-specific changes. Alterations in brain functional networks containing "cerebello-SN-BG-thalamo-motor cortical" circuits may be one of the neuropathological mechanisms of PD movement dysfunction. The striatum, thalamus and other subcortical regions may be served as potential biomarkers for disease diagnosis and monitoring.

[关键词] 帕金森病；磁共振成像；静息态功能磁共振成像；功能连接；运动网络；频率特异性

[Keywords] Parkinson's disease；magnetic resonance imaging；resting-state functional magnetic resonance imaging；functional connectivity；motor network；frequency specificity

作者信息

张鹏飞 ^{1,
2}   程秀 ³   马来阳 ^{1,
2}   王瑞 ¹   李敏 ¹   杨婷莉 ¹   郭睿卿 ¹   陶家欢 ¹   刘光耀 ¹   张静 ^{1,
2,
4*}

¹ 兰州大学第二医院核磁共振科，兰州　730030

² 兰州大学第二临床医学院，兰州　730030

³ 深圳市宝安区人民医院磁共振室，深圳　518101

⁴ 甘肃省功能及分子影像临床医学研究中心，兰州　730030

通信作者：张静，E-mail：ery_zhangjing@lzu.edu.cn

作者贡献声明：张鹏飞、程秀参与选题和设计、资料的分析与解释，撰写论文并对其学术内容的重要方面进行了关键修改；王瑞、李敏、杨婷莉、郭睿卿、陶家欢为研究工作的试验设计和数据的获得作出重要贡献；马来阳、刘光耀对最终要发表的论文版本进行了全面的审阅和把关；张静参与选题和设计、资料的分析与解释，对最终要发表的论文版本进行了全面的审阅和把关，并同意对研究工作各方面的诚信问题负责；张静获得了国家自然科学基金（编号：81960309）和甘肃省科技计划项目（编号：21JR7RA438）的资助；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。

出版信息

基金项目： 国家自然科学基金 81960309 甘肃省科技计划项目 21JR7RA438

收稿日期：2022-09-20

接受日期：2023-01-04

中图分类号：R445.2 R742.5

文献标识码：A

DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2023.01.003

本文引用格式：张鹏飞, 程秀, 马来阳, 等. 帕金森病患者运动网络的频率特异性静息态功能磁共振成像研究[J]. 磁共振成像, 2023, 14(1): 13-19. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2023.01.003.

正文

0 前言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的第二大神经退行性疾病，患病率约0.3%^[¹^]，且随年龄增长不断升高，我国65岁以上老年人中PD患病率约1.7%^[²^]。PD的典型临床症状为运动障碍，包括进行性的静止性震颤、齿轮样强直、运动迟缓及步态障碍^[³^]。伴随疾病进展，不仅患者生活质量显著下降，也让家庭与社会面临沉重的经济负担。因此，针对PD病理生理机制的深入探索对疾病诊治与临床管理效率的提升具有重要意义。

PD的病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元丢失，进而引起基底节功能障碍。经典病理学模型认为基底节通过纹状体-丘脑-皮层环路（striatal-thalamo-cortical, STC）调节皮层功能，在运动障碍中发挥核心作用。新的研究证据提出，小脑-丘脑-皮层环路（cerebello-thalamo-cortical, CTC）功能障碍与患者的震颤症状关系密切^[⁴^]。但是PD患者中围绕小脑、黑质、基底节、丘脑、皮层的确切交互作用机制仍不清楚。基于静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）等手段的神经影像研究为理解PD的发病机制提供了丰富的证据。既往研究已经尝试将CTC环路改变作为PD的关键标志，均提示患者存在与运动障碍相关的后壳核活动减低^[⁵^]。此外，前纹状体环路的连通性减低可能介导了PD运动功能障碍^[⁶^]。但既往文献多关注于CTC或STC环路，忽略了黑质的参与。部分研究证实黑质-纹状体的功能连接（functional connectivity, FC）降低可能会损伤与运动功能密切相关的特定皮质区域的功能活动^[⁷^]。因此，整合了黑质与小脑-丘脑-纹状体-皮层的系统性研究有助于更为完整地理解PD相关病理生理学机制。而不同频段的神经振荡能够反映大脑活动的特定生理功能^[⁵^]，基于传统低频范围的子频段的分析可能发现频率特异性的脑区结果。

本研究旨在基于rs-fMRI数据，以“小脑-黑质-基底节-丘脑-运动皮层”为感兴趣区（regions of interest, ROI），探究PD患者网络连接的改变，并观察在子频段下的特异性连接模式。研究假设PD患者较健康对照者存在网络内异常的连通关系，并且与患者临床症状的严重程度相关。

1 材料与方法

1.1 研究对象与临床评估

前瞻性纳入来自兰州大学第二医院的46名PD患者（PD组）及41名性别、年龄、受教育年限匹配的健康对照者（对照组）。PD组患者的诊断由两名经验丰富的神经内科医师根据国际运动障碍学会2015年PD临床诊断标准^[⁸^]确定。纳入标准：（1）初次诊断为原发性PD患者；（2）右利手。排除标准：（1）既往或现在患精神或神经类疾病；（2）颅脑器质性病变或以往进行过颅脑手术；（3）患有严重且不稳定的躯体疾病；（4）有MRI检查禁忌，不能耐受长时间MRI检查。对照组的排除标准同PD组。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经兰州大学第二医院伦理委员会批准通过（批准文号：2017A-031），所有受试者均被告知试验详情，并签署知情同意书。使用统一帕金森病评分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）评估患者临床症状，其中UPDRS第三部分（UPDRS-Ⅲ）用于反映患者运动症状。Hoehn-Yahr分期评估患者临床病程。蒙特利尔认知评定量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）用于评估PD组及对照组认知状态。考虑到患者的病情严重性与配合程度，所有患者的临床评估及MRI扫描均于开期完成。

1.2 MRI数据采集

所有影像数据均采集于Siemens Verio 3.0 TMR扫描仪（德国西门子公司），使用8通道颅脑相控阵线圈采集。扫描过程中，要求受试者闭眼并保持清醒，使用耳塞和泡沫垫减弱噪音并减少头动。使用矢状位磁化准备快速梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo, MPRAGE）序列获取高分辨率三维结构图像，扫描参数如下：FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，TR 1900 ms，TE 2.93 ms，分辨率1 mm×1 mm×1 mm，翻转角9°。使用轴位平面回波成像（echo planar imaging, EPI）序列获得rs-fMRI数据，扫描参数如下：180个时间点，36层，FOV 192 mm×192 mm，矩阵64×64，分辨率3 mm×3 mm×3 mm，TR 2000 ms，TE 20 ms，翻转角90°。常规MRI平扫用于排除被试颅内占位性病变等异常。

1.3 rs-fMRI数据预处理

使用脑成像数据处理与分析工具箱（the toolbox for Data Processing & Analysis of Brain Imaging, DPABI,http://rfmri.org/dpabi）处理rs-fMRI数据^[⁹^]。去除前10个时间点的图像数据。剩余rs-fMRI数据首先完成时间层校正与头动校正。其中18例PD患者、7例健康对照因头动大于2 mm、最大转动超过2°或数据质量不合格被剔除，最终纳入28例PD患者与34例健康对照。之后，将功能像数据先后配准至解剖结构像及MNI标准空间，并回归白质与脑脊液噪声信号，最后去除线性漂移。此外，对时间序列施加0.01～0.1 Hz频段的带通滤波，以减少高频噪声与低频漂移的影响。使用6 mm半高全宽的平滑核对图像进行平滑处理。为了研究子频段特异性的连接模式，除常规频段（0.01～0.1 Hz）外，另将全频段分为5个不同子频段：slow-6（0.0052～0.01 Hz）、slow-5（0.01～0.027 Hz）、slow-4（0.027～0.073 Hz）、slow-3（0.073～0.198 Hz）、slow-2（0.198～0.25 Hz）^[¹⁰^]。由于slow-6和slow-2频段易受到极低频漂移和高频生理噪声的影响，本研究仅分析slow-3、slow-4和slow-5子频段^[¹¹^]。

1.4 功能网络构建

为了构建涵盖“小脑-黑质-基底节-丘脑-运动皮层”的整合运动网络，与之前的研究一致^[¹²^]，使用已有模板定义不同ROI。其中，根据Desikan-Killiany模板^[¹³^]定义包含中央前回、中央后回、中央旁小叶的皮层区及包含尾状核、壳核、苍白球的基底节区（图1A）；基于Brainnetome模板^[¹⁴^]定义包含双侧16个亚区的丘脑结构（图1B）；根据自动解剖标记（automated anatomical labeling, AAL）3模板^[¹⁵^]定义双侧小脑运动小叶（Ⅳ～Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ）（图1C）；使用从50名健康对照的MRI数据中得到的概率图谱定义双侧黑质^[¹⁶^]（图1D）。最终共得到36个ROI。提取每个ROI内全部体素的血氧水平依赖（blood oxygen levels are dependent, BOLD）信号并计算平均值以代表其时间序列。计算ROI间时间序列的Pearson相关系数并做Fisher-Z变换，得到ROI间的FC强度并作为连边权重。因此，每个被试得到36×36的对称、加权网络。

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图1 36个ROI的空间分布图及相应坐标。ROI：感兴趣区；preC：中央前回；postC：中央后回；paraC：中央旁小叶；CAUD：尾状核；PUT：壳核；PALL：苍白球；L：左；R：右；mPFtha：内侧前额叶丘脑；mPMtha：运动前丘脑；Stha：感觉丘脑；rTtha：喙侧颞叶丘脑；lPFtha：外侧前额叶丘脑；PPtha：后顶叶丘脑；Otha：枕叶丘脑；cTtha：尾侧颞叶丘脑；CER：小脑；SN：黑质。
Fig. 1 Spatial maps and corresponding coordinates of 36 ROIs. ROI: region of interest; preC: precentral gyrus; postC: postcentral gyrus; paraC: paracentral lobule; CAUD: caudate; PUT: putamen; PALL: pallidum; L: left; R: right; mPFtha: medial Pre-frontal thalamus; mPMtha: pre-motor thalamus; Stha: sensory thalamus; rTtha: rostral Temporal thalamus; lPFtha: lateral Pre-frontal thalamus; PPtha: posterior parietal thalamus; Otha: occipital thalamus; cTtha: caudal Temporal thalamus; CER: cerebellum; SN: substantia nigra.

1.5 统计分析

双样本t检验用于年龄、受教育年限、MoCA评分的统计学比较，卡方检验用于性别统计检验。为了探究FC强度的组间差异，使用了基于网络的统计方法（network based statistic, NBS）^[¹⁷^]。具体步骤如下：设置初始的连边阈值（Pedge），通过双样本t检验得到满足阈值的连边，并将其构成的子网络视为“连接子图”（connected components）。进而通过置换检验（permutation test），随机置换患者与对照组标签，记录每一次置换检验中“连接子图”的大小（边数量）。最终得到1000次置换检验后子图的经验零分布，并计算每个子图的校正P值，其中满足阈值（Pcomponent）的子图被认为反映了网络连接的组间差异。本研究中常规频段及slow-3、slow-4、slow-5子频段的NBS过程均使用Gretna工具箱^[¹⁸^]（www.nitrc.org/projects/gretna）完成，并将性别、年龄、受教育年限、头动参数（FD_Jenkinson）作为协变量。首先设置Pedge=0.05及Pcomponent=0.05的统计阈值，并探究了Pedge=0.01或Pcomponent=0.01的阈值条件下可能的FC组间差异。最终组间差异子图及其空间模式由NeuroMArVL（https://github.com/mangstad/neuromarvl）和Brainnet viewer^[¹⁹^]（https://www.nitrc.org/projects/bnv/）呈现。本研究随后使用性别、年龄、受教育年限及头动回归后的Spearman偏相关分析观察NBS所得连边及子频段特异性连边分别与UPDRS-Ⅲ及MoCA评分的相关性，使用FDR进行多重比较校正。

2 结果

2.1 人口学资料

本研究最终纳入28例PD患者及匹配的34例健康对照者，详细结果见表1。其中，性别、年龄、受教育年限差异均无统计学意义（P＞0.05），而患者的认知评分明显低于对照组（P=0.003）。

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表1 研究对象人口学资料
Tab. 1 The demographic and clinical characteristics

2.2 网络连接差异

在Pedge=0.01及Pcomponent=0.05的统计阈值下，患者存在FC减低的子图（P=0.017），包含22个ROI和29条连边，累及全部运动网络（图2A）。在常规的低频段范围（0.01～0.1 Hz）内，Pedge=0.05及Pcomponent=0.05的统计阈值下，PD患者较对照组FC强度减低的子图仍然存在（P=0.042），包含28个ROI及74条连边，涉及“小脑-黑质-基底节-丘脑-运动皮层”（图2B），但无FC增强的子图。网络间连接包括：丘脑双侧ROI与右侧小脑Ⅷ小叶、丘脑双侧ROI与基底节的双侧壳核及右侧苍白球、小脑右侧Ⅳ～Ⅴ小叶及双侧Ⅵ、Ⅷ小叶与基底节的双侧壳核及右侧苍白球、双侧黑质与双侧壳核，以及右侧中央后回与小脑右侧Ⅳ～Ⅴ小叶。网络内连接包括：小脑双侧Ⅵ小叶间、双侧壳核间、双侧中央旁小叶与右侧中央后回。

除常规频段外，在Pedge=0.05及Pcomponent=0.05的统计阈值下，子频段slow-4（0.027～0.073 Hz）、slow-5（0.01～0.027 Hz）同样发现PD组较对照组FC强度减低的子图，但无统计学意义上增强的连接。slow-3频段未提示患者异常的连接。slow-4频段子图（P=0.036）由30个ROI与68条连边组成，而slow-5频段子图（P=0.046）包含29个ROI及58条连边。经过与常规频段Pedge=0.05及Pcomponent=0.05阈值的结果对比，子频段分别呈现了特有的连接模式。其中，slow-4频段特异性连接包含18条连边，展现了更多的丘脑-基底节的FC强度改变，伴随右侧中央后回、左侧中央前回分别与左侧黑质及右侧壳核的连通性减低。此外，还可见黑质间降低的FC（图3）。而slow-5频段的特异连边为26条，主要集中在“小脑-黑质-基底节-丘脑”的网络间连接与运动皮层的网络内连接（图4）。

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图2 0.01~0.1 Hz频段下PD组较对照组FC减低的连边。2A展示了Pedge=0.01及Pcomponent=0.05阈值的NBS子图结果；2B为Pedge=0.05及Pcomponent=0.05阈值的结果；2C呈现了与2A连边对应的空间分布图。PD：帕金森病；FC：功能连接；mPFtha：内侧前额叶丘脑；mPMtha：运动前丘脑；Stha：感觉丘脑；rTtha：喙侧颞叶丘脑；lPFtha：外侧前额叶丘脑；PPtha：后顶叶丘脑；Otha：枕叶丘脑；paraC：中央旁小叶；preC：中央前回；postC：中央后回；CAUD：尾状核；PUT：壳核；PALL：苍白球；CER：小脑；SN：黑质；L：左；R：右。
Fig. 2 In the 0.01-0.1 Hz frequency band, the decreased FC of PD patients. 2A: The aberrant FC with Plink=0.01 and Pcomponent=0.05. 2B: The aberrant FC with Plink and Pcomponent were both 0.05. 2C: The spatial maps of connections in 2A. FC: functional connectivity; PD: Parkinson’s disease; mPFtha: medial Pre-frontal thalamus; mPMtha: pre-motor thalamus; Stha: sensory thalamus; rTtha: rostral Temporal thalamus; lPFtha: lateral Pre-frontal thalamus; PPtha: posterior parietal thalamus; Otha: occipital thalamus; paraC: paracentral lobule; preC: precentral gyrus; postC: postcentral gyrus; CAUD: caudate; PUT: putamen; PALL: pallidum; CER: cerebellum; SN: substantia nigra; L: left; R: right.

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图3 在Pedge=0.05及Pcomponent=0.05的统计阈值下，slow-4频段较常规频段的特异性FC减低模式。3A展示了连边关系；3B显示了空间分布。FC：功能连接；mPFtha：内侧前额叶丘脑；mPMtha：运动前丘脑；Stha：感觉丘脑；rTtha：喙侧颞叶丘脑；lPFtha：外侧前额叶丘脑；PPtha：后顶叶丘脑；Otha：枕叶丘脑；paraC：中央旁小叶；preC：中央前回；postC：中央后回；CAUD：尾状核；PUT：壳核；PALL：苍白球；CER：小脑；SN：黑质；L：左；R：右。
Fig. 3 Under the statistical threshold of Pedge=0.05 and Pcomponent=0.05, the specific FC pattern of the slow-4 frequency band compared with the conventional frequency band. 3A: The aberrant connections; 3B: The spatial maps of connections. FC: functional connectivity; mPFtha: medial Pre-frontal thalamus; mPMtha: pre-motor thalamus; Stha: sensory thalamus; rTtha: rostral Temporal thalamus; lPFtha: lateral Pre-frontal thalamus; PPtha: posterior parietal thalamus; Otha: occipital thalamus; paraC: paracentral lobule; preC: precentral gyrus; postC: postcentral gyrus; CAUD: caudate; PUT: putamen; PALL: pallidum; CER: cerebellum; SN: substantia nigra; L: left; R: right.

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图4 在Pedge=0.05及Pcomponent=0.05的统计阈值下，slow-5频段较常规频段的特异性FC减低模式。4A展示了连边关系；4B展示了空间分布。FC：功能连接；mPFtha：内侧前额叶丘脑；mPMtha：运动前丘脑；Stha：感觉丘脑；rTtha：喙侧颞叶丘脑；lPFtha：外侧前额叶丘脑；PPtha：后顶叶丘脑；Otha：枕叶丘脑；cTtha：尾侧颞叶丘脑；paraC：中央旁小叶；preC：中央前回；postC：中央后回；CAUD：尾状核；PUT：壳核；PALL：苍白球；CER：小脑；SN：黑质；L：左；R：右。
Fig. 4 Under the statistical threshold of Pedge=0.05 and Pcomponent=0.05, the specific FC pattern of the slow-5 frequency band compared with the conventional frequency band. 4A: The aberrant connections; 4B: The spatial maps of connections. FC: functional connectivity; mPFtha: medial Pre-frontal thalamus; mPMtha: pre-motor thalamus; Stha: sensory thalamus; rTtha: rostral Temporal thalamus; lPFtha: lateral Pre-frontal thalamus; PPtha: posterior parietal thalamus; Otha: occipital thalamus; cTtha: caudal Temporal thalamus; paraC: paracentral lobule; preC: precentral gyrus; postC: postcentral gyrus; CAUD: caudate; PUT: putamen; PALL: pallidum; CER: cerebellum; SN: substantia nigra; L: left; R: right.

2.3 临床指标相关性

在常规频段下，相关性分析显示左侧外侧前额叶丘脑与右侧苍白球的网络间FC（Spearman's rho=-0.584，Pcorrected=0.040，图5A）及左右壳核间的网络内FC（Spearman's rho=-0.685，Pcorrected＜0.01，图5B）均与UPDRS-Ⅲ评分呈负相关，提示随运动症状的加重，FC逐渐减低。FC强度与MoCA评分相关性无统计学意义。分别使用slow-4和slow-5的子频段特异性连边与临床量表评分做相关性分析，发现slow-5子频段的左侧前运动丘脑与左侧苍白球间FC及右侧苍白球与左侧小脑小叶Ⅵ的FC分别与MoCA和UPDRS-Ⅲ评分呈正相关（Spearman's rho=0.472，Puncorrected=0.020；Spearman's rho=0.525，Puncorrected＜0.01），但均未能经过FDR校正（Pcorrected分别为0.520和0.220）。

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图5 相关性分析结果。5A与5B分别展示了左侧外侧前额叶丘脑与右侧苍白球及左右壳核的间的网络间FC与UPDRS-Ⅲ评分的负相关性。FC：功能连接；lPFtha：外侧前额叶丘脑；PALL：苍白球；PUT：壳核；L：左；R：右；UPDRS：统一帕金森病评分量表。
Fig. 5 Correlation analysis results. 5A: The negative correlation between UPDRS-Ⅲ and the FC of left lateral prefrontal thalamus-right pallidum; 5B: The negative correlation between UPDRS-Ⅲ and the FC of bilateral putamina. FC: functional connectivity; lPFtha: lateral pre-frontal thalamus; PALL: pallidum; PUT: putamen; L: left; R: right; UPDRS: Unified Parkinson's Disease Rating Scale.

3 讨论

本研究通过比较PD组与对照组在“小脑-黑质-基底节-丘脑-运动皮层”整合网络内的FC，发现患者呈现广泛的连接破坏。此外，在slow-4与slow-5子频段发现了特有的FC减低模式。常规低频下，丘脑亚区与苍白球及双侧壳核间FC与运动症状严重程度呈负相关。上述研究结果提示整合了黑质、STC及CTC的复杂网络的广泛受损可能参与PD的神经病理学基础。

3.1 “小脑-黑质-基底节-丘脑-皮层”连接受损

路易体沉积诱导黑质多巴胺能神经元凋亡被认为是PD核心病理学机制，而STC与CTC环路则分别构成不同运动功能障碍的重要基础。STC模型认为继发于黑质的多巴胺能神经元凋亡，“黑质-纹状体”功能调节失衡，破坏基底节与丘脑皮层直接或间接通路的平衡，进而导致运动障碍或运动迟缓^[²⁰^]。RUPPERT等^[⁷^]发现PD患者黑质代谢减低，同时伴随黑质纹状体FC减弱及多巴胺耗竭，并且后壳核与感觉运动网络的连通性破坏。提示“黑质-纹状体-皮层”连接可能构成了α-突触核蛋白级联传播的功能通路。然而，本研究中0.01的连边阈值下，运动皮层与基底节的FC破坏并不明显，推测可能与患者服药后开期采集相关。有研究提示左旋多巴治疗可能增强基底节、丘脑对皮层的连通性^[²¹^]。但是0.05的连边阈值结果可以观察到尾状核与旁中央小叶间减低的FC。与之对应，最近的研究发现尾状核是早期萎缩的皮层下结构之一，并且萎缩进展与FC网络具有相关性^[²²^]。CTC环路则突出了小脑在震颤中的关键作用。其中震颤相关活动起源于苍白球内侧区并传播到运动皮层，在激活皮层CTC环路后，形成“皮层-丘脑”振荡信号。而小脑通过调节丘脑中VIM核的活动来调节震颤幅度。同时，小脑对丘脑的调节也受运动皮层的调控^[²³^]。此外，越来越多的证据提示小脑存在多巴胺传递^[²⁴^]。因此，黑质损伤后不仅引起苍白球多巴胺耗竭、丘脑异常兴奋，也可能诱发小脑接收的多巴胺投射异常^[⁴^]。这在本研究中也有体现，即“黑质-纹状体”连接受损的同时，伴随“小脑-基底节-丘脑”间广泛FC障碍。之前的研究发现在动作执行过程中，小脑与皮层的有效连接增强^[²⁵^]。考虑到小脑与皮层、基底节通过广泛的解剖与功能联系共同调控运动计划和执行以及一系列高级认知和情感功能^[²⁶^]。本研究中围绕黑质-纹状体、STC及CTC环路的FC减低可能反映了患者的运动及控制障碍的基础，是PD多通路联合作用的进一步验证。

3.2 频率特异性连接模式

同一脑区可能承载不同的神经活动，反映为BOLD信号不同频率振荡^[²⁷^]。不同的频段可能对神经机制的探索具有特定敏感度。本研究中，患者在slow-4频段的特异性FC改变模式以STC环路为主，集中于皮层下结构，而在slow-5频段下则更倾向CTC环路的功能活动受损，小脑的参与更加明显。之前的研究^[²⁸^]提示，slow-5具有更高的能量，与大规模神经网络和远距离连接的整合有关，因此可能更易于捕获小脑与皮层的活动改变。相反，slow-4的能量相对较小，更多反映了局部功能活动与短的连接^[²⁹^]。与本研究结果一致，既往基于脑电的研究^[³⁰^]发现小脑在相对低频波段（θ波段）表现活动增强。相反，皮质基底节环路则在更高频段（β波段）表现振荡同步^[³¹^]，甚至在丘脑底核与苍白球内存在更高频率的振荡（＞100 Hz）^[³²^]。因此，PD的频率特异性脑功能改变不仅体现在局部脑区，同样反映在脑区间的功能交互，也强调了频段特异性的FC改变作为PD潜在病理生理机制的可能标志物。但是，不同频段信号来源、联系与具体的生理功能尚未完全阐明。功能MRI与脑电的整合研究可能是揭示不同频段神经生理基础的方向之一。此外，本研究中并未发现slow-3频段下明显改变的网络模式，推测部分可能源于患者多处于早期阶段。GUAN等^[³³^]的研究提示，PD患者的网络节点属性在早期相对保留，而到中期呈现伏隔核的节点效率与度中心性增高，伴枕叶皮层的节点整合减低。因此，未来基于中晚期患者对白质低频活动进行针对性探究能进一步挖掘PD的病理学机制。

3.3 临床相关性

随疾病进展，PD患者的rs-fMRI常呈现多种FC改变模式。其中壳核后部区域的FC减低与症状严重程度进行性相关^[⁶^]，这与本研究中壳核间FC与UPDRS的负相关性结果一致。SHEN等^[³⁴^]针对不同运动亚型的PD患者的研究同样发现，壳核之间FC与姿势不稳、步态障碍评分呈负相关。而丘脑作为重要的中继中枢，不论在直接、间接亦或是超直接环路模型中，始终接受黑质网状部、苍白球内侧区的投射并进而控制皮层活动^[³⁵^]。HORIN等^[²⁶^]联合UPDRS评分，发现基底节-丘脑间FC提供了对步态速度的强力预测。此外，本研究的slow-5频段中丘脑与苍白球间FC与MoCA评分呈正相关，但未能通过统计学校正。既往研究提示PD的运动症状也与认知症状密切相关，而后者同样被证明具有频率特异性^[³⁶^]。结合上述结果，丘脑-纹状体及纹状体内的FC与运动评分间的相关性可能反映了随疾病进展，皮层下中继核团间调控能力的逐步丢失，而认知障碍等非运动症状的恶化可能导致更低频率下的FC破坏。另外，小脑与纹状体在slow-5频段的FC与运动评分呈正相关趋势，考虑到小脑发挥促进运动协调与运动行为的作用^[³⁷^]，该结果进一步证实了小脑参与运动功能的调控，在slow-5频段与运动症状相关。

3.4 本研究的局限性

本研究尽管揭示了PD患者的异常FC模式，但仍存在局限性。首先，受限于患者扫描期间的配合程度，最终纳入的被试数量相对较少。需要进一步扩大样本人群做深入亚组分析，以验证并推动研究结论的进一步深化。其次，多模态影像技术能够带来多视角的见解，未来融合灰质与白质形态学、血流灌注、能量代谢等多成像模式的整合数据有望提供关于PD神经病理机制更完整的理解。

4 结论

本研究重点围绕PD患者“小脑-黑质-基底节-丘脑-运动皮层”的FC进行探索，并于不同子频段下观察频率特异性连接模式。相比健康对照者，PD患者表现了整合运动网络的广泛FC受损，涉及黑质-纹状体、STC及CTC环路的复合改变。在子频段分析中，slow-4与slow-5分别显示关于STC和CTC的频率特异性FC减低。因此，整合了多环路的复杂脑网络功能异常可能是PD运动障碍的病理生理学机制之一，而纹状体、丘脑等皮层下结构可能具有PD诊断与监测的潜在生物学价值。

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