0 前言

       头晕是临床上导致患者就诊的常见症状之一，终生患病率高达17%～30%^{[1, 2]}。作为头晕常见诊断的持续性姿势-知觉性头晕（persistent postural-perception dizziness, PPPD）有着百余年的演变历史，近年来STAAB等^{[3, 4]}整合了恐惧性姿势性眩晕、慢性主观性头晕、空间运动不适和视觉性眩晕的临床症状及行为特征进行总结简化，提出了PPPD的初步概念并逐渐完善。虽然巴拉尼协会在2017年10月发布了PPPD的诊断标准^[5]，为临床诊治提供了思路，但是目前对于PPPD的诊断主要依据临床症状，尚没有客观的诊断依据^{[6, 7]}。

       静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）是一种易于采集、对患者要求少、无创、无辐射的检查方法，相较于其他检查方法有着明显的优势。VAN OMBERGEN等^[8]使用rs-fMRI方法发现视觉诱发性头晕患者视觉关联区和左侧海马旁回之间的功能连接性降低，丘脑与枕叶和小脑之间的功能连接性增加，联合视皮层与额中回和颞前回之间的功能连接性增加。LEE等^[9]使用rs-fMRI对38例PPPD患者进行了扫描，发现与对照组相比，PPPD患者的扣带下皮质与左侧枕上外皮质和左侧额中回之间的连接性增加，左侧海马与双侧中央顶叶皮质、左侧后盖皮质、右侧岛叶皮质和小脑的连接性降低，右侧伏隔核与左侧前颞叶梭形皮质的连接性降低。提示PPPD患者的多感觉前庭处理和空间认知的区域之间的连接减少，但在连接视觉和情绪处理的网络中连接增加。RICCELLI等^[10]通过视觉刺激的任务态功能MRI的方法，发现正常人会表现出垂直相对于水平运动中央前回的活动增加，而PPPD患者则未表现出差异。但PPPD患者的头晕障碍程度与视皮层（V1、V2、V3）的活动呈正相关，提示PPPD患者可能过度依赖视觉功能。LI等^[11]使用rs-fMRI对10例PPPD患者进行扫描，发现PPPD患者右侧楔前叶和楔叶的低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）值显著低于正常对照组。进一步的以右侧楔前叶和楔叶作为种子点的功能连接性分析显示，楔前叶、楔叶和左侧中央前回之间的功能连接性降低。他们又使用独立成分分析的方法鉴定出13个独立成分^[12]，PPPD患者在后方默认模式网络中右侧楔前叶的网络内功能连接降低。以右侧楔前叶作为种子点进行功能连接分析，发现右侧楔前叶与双侧楔前叶和左侧前运动皮质之间的网络内功能连接降低，而右侧楔前叶与两侧穹隆体间的功能连接增强；PPPD患者枕极视觉网络与听觉、感觉运动网络、外侧视觉网络和听觉网络之间的功能连接增加。VON SÖHSTEN LINS等^[13]通过任务态功能MRI方法得出PPPD患者可能更适应空间元素，而不是情感丰富的视觉刺激的内容。这些发现表明了PPPD患者的脑部功能连接和脑自发功能活动的改变，但探究脑自发活动的改变的病例数偏少，结果需要进一步验证。ALFF用来检测区域自发活动的强度，ALFF值越高，则表明区域自发活动越强，但ALFF对生理噪声很敏感，用ALFF与全部频率的功率谱均方根的比值可以得到分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF），fALFF可以显著降低ALFF对生理噪声的敏感性，并提升其检测自发脑活动的敏感性和特异性^[14]，我们通过rs-fMRI技术计算患者组与对照组相比的fALFF以及ReHo的改变，以探讨PPPD患者脑功能活动的本质变化，阐明PPPD患者的发病机制，并试图寻求一种PPPD的影像学诊断方式。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性研究，患者组纳入2021年4月至2022年4月就诊于徐州医科大学第二附属医院的16名PPPD患者，要求患者磁共振检查前仍受头晕症状困扰。收集与PPPD患者年龄、男女比例相仿的16例同期健康体检者为对照组。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经徐州医科大学第二附属医院伦理委员会批准，批准文号：【2020】032101，全体受试者均签署了知情同意书，自愿参与本项研究。

1.1.1 患者组

       纳入标准如下。（1）符合PPPD的诊断标准（按照巴拉尼协会2017年诊断标准^[5]）。①在3个月或以上的大部分天数内，出现头晕或不稳或非旋转性眩晕中的一种或多种：每次发作症状持续数小时，程度可逐渐加重及逐渐减轻；不需要症状在一整天内连续存在。②每次持续性症状出现无特异触发因素，但下列3种因素可使其加重：直立姿势；无论何种方向及位置的主动或被动运动；暴露于移动的视觉刺激或复杂的视觉环境。③这种失调由引起眩晕、不稳、头晕或平衡失调的急性、发作性或慢性前庭综合征及其他神经系统疾病或内科疾病或心理性焦虑引起：当触发疾病为急性或发作性疾病时，症状出现形式与标准①叙述一致；当触发疾病已经缓解后，症状首先间歇出现，以后固定成持续性病程；当触发疾病为慢性综合征时，症状开始缓慢出现然后逐渐加重。④症状引起显著的焦虑或功能障碍。⑤症状不能由其他疾病或失调解释。（2）右利手，年龄18～70岁。（3）无神经系统、心血管系统、内分泌系统等系统性疾病。（4）无吸毒史，无酒精或药物滥用史。（5）获得知情同意。排除标准：（1）重大的合并症或晚期疾病；（2）存在磁共振检查禁忌。

1.1.2 对照组

       纳入标准：（1）右利手，年龄18～70岁，性别、年龄和PPPD患者组相匹配；（2）无眩晕疾病发作病史及家族史；（3）无脑血管、心血管、糖尿病、高血压等慢性疾病、精神心理疾病病史；（4）无吸毒史，无酒精或药物滥用史；（5）自愿参与并完成实验，签署知情同意书。排除标准：存在磁共振检查禁忌。

1.2 临床资料收集

       收集入组人员的一般资料，主要包括性别、年龄。根据爱丁堡利手行为量表明确受试者是右利手，完善病史、体征、眼震电图、甩头实验、前庭诱发肌源性电位、头颅MRI、血压、心电图、血常规等检查，以排除其他类型头晕疾病。并完成中文版的头晕残障（Dizziness Handicap Inventory, DHI）量表、汉密尔顿焦虑（Hamilton Anxiety, HAMA）量表和汉密尔顿抑郁（Hamilton Depression, HAMD）量表评估。

1.3 rs-fMRI图像采集

       使用3.0 T磁共振扫描仪（美国GE DISCOVERY 3.0 T磁共振仪配套8通道头颅线圈）采集图像。所有受试者都被要求穿着不含任何金属的衣服，闭上眼睛，保持不动，保持冷静和放松，并避免在扫描过程中睡着。此外，还使用了隔音耳塞来降低扫描仪的噪音。首先行常规头颅MRI平扫检查有无器质性病变，使用平面回波成像（echo planar imaging, EPI）序列采集血氧水平依赖（blood oxygen levels dependent, BOLD）图像，TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，FOV 200 mm×200 mm，层数38，采集矩阵64×64，体素大小3.0 mm×3.0 mm×3.0 mm，层厚3 mm，间隙0 mm，获得210个时间点。使用3D-Bravo序列采集T1加权解剖图像，TR 2500 ms，TE 3.5 ms，翻转角8°，采集矩阵256×256，层厚1 mm，层数156层。

1.4 数据处理方法

       功能MRI数据在MATLAB 2021a平台（MathWorks, Inc., Natick, MA, USA，ww2.mathworks.cn/products/matlab.html）上用DPARSF软件（DPARSF_V5.3_210101，中国科学院心理研究所R-fMRI实验室，中国，http://rfmri.org/dpabi）进行处理^[15]。

1.4.1 fALFF

       （1）数据转换：将图像数据从DICOM格式转换为NIFTI格式。（2）删除功能图像的前10个时间点：为了使信号平衡和参与者适应扫描噪声。（3）时间层校正：扫描总层数为38层，扫描顺序为2、4、6、8至38、1、3、5、7至37，选择第1层作为参考层面。（4）头动校正：调整图像的时间序列，以便大脑在每一张图像中处于相同的位置。校正扫描过程中各时间点之间受试者的轻微头部运动。（5）回归：使用Friston 24参数回归模型去除血氧水平依赖信号中的干扰信号。（6）空间标准化：为了解决不同受试者在扫描过程中脑形态差异和空间位置不一致的问题，使用Dartel将功能MRI的图像空间标准化到蒙特利尔神经研究所空间，并以3 mm×3 mm×3 mm的分辨率进行重采样。（7）空间平滑：用8 mm×8 mm×8 mm正态分布的高斯核进行平滑减少配准误差和增加可信度。（8）fALFF计算：利用快速傅里叶变换算法将每个体素的时间序列转换为频域数据，从而获得功率谱。计算0.01～0.08 Hz范围内功率谱的平均平方根作为ALFF值，然后每个受试者的ALFF值被转换为Z分数，以便在组之间进行进一步的比较。计算ALFF与全部频率的功率谱均方根的比值——低频范围（0.01～0.08 Hz）功率谱均方根与整个频率范围内（0～0.25 Hz）功率谱均方根比值，得到fALFF值。

1.4.2 ReHo

       （1）数据转换；（2）删除前10个时间点；（3）时间层校正；（4）头动校正；（5）回归；（6）带通滤波：对每个体素的时间序列进行时间带通滤波（0.01～0.08 Hz）并进行线性去趋势，以减少低频漂移和生理性高频呼吸和心脏噪声；（7）空间标准化；（8）ReHo计算：使用肯德尔一致性系数进行ReHo计算，以体素方式衡量给定体素与其最近的26个相邻体素之间的时间序列的同步性；（9）空间平滑。

1.4.3 质量控制

       （1）原始功能图像和结构图像的质量控制：保留质量评分大于3分（满分5分）的受试者图像（在预处理过程中，需要有经验的阅片师对初级图像质量进行审阅评分）；（2）空间标准化的质量控制：保留评分大于3分（满分5分）的图像（对进行空间标准化后的结构像、功能像和灰质分割图像的配准结果进行人工审阅评分）；（3）空间覆盖和组掩码生成的质量控制：扫描时脑部覆盖不全以及与组掩码重叠小于95%的受试者被排除；（4）头动质量控制：根据预处理中头动校正的结果去除头部在x、y或z方向上平移超过3.0 mm、头部旋转超过3°的受试者。

1.5 统计分析

       经过上述质量控制后合格的受试者数据进入统计分析。临床基线数据用SPSS 24.0软件（SPSS Institute Inc, Chicago, IL, USA）进行分析，两组间定量资料比较采用独立样本t检验，定性资料比较采用χ²检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。使用DPABI中的统计模块对功能磁共振数据进行统计分析，采用双样本t检验方法分析患者组与对照组在年龄、性别等协变量回归后在fALFF和ReHo的差异。使用DPABI中的Viewer和DPABISurf_view功能进行结果显示时，显著性水平采用高斯随机场（Gaussian random field, GRF）校正设定为体素水平voxel P＜0.001，团块水平cluster P＜0.05。

2 结果

2.1 临床资料

       最终每组纳入16例受试者，患者组与对照组临床基线资料如表1所示。在患者组的16例受试者中，DHI-躯体症状（Dizziness Handicap Inventory-Physical, DHI-P）、DHI-情绪症状（Dizziness Handicap Inventory-Emotions, DHI-E）和DHI-功能症状（Dizziness Handicap Inventory-Function, DHI-F）三组评分除以各组满分（DHI-P=28，DHI-E=36，DHI-F=36）后进行比较，差异有统计学意义（P=0.043），进行两两比较，发现DHI-E显著高于DHI-P（P=0.045），表明PPPD患者的情绪障碍较躯体障碍更加显著；DHI-E与DHI-F组间差异无统计学意义（P=0.237）；DHI-P与DHI-F组间差异无统计学意义（P=1.000），见图1。

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图1  DHI-P、DHI-E和DHI-F三组占比得分的柱状图。红色表示DHI-P（头晕残障量表躯体症状），黄色表示DHI-E（头晕残障量表情绪症状），绿色表示DHI-F（头晕残障量表功能症状）。*表示P＞0.05，**表示P＜0.05。
Fig. 1  Histogram of the percentage scores of the three groups DHI-P, DHI-E, and DHI-F. Red indicates DHI-P (Dizziness Handicap Inventory Physical), yellow indicates DHI-E (Dizziness Handicap Inventory Emotional), and green indicates DHI-F (Dizziness Handicap Inventory Functional). *: P＞0.05, **: P＜0.05.

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表1  患者组与对照组人口学及临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical data

2.2 rs-fMRI数据

2.2.1 fALFF

       患者组的左侧楔前叶（X=-23，Y=-60，Z=39）的fALFF值显著升高（voxel P＜0.001，cluster P＜0.05，GRF校正），提示PPPD患者左侧楔前叶脑自发活动增强（图2，表2）。

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图2  患者组与对照组相比具有显著分数低频振幅（fALFF）差异的脑区。2A图层面为Z=35～40；2B图选择坐标为X=-23、Y=-60、Z=39。暖色部分表示患者组脑功能活动高于对照组，冷色部分表示组患者脑功能活动低于对照组。
Fig. 2  Brain regions with significant differences in fractional amplitude of low frequency fluctuation (fALFF) between groups. 2A plot level was Z=35-40; 2B plot selection coordinates are X=-23, Y=-60, Z=39. The warm color part indicates that the brain function activity of the patient group is higher than that of the control group, and the cool part indicates that the brain function activity of the patient group is lower than that of the control group.

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表2  患者组与对照组相比具有显著fALFF差异的脑区
Tab. 2  Brain regions with significant differences in fALFF

2.2.2 ReHo

       患者组的左侧布罗德曼48区（X=-52，Y=-29，Z=15）和左侧前运动皮质（X=-22，Y=-4，Z=53）的ReHo值较正常对照组显著降低（voxel P＜0.001，cluster P＜0.05，GRF校正），提示PPPD患者的左侧布罗德曼48区和前运动皮层的脑自发活动减低（图3，表3）。

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图3  患者组与对照组相比具有显著局部一致性（ReHo）差异的脑区。3A图层面为48～59层；3B图选择坐标为X=-22、Y=-4、Z=53；3C图选择层面为11～22层；3D图选择坐标为X=-52、Y=-29、Z=15；3E图为ReHo显著值在DPABISurf_view上的显示。暖色部分表示患者组脑功能活动高于对照组，冷色部分表示患者组脑功能活动低于对照组。
Fig. 3  Brain regions with significant differences in regional homogeneity (ReHo) between groups. 3A figure level is 48-59 layers; the selection coordinates of 3B figure are X=-22, Y=-4, Z=53; the selection level of 3C figure is 11-22 layers; the selected coordinates of the 3D plot are X=-52, Y=-29, Z=15; the 3E plot shows the ReHo significant values in DPABISurf_view. The warm color part indicates that the brain function activity of the patient group is higher than that of the control group, and the cool part indicates that the brain function activity of the patient group is lower than that of the control group.

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表3  患者组与对照组相比具有显著ReHo差异的脑区
Tab. 3  Brain regions with significant differences in ReHo

3 讨论

       本研究使用rs-fMRI技术探究患者组与对照组之间的脑自发功能活动的差异，发现患者组左侧楔前叶、左侧前运动皮质和左侧下脚后区的脑自发功能功能活动异常，这可能是PPPD发生的原因，为阐明PPPD的发病机制提供了客观依据。此研究有可能为PPPD患者的诊断提供一种影像学生物标志物，也为后续PPPD治疗及康复效果提供了一种客观评价手段。

3.1 PPPD患者临床症状的结果分析

       在患者组中，女性患者人数明显高于男性，14人（87.50%）可能伴有抑郁，1人（6.25%）肯定伴有抑郁，9人（56.25%）可能伴有焦虑，4人（25.00%）肯定伴有焦虑，且病程长达数年，这与既往的流行病学调查结果相符^{[16, 17, 18, 19, 20]}。DHI量表是目前前庭临床实践中应用最广泛的症状性评估，其主要包括躯体、情绪和功能部分。LI等^[11]的研究结果显示患者的功能症状较躯体症状更为明显，但其未使用占比得分进行统计，躯体症状总分低于功能症状，故单纯比较的意义有待商榷。在本研究中，首次使用症状评分所占满分百分比进行统计分析，结果更具可比性，结果显示PPPD患者的主要症状为情绪障碍，这与患者长期受焦虑抑郁情绪困扰也是相符的^{[21, 22]}。

3.2 PPPD患者fALFF异常脑区研究结果分析

       本研究发现PPPD患者组与对照组相比楔前叶的自发功能活动是异常的（fALFF），LI等^[11]也发现PPPD患者楔前叶的ALFF值显著低于对照组。WURTHMANN等^[23]发现PPPD患者的前庭知觉阈值降低，导致前庭兴奋性增加，这可能与患者的楔前叶功能增加有关。楔前叶作为感觉前庭皮质的一部分，参与视觉和前庭信息的整合，在空间定位和空间知觉中发挥重要作用^[24]，它位于布罗德曼分区的7区，是顶叶联合皮质的一部分。楔前叶参与了视觉和前庭信息的整合，PPPD患者在楔前叶的功能障碍可能导致视觉和前庭信息的异常整合，这解释了为何患者在复杂的视觉情况下会加重症状^[25]。此区的异常有可能会成为PPPD诊断的影像学标志物。

3.3 PPPD患者ReHo异常脑区研究结果分析

       ReHo用于描述局部区域内的一致性，某区域ReHo值增高提示PPPD患者局部功能活动的一致性增高。本研究ReHo结果提示PPPD患者的前运动皮层和下脚后区功能减低。前运动皮质属于布罗德曼6区，负责运动的规划和执行，包括运动的准备、运动中的感觉导向、空间导向以及身体的近端和躯干肌肉所参与的部分运动。AHARONI等^[26]发现一些PPPD患者在执行动态平衡任务时减少了头部自由度，刻意的运动方式会加重患者的头晕症状^[27]；ADKIN等^[28]发现情绪的变化也会影响到患者的肢体活动；SI等^[29]发现多感觉信息的异常整合可能会导致患者头晕症状的发生。PPPD患者的头晕症状多在运动时加重，推测为多感觉信息的整合异常和情绪障碍导致患者肢体活动障碍，进而使PPPD患者在活动时头晕症状加重。下脚后区位于颞叶内侧的一小部分属于布罗德曼48区，此区主要参与情绪、精神和行为的调节。TRINIDADE等^[30]的一项研究发现具有焦虑抑郁情绪障碍的人在经历急性前庭综合征后更容易演变成PPPD。PPPD患者往往伴随有焦虑抑郁症状^{[18, 31]}，这可能是PPPD患者出现此区异常的原因。这为PPPD的治疗提供了一个新的方向，即改善患者头晕症状的同时，也要注重患者情绪障碍的治疗。

3.4 局限性

       本研究存在部分局限性。第一，本研究中仅在脑自发功能活动方面进行研究，后续会以功能异常区域为感兴趣点进行功能连接分析，进一步探讨PPPD患者的脑功能连接的改变；第二，在本研究中存在样本量偏小，存在一定的偶然性，需要用更大的样本量来进一步验证结果；第三，本研究中并未进行纵向研究，后续会进一步随访对比患者治疗前后的变化。

4 结论

       本研究发现PPPD患者的楔前叶和前运动皮质的功能受损可能导致视觉与前庭功能以及协调躯体运动障碍，并导致患者出现持续性头晕和不稳感。下脚后区的功能受损导致患者的情绪障碍，造成患者经常伴有焦虑抑郁情绪。上述三区有可能成为PPPD患者的影像学生物标志物，这不仅为后续功能连接分析增加特异性，也为后续PPPD治疗及康复效果的评价研究提供一个更加全面、准确的研究方向。