0 前言

       钆塞酸二钠（gadolinium-ethoxybenzyl-diethy-lenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）是最初由国外研发的一种顺磁性对比剂，不仅可以进行肝细胞的特异性造影，还提供了与非特异性细胞外对比剂相当的诊断信息^[1]，已在临床上广泛应用于肝胆相关疾病的诊断与评估^{[2, 3, 4, 5]}。近年来，随着MRI技术的迅速发展，通过Gd-EOB-DTPA增强MRI定量评估肝功能成为了当下研究的热点，肝功能的早期且精确评估为慢性肝病患者的临床治疗提供了重要的参考价值。国内首仿的Gd-EOB-DTPA对比剂注射液于2019年获得国家药品监督管理局颁发的药品注册批件（国药准字H20193162），其产品主要成分与国外公司所研发的Gd-EOB-DTPA对比剂成分基本一致。然而，目前国产肝胆特异性对比剂Gd-EOB-DTPA（国产Gd-EOB-DTPA）尚未大范围普及应用。迄今为止，国内外学者对国外公司所生产的Gd-EOB-DTPA（国外Gd-EOB-DTPA）对比剂的临床应用研究较多^{[6, 7, 8]}，但对国产Gd-EOB-DTPA的研究鲜有报道，关于国产Gd-EOB-DTPA对比剂的文献更是少之又少。因此，国产Gd-EOB-DTPA对比剂影像诊断的有效性及肝功能评估的可行性有待进一步研究。本研究旨在将国产Gd-EOB-DTPA对比剂与国外Gd-EOB-DTPA增强MRI图像的评估项目进行对比分析，并探讨国产Gd-EOB-DTPA对比剂增强MRI在评估肝功能方面的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经河南省人民医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2020129。回顾性分析2018至2020年于郑州大学人民医院就诊的162例临床疑似肝脏病变患者病例，分别接受国产与国外Gd-EOB-DTPA对比剂增强MRI检查，其中81例患者进行了国产Gd-EOB-DTPA增强MRI数据采集，余则进行国外Gd-EOB-DTPA增强MRI数据采集。纳入标准：（1）年龄在18岁以上80岁以下的非孕妇、非哺乳期的疑似肝脏病变患者；（2）影像数据及相关临床资料完整；（3）术前未经其他抗肿瘤治疗[射频、手术、肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、放疗、靶向药物治疗等]。排除标准：（1）严重肝功能低下（Child-Pugh评分＜10分）和肾功能不全，或肝内存在巨大占位或多发占位者；（2）体内铁磁性金属物置入，或对比剂过敏等MRI检查禁忌者；（3）呼吸运动难以配合检查者或存在较大伪影者。最终纳入120例患者病例，包括60例行国产Gd-EOB-DTPA增强MRI检查（Child-Pugh A级组：22例；Child-Pugh B级组：38例），60例行国外Gd-EOB-DTPA增强MRI检查（Child-Pugh A级组：22例；Child-Pugh B级组：38例）。

1.2 检查方法

       所有患者在MRI检查前禁食至少6 h，采用Discovery MR750（GE Medical System, Milwaukee, WI, USA）配备八通道相控阵线圈，具体扫描序列及相应参数如下：（1）轴位屏气肝脏加速容积采集蒙片（BH Ax LAVA-Flex-mask），TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，翻转角12°，层厚5 mm，矩阵260×150，视野380 mm×300 mm；（2）脂肪抑制动态T1加权扫描，TR 4.1 ms，TE 1.9 ms，翻转角15°，层厚5 mm，矩阵512×512，视野380 mm×300 mm；（3）T2加权扫描，TR 6315 ms，TE 78 ms，翻转角15°，层厚7 mm，矩阵288×244，视野360 mm×280 mm。

       采用高压注射器对两组受试者分别进行静脉注射国产Gd-EOB-DTPA（显爱，正大天晴药业集团股份有限公司，中国）及国外Gd-EOB-DTPA（普美显，拜耳先灵医药股份有限公司，德国），注射剂量均为0.025 mmol/kg。注射对比剂后推注20 mL的0.9%生理盐水进行冲管。然后分别于15～20 s、70 s、180 s、20 min采集动脉期、门静脉期、延迟期及肝胆期图像。本研究按照《肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠增强MRI扫描方案专家共识》^[9]执行操作流程，国产Gd-EOB-DTPA组与国外Gd-EOB-DTPA组患者均未出现明显不良反应症状。

1.3 图像分析

       由2名分别具有5年和12年MRI影像诊断工作经验的住院医师及副主任医师对两种对比剂的MRI图像进行了独立的盲法评估，评估者对患者的临床病史和使用的对比剂类型均不知情，MRI图像包括动脉期、门静脉期、平衡期及肝胆期，对整体图像质量、噪声和对比度三个方面进行评估，经与具有丰富经验的腹部影像诊断医师探讨，达成评分标准：对于难以诊断的图像质量、噪声过大或病变对比度差的图像给予1分；对图像质量可接受的图像给予2分；如果图像质量可接受，达到临床常规图像质量，则给予3分；评分4分表示优于常规临床图像质量；对质量优良、对比度高或病变显示清晰的图像给予5分。使用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）和95%置信区间测试评分的一致性。

       放射科医师在MRI图像的横轴位上放置肝脏及竖脊肌的感兴趣区（region of interest, ROI），对非增强和Gd-EOB-DTPA增强的肝细胞期图像进行定量测量肝脏和竖脊肌的平均信号强度（signal intensity, SI）值，具体测量如下：肝左、右叶分别放置两个及三个ROI，于同一层面的两边竖脊肌处各放置一个ROI（图1），所有ROI避开局灶性病变、大血管或显著伪影的区域，取肝脏及竖脊肌ROI平均值代表各自SI值。在非增强的蒙片图像上，增强前的相对比率（signal intensity before enhancement, SIpre）为肝SI与竖脊肌SI的比率，增强后的相对比率（signal intensity in hepatobiliary phase after contrast enhancement, SIpost）则为肝胆期图像上肝SI与竖脊肌SI的比率，对比度增强指数（contrast enhancement index, CEI）计算均数±标准差（x¯±s）为SIpost/SIpre^[10]。

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图1  钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强MRI图像。1A～1D：国产Gd-EOB-DTPA；1E～1H：国外Gd-EOB-DTPA。1A～1B：男，46岁，肝功能Child-Pugh A级，其中1A为增强前的蒙片图像[箭示感兴趣区（ROI）]，1B为肝胆期时的图像；1C～1D：女，53岁，肝功能Child-Pugh B级，其中1C为增强前的蒙片图像，1D为肝胆期时的图像；1E～1F：男，50岁，肝功能Child-Pugh A级，其中1E为增强前的蒙片图像，1F为肝胆期时的图像；1G～1H：男，60岁，肝功能Child-Pugh B级，其中1G为增强前的蒙片图像，1H为肝胆期时的图像，随着肝功能的降低，增强程度呈减低趋势。
Fig. 1  The enhanced MRI images of Gd-EOB-DTPA medium. 1A-1D: The domestic Gd-EOB-DTPA; 1E-1H: The foreign Gd-EOB-DTPA. 1A-1B: Male, 46 years old, with Child-Pugh A-level liver function, where 1A is the mask image before enhancement [arrow represents region of interest (ROI)] and 1B is the image of hepatobiliary stage; 1C-1D: Female, 53 years old, with Child-Pugh grade B liver function, where 1C is the mask image before enhancement and 1D is the image during hepatobiliary phase; 1E-1F: Male, 50 years old, liver function Child-Pugh A, among which figure 1E is mask image before enhancement and 1F is image at hepatobiliary stage; 1G-1H: Male, 60 years old, Child-Pugh B liver function, among which figure 1G is mask image before enhancement and 1H is image during hepatobiliary phase. The degree of enhancement decreased with the decrease of liver function.

1.4 统计学分析

       应用SPSS 26.0软件分析数据，首先采用Kolmogorov-Smirnov检验数据是否符合正态分布，再采用Levene检验法进行方差齐性检验。对于符合正态分布的计量资料以（x¯±s）表示，使用独立样本t检验进行差异性分析，不符合正态分布的计量资料以中位数（上、下四分位数）表示，采用Mann-Whitney U检验。采用ICC分析两位医师对多期磁共振增强图像质量评估的一致性。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

       国外Gd-EOB-DTPA及国产Gd-EOB-DTPA两组间性别、年龄、体质量及身高差异无统计学意义（表1）。

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表1  两种对比剂的组间一般资料比较
Tab. 1  Comparison of general data between the two-contrast medium

2.2 国产Gd-EOB-DTPA和国外Gd-EOB-DTPA的主观评估比较

       两种对比剂的主观量化分数均约为3.87±0.22，两个评分者在不同对比剂间的评估项目一致性较高（图2），ICC均大于0.75（表2）。

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图2  国外与国产钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）MRI的动脉期、门静脉期、延迟期及肝胆期平均质量评估分数对比图。
Fig. 2  Comparison of the average quality assessment scores of arterial phases, portal vein phase, delayed phase and hepatobiliary phase of MRI with foreign and domestic Gd-EOB-DTPA medium.

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表2  国产与国外Gd-EOB-DTPA增强MRI图像评估项目的一致性分析
Tab. 2  Consistency analysis of domestic and foreign Gd-EOB-DTPA enhanced MRI images evaluation projects

2.3 国产Gd-EOB-DTPA和国外Gd-EOB-DTPA的定量参数比较

       两种对比剂的CEI分布如图3所示，具体数值如表3所示；两种对比剂在同一肝功能分级时的CEI之间无显著性差异；两种对比剂的CEI在各自的Child A组与Child B组之间存在显著性差异。

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图3  国产与国外钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）对比增强指数（CEI）箱式图。A、B为国产Gd-EOB-DTPA CEI箱式图，其中A为肝功能Child-Pugh A组的CEI，B为肝功能Child-Pugh B组的CEI；C、D为国外Gd-EOB-DTPA CEI箱式图，其中C为肝功能Child-Pugh A组的CEI，D为肝功能Child-Pugh B组的CEI。SIpost：增强后信号强度；SIpre：增强前信号强度。
Fig. 3  Box diagram of contrast enhancement index (CEI) of domestic and foreign Gd-EOB-DTPA medium. A, B are box diagram of CEI domestic Gd-EOB-DTPA medium, where A is the CEI of Child-Pugh A group of liver function, B is the CEI Child-Pugh B group of liver function; C and D are box diagram of CEI of foreign Gd-EOB-DTPA medium, where C is the CEI of Child-Pugh A group of liver function, D is the CEI of Child-Pugh B group of liver function. SIpost: signal intensity in hepatobiliary phase after contrast enhancement; SIpre: signal intensity before enhancement.

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表3  国产Gd-EOB-DTPA与国外Gd-EOB-DTPA组内及组间CEI比较
Tab. 3  Comparison of intra-group and inter-group CEI between domestic Gd-EOB-DTPA and foreign Gd-EOB-DTPA

3 讨论

       本研究基于肝细胞特异性对比剂增强MRI对国产Gd-EOB-DTPA与国外Gd-EOB-DTPA进行对比分析，通过定量评价与主观性评估研究两种对比剂的增强效果，并分析不同肝功能时对Gd-EOB-DTPA摄取的影响。结果显示，两个放射科医师之间的ICC为0.771～0.891，提示两种对比剂图像的主观性评价具有较好的一致性。两种对比剂肝胆特异期的主观量化分数均约为3.87±0.22，证明了两种对比剂的肝胆特异期图像具有相似的临床诊断效能。本研究结果还发现国产Gd-EOB-DTPA与国外Gd-EOB-DTPA两种对比剂的CEI在相同肝功能Child-Pugh分级时差异无统计学意义，表明了两种对比剂具有相似的增强效能，然而两种对比剂的Child-Pugh A组CEI均显著高于Child-Pugh B组，提示肝脏对Gd-EOB-DTPA的摄取与肝功能具有密切的相关性。

3.1 Gd-EOB-DTPA的增强机制及临床应用分析

       Gd-EOB-DTPA是在常规MRI对比剂钆喷替酸葡甲胺的分子结构上添加脂溶性的乙氧基苯甲基环基团得到的肝胆特异性对比剂，可通过肝细胞膜的有机阴离子转运多肽1入肝细胞内，形成了肝胆特异期时相，最终约50%的Gd-EOB-DTPA经肝细胞膜上的多药抵抗相关蛋白2排泄入胆道系统，其余50%则经肾脏排出^{[11, 12]}。Gd-EOB-DTPA的脂溶性使得其在诊断早期小肝癌方面具有独特优势^{[13, 14, 15]}，这是因为低级别退变结节细胞膜上的离子转运系统相对正常，所以可表现出和正常的肝组织一样的高信号，但当不典型增生结节发生恶性进展时可导致肝细胞对Gd-EOB-DTPA的摄取能力随之降低。此外，有研究表明Gd-EOB-DTPA的特异性肝胆期对患者的预后及生存时间的评估也具有一定的价值^{[16, 17, 18]}。

3.2 不同Gd-EOB-DTPA对比分析与肝功能的相关性分析

       国产Gd-EOB-DTPA与国外Gd-EOB-DTPA的主要成分基本一致，通过本研究证明，国产Gd-EOB-DTPA在所有参与试验的受试者中未出现明确的不良反应，具备了良好的安全性能。国产Gd-EOB-DTPA图像质量良好，并且通过客观性分析与主观性评价提示了与国外Gd-EOB-DTPA之间无显著性差异，因此，国产Gd-EOB-DTPA是一种具有可重复性且相对高性价比的肝脏特异性对比剂。此外，Gd-EOB-DTPA增强MRI技术在临床检查中也有助于肝细胞功能的一站式评估^{[19, 20, 21]}。由于肝脏T1值改变主要受肝细胞对对比剂摄取的程度、存在于血管外间隙及血管中对比剂含量的影响，而竖棘肌细胞不能摄取对比剂，故以增强前后肝脏与肌肉T1比值表征增强前后的肝脏相对信号强度并以此评估CEI^[22]。本研究中Gd-EOB-DTPA的CEI与肝脏功能存在相关关系，在肝细胞功能损害的患者中，肝细胞对Gd-EOB-DTPA的摄取与排泄均延迟，肝实质的相对强化率明显低于肝功能正常的患者，这可能是受损肝细胞膜表面摄取对比剂的受体数量减少或/和受体功能异常所致，因此对比剂的摄取情况可间接反映其评估肝功能的可行性^{[23, 24]}。

3.3 局限性分析

       本研究存在一定的局限性。首先，勾画肝脏ROI时避开了占位性病变，下一步应选取肝癌病灶为ROI进行深入了解国产Gd-EOB-DTPA对肝癌评估的价值；其次，样本量相对较少且肝病患者的病因混合，包括乙肝、肝细胞癌、自身免疫性肝炎及其他，Child-Pugh C级组因数据量较少而未纳入研究中，并且各组性别及年龄比例不一致，未来需要扩大样本量并对入组者的性别、年龄及病因等因素进行配对。

4 结论

       综上所述，国产Gd-EOB-DTPA与国外Gd-EOB-DTPA的肝脏影像图像质量及增强效能的表现高度相似。此外，国产Gd-EOB-DTPA对比剂的MRI信号强度与慢性肝病患者的肝功能分级具有相关性，其信号强度参数可在一定程度上作为评估肝功能的潜在指标。国产Gd-EOB-DTPA对比剂在慢性肝功能损害的评估中具有重要的诊断价值，有望越来越多地投入到临床使用中。