0 前言

       前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性第二大常见的肿瘤，其死亡率在癌症中占第五位^[1]，PCa容易首先转移到骨骼^{[2, 3]}。骨转移通常引发各种骨骼相关事件，例如脊髓压迫、病理性骨折和高钙血症等，存在极高的死亡率^{[4, 5]}。因此早期准确预测PCa骨转移有助于患者个性化风险分层和治疗方式选择，提高患者的生存质量。

       目前临床诊断骨转移主要依靠的技术有放射性核素显像（emission computed tomography, ECT）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）和MRI，然而有研究表明现有的影像技术因特异度较低和部分成像技术的不完善并不能十分准确评估骨转移^{[6, 7]}。影像组学作为一种无创、可靠和直观的诊断方法，可以将图像转化为大量的定量特征^{[8, 9, 10]}，已经逐渐应用于PCa的诊断、分级、Gleason评分的预测等^{[11, 12, 13, 14, 15, 16]}。不同的机器学习方法在不同的器官疾病诊断时可能会有不同的效果，所以合适的机器学习方法是构建影像组学模型的重要因素^{[17, 18]}。已有些学者对预测PCa骨转移进行了基于MRI的纹理分析或影像组学研究，但均只使用了单一机器学习算法构建模型，尚未对不同机器学习模型的预测效能进行比较，使得在临床实际应用选择上存在一些不足^{[19, 20, 21]}。我们将采用四种常见的机器学习算法去构建模型，包括广义线性模型（generalized linear model, GLM）、随机森林（random forest, RF）、支持向量机（support vector machine, SVM）和极致梯度提升（extreme gradient boosting, XGB），其中GLM、SVM和XGB算法未曾被用于预测PCa骨转移。GLM是线性模型的扩展，它通过连接函数建立变量的期望值与线性组合的预测变量之间的关系^[22]。XGB是一种回归树，能够有效且稳健地解决数据中的非线性问题^[23]。SVM是创建二分类决策边界的一种算法，可以处理线性或非线性数据^[24]。RF是一种多个决策树的集成算法，对于多分类有出色的性能^[24]。因此本研究的目的是建立并验证基于MRI影像组学特征与不同机器学习方法相结合的影像组学模型，用于预测PCa患者骨转移并评估不同模型的预测效能。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析山东第一医科大学第一附属医院（主要中心）和山东第一医科大学附属省立医院（副中心）2018年1月至2022年1月PCa患者的临床及MRI资料，根据《赫尔辛基宣言》的原则获得山东第一医科大学第一附属医院伦理委员会的批准，免于患者知情同意，批准文号：2022伦审字（S521）号，并在进行研究之前匿名处理数据。纳入标准：（1）MRI检查2周内手术切除或超声引导穿刺活检确诊的PCa患者；（2）ECT或PET-CT检查并由两名高年资医师明确诊断为骨转移或非转移瘤，且与MRI检查之间的间隔≤两周；（3）临床及MRI资料完整。排除标准：（1）既往有PCa手术、放化疗、激素治疗和靶向治疗史的患者；（2）其他恶性肿瘤并发引起的骨转移来源不明者；（3）由于图像质量差，无法对图像进行评估；（4）病灶最大直径小于1 cm或边界模糊，无法勾画感兴趣区（region of interest, ROI）。经过筛选，共纳入150例患者病例，有72例为骨转移，其中主要中心纳入120例，副中心纳入30例。

       为提高异质复杂数据集构建模型的泛化能力，使用比例为7∶3的分层随机抽样将患者分为训练集（105例）和测试集（45例）。

1.2 MRI采集

       采用3.0 T MRI扫描仪（美国GE Discovery MR750以及荷兰飞利浦 Ingenia CX）和盆腔表面线圈（16通道）进行MRI采集，包括轴向T2脂肪抑制序列（fat saturated T2 weighted imaging, FS-T2WI）和扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI），以及相应的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图，扫描参数详见表1。

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表1  MRI扫描参数
Tab. 1  MRI scan parameters

1.3 病灶分割

       3D slicer软件（Version 4.11.0,https://www.slicer.org）用于手动分割ROI。为了评估观察者之间特征提取工作的一致性，首先随机选择25例患者的图像，由2名分别具有3年和10年PCa影像诊断工作经验的住院医师（医生1）、主任医师（医生2）手动在ADC图和FS-T2WI图像上沿肿瘤边缘逐层勾画ROI（图1），剩余的125例患者图像分割工作由医生1执行。

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图1  感兴趣区（region of interest, ROI）勾画示意图。男，75岁，前列腺癌，MRI T2脂肪抑制序列和表观扩散系数图显示前列腺左侧移行带肿瘤。
Fig. 1  Sketch map of region of interest (ROI). A 65-year-old man presented with a fat saturated T2 weighted imaging and apparent diffusion coefficient map shows a left transitional zone prostatic tumor.

1.4 影像组学特征提取和筛选

       提取影像组学特征的工作在3D slicer软件中进行。首先，特征提取之前对FS-T2WI和ADC图进行预处理。我们将像素重采样为1 mm×1 mm×1 mm，以三线插值的方式使尺度标准化，并将其强度范围标准化为0～255。灰度值离散化以固定25二进制宽度进行处理。然后四组影像组学特征从每个序列的ROI中自动提取，分别为形状特征、一阶特征、纹理特征和小波特征。由于最初提取的许多高维特征往往是冗余且无意义的，因此采用了多种方法进行特征的降维和筛选。组内相关系数（intra-class correlation coefficients, ICC）来评估特征提取的观察者之间一致性，高于0.75的特征被认为是可靠的并建立一个特征集，被用于后续分析^[25]。其次，每个特征单独建模，根据特征的重要性，选择受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）大于0.5的特征集。最后，使用最小冗余最大相关性（minimal-redundancy-maximal-relevance, mRMR）特征选择方法来消除冗余和不相关的特征，选择最优化的特征子集同时得出相应影像组学特征的分数，构建诊断PCa骨转移的影像组学预测模型。

1.5 模型构建与评价

       使用GLM、RF、SVM和XGB四种分类器来训练数据并构建模型。这些模型用训练集的数据进行训练，并且使用十倍交叉验证在训练集中进行模型评价，使用箱型图进行结果展示。此外，对训练集的十个结果进行汇总求均值，评价模型在训练集上的综合效能，并在测试集进行测试。使用AUC、校准曲线和决策曲线分析来评估使用不同分类器构建的模型的区分度、校准度和临床适用性。使用德隆检验比较四种不同机器学习模型的性能。

1.6 统计学分析

       统计分析采用R软件（版本4.2.0），“mlr3 filter”包用于特征筛选，“mrl3 learning”包用于机器学习模型的构建。校准曲线和决策曲线分析用于评估机器学习分类器模型的性能。Delong检验用“PROC”包进行评价。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 特征提取和选择

       采用一致性检验后，两名医生特征提取的ICC为0.766～0.999，表明观察者间特征提取一致性良好。我们从FS-T2WI和ADC图中共提取了1702个特征，分别是28个形状特征（2D和3D）、36个一阶特征、150个纹理特征和1488个小波特征。首先，消除了ICC值＜0.75的376个特征；其次，剩余每个特征单独建模，选出了AUC大于0.5的特征集；最后，使用mRMR特征选择方法，选择并执行了17个核心影像组学特征（10个来自ADC和7个来自FS-T2WI），包括5个形状特征、2个一阶特征、3个纹理特征和7个小波特征，以构建影像组学模型（表2）。

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表2  最优子集影像组学特征及分数
Tab. 2  Radiomics features and scores of optimal subsets

2.2 机器学习模型的预测性能比较

       训练集四种机器学习模型的十倍交叉验证结果箱型图和测试集的ROC曲线如图2和图3所示。在训练集中，图2显示GLM、XGB、SVM和RF的平均AUC分别为0.714、0.845、0.768和0.858。而在测试集中，四组模型相应的AUC分别为0.796、0.729、0.755和0.765（图3）。校准曲线显示四种模型的预测值接近45度标准线的趋势类似，表明这四类模型的一致性相似（图4）。临床决策曲线分析还表明，四种模型有相似的临床净效益（图5）。各个模型的AUC、准确度、敏感度、特异度见表3。

       应用德隆检验比较验证组四种模型的性能，发现GLM、XGB、SVM和RF之间没有显著差异（GLM vs. SVM：P=0.30；GLM vs. XGB：P=0.31；GLM vs. RF：P=0.50；SVM vs. XGB：P=0.64；SVM vs. RF：P=0.71；RF vs. XGB：P=0.35）。

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图2  训练集中预测模型的箱式图。
图3  测试集中预测模型的ROC曲线。
图4  测试集中预测模型的校准曲线。
图5  测试集中预测模型的决策曲线分析。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积；GLM：广义线性模型；RF：随机森林；SVM：支持向量机；XGB：极致梯度提升。
Fig. 2  Boxplot of the prediction model in the training set.
Fig. 3  ROC curve of the prediction model in the test set.
Fig. 4  Calibration curve of the prediction model in the test set.
Fig. 5  The decision curve analysis of the prediction model in the test set. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; GLM: generalized linear model; RF: random forest; SVM: support vector machine; XGB: extreme gradient boosting.

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表3  在训练集和测试集中比较四种不同的机器学习模型
Tab. 3  Comparison of four different machine learning model in the training and testing sets

3 讨论

       在本研究中，我们构建了4种不同的机器学习模型评估对PCa患者骨转移的预测性能，并使用AUC、临床决策分析及德隆检验对这些模型预测性能进行了比较。结果显示每个模型都有相对较高的AUC（均＞0.7），且在临床预测性能上并无显著差异。据我们所知，目前尚未有研究比较基于机器学习算法的不同模型预测PCa骨转移。我们的研究结果表明，基于MRI影像组学的机器学习模型能够准确地预测PCa骨转移，并且GLM、XGB、SVM和RF四种模型预测PCa骨转移具有同等优势。

3.1 与本研究相关的影像组学模型研究

       PCa发病比较隐蔽，许多初诊PCa的患者同时伴有骨转移发生^[4]。早期准确识别骨转移对于治疗方案的确定、患者预后的评估以及降低骨骼相关事件的发生率至关重要。ECT是临床评估PCa患者有无发生骨转移的首选检查方法，敏感度在62%～89%之间，然而其特异度较低，有时还需要进一步的影像学检查明确诊断^[6]。影像组学是高通量地从数字医学图像中提取大量的成像特征，然后将其转换为可挖掘的高维数据，对这些数据的定量分析可以为改善临床决策提供新的帮助^[8]。近年来影像组学作为一种新兴技术，已经成为预测PCa骨转移新的临床决策支持方法^{[19, 20, 21]}。WANG等^[19]使用T2WI和动态对比增强T1WI（dynamic contrast-enhanced T1WI, DCE-T1WI）图像进行定量纹理分析，开发了预测PCa骨转移的模型，在训练集和测试集均获得较高效能。董浩等^[20]基于DWI和T2WI图像上的最大层面勾画二维ROI提取特征，建立RF模型预测PCa骨转移，得出双序列的模型优于单一序列。WANG、董浩等仅使用了肿瘤最大层面的二维ROI提取影像组学特征，且WANG等使用了纹理分析方法。本研究基于影像组学的方法使用了整个肿瘤的三维ROI，所提取的特征种类和数量更多，能提供更多信息去提高预测的准确性。ZHANG等^[21]从DWI、FS-T2WI及DCE-T1WI图像提取特征，采用mRMR和最小绝对收缩与选择回归算法筛选特征并构建影像组学标签，使用多变量逻辑回归将临床资料与影像组学标签结合构建列线图预测PCa骨转移，表现出了良好的预测性能。然而，多重共线性可能会导致模型存在过拟合问题。以上研究的数据仅来自单中心，缺乏外部中心数据集的验证，临床适用性局限。本研究来自双中心数据为预测PCa骨转移提供了额外的影像组学证据，能够更好地提高模型的临床泛化性与适用性。另外，本研究采用了最常见的四类机器学习算法构建预测模型，探讨不同模型的性能，结果显示四种模型在训练集和测试集中实现了相似且稳定的性能（P＞0.05）。我们的结果表明，这些机器学习方法能够消除数据波动产生的干扰，因此它们可能是建立影像组学模型的首选算法，可用于不同医院和不同时间点的MRI图像建立模型。

3.2 影像组学特征的特性

       mRMR是一种滤波式的特征选择方式，可以用于选择与分类任务最相关但彼此之间冗余最少的最优特征集，特别适用于高维数据集^{[26, 27]}。本研究采用mRMR方法进行降维和特征筛选以避免过拟合，最终筛选出了四类特征：形状特征、一阶特征、纹理特征（灰度共生矩阵、灰度尺寸区域矩阵、邻域灰度差分矩阵、灰度游程长度矩阵）、小波特征。既往有研究表明纹理特征和小波特征可以反映更多关于肿瘤异质性的信息^{[28, 29, 30]}，更加论证了影像组学模型的客观性。另有研究表明形状特征、一阶特征、灰度共生矩阵及小波特征在MRI中具有较好的可重复性和再现性^[31]，表明影像组学模型的临床应用的可重复性。

3.3 机器学习算法的特点

       机器学习算法可用于识别影像组学特征的最佳组合，恰当的机器学习算法对于提升模型的稳定性和性能至关重要^[24,32]。只有少数研究探讨了不同机器学习算法对于影像组学模型的影响^[23,28,33]。在本研究中，我们采用了先前研究表现优异的四种常用的机器学习算法，包括GLM、XGB、SVM和RF^[23,33-34]。我们的研究结果表明，四种机器学习算法构建的模型具有相似的预测性能。最合理的原因一方面是从PCa患者FS-T2WI和ADC图中筛选出的核心影像组学特征在骨转移状态分类中具有高度的鉴别性和稳健性；另一方面是由于本研究是二分类且数据集分布均衡，不会因样本量不均匀产生偏差。这两个原因共同促使四种模型对于PCa患者骨转移状态具有相似的预测性能。

3.4 本研究的局限性

       本研究存在一些局限性。首先，本研究是回顾性的，样本量相对较少，因此可能存在一些偏差，未来需要大样本的前瞻性随机试验来评估我们的研究结果；其次，由于DCE-MRI的采集参数和时相有所差异，未能纳入本次研究中，后续将对其纳入研究，观察其预测价值。

4 结论

       总之，基于MRI的影像组学特征能够使GLM、SVM、XGB和RF分类器构建的影像组学模型以高精度预测新诊断PCa患者骨转移状态，为临床医生诊断PCa骨转移提供一种可靠的辅助诊断工具。