0 前言

       膀胱癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤^[1]，位居全球恶性肿瘤第九名^[2]，男性的发病率高于女性，在发达国家更为普遍^{[3, 4]}。近年来，我国膀胱癌的发病率和死亡率不断攀升^[5]，大多数浅表性膀胱癌患者经临床治疗后预后良好，但膀胱癌晚期的患者治疗效果多不佳^{[6, 7]}。目前确诊膀胱癌及诊断其术后复发的“金标准”是膀胱镜活检^{[8, 9]}，但膀胱镜检查为有创检查，有导致泌尿系感染、尿道狭窄、前列腺损伤等风险，对肿瘤早期的确诊及术后的监测具有一定的局限性^{[10, 11]}。目前活检主要用于基因表达和免疫表型的评估，但由于肿瘤的异质性，活检结果可能不太准确^[12]。因此，临床迫切需要一种非侵入且稳定的确诊膀胱癌的技术。影像组学是近年来研究的热点，主要是从传统影像图像中提取更多高通量病灶信息，对图像进行定量分析，挖掘和分析隐藏在图像中的深层信息^[13]，提高肿瘤的早期诊断、预后预测的准确性以及临床治疗的效果^[14]。因此，本文拟对影像组学工作流程及近年来其在膀胱癌的分期和病理分级、鉴别诊断以及预后预测的研究现状及进展进行综述。

1 影像组学研究方法和进展

1.1 影像组学研究进展

       影像组学（radiommics）这一概念是由荷兰学者LAMBIN等^[15]于2012年首次提出，同时也是目前人工智能的一个重要组成部分。其源于计算机辅助检测或诊断系统，可将影像定量分析与机器学习方法结合起来。主要通过高通量地提取大量医学图像表型特征，建立函数或数学模型，并对特定任务进行分类，从而得到临床需要的结果^[16]。目前影像组学在判断肿瘤的组织学类型、分期、分级，评估治疗效果和预后等方面均取得较好的效果^[17]。

1.2 影像组学研究方法

       影像组学的基本流程包括图像获取、图像分割、特征提取和模型构建^[18]。

1.2.1 影像获取

       目前主要是从CT、MRI、超声等影像设备获取高质量解剖结构和功能的影像^[19]，现代成像设备允许不同医疗中心的成像协议存在差异，但从图像中提取数据时，成像协议的不统一可能会导致数据的提取发生变化^[20]。既往研究表明，在不同采集参数的成像上提取的影像学特征不同^{[21, 22]}。因此采集必须遵守标准化成像原则，采取多中心的数据采集方案，并对提取的图像数据应用图像归一化和重采样技术进行预处理，以实现影像组学研究的可重复性和可比性^[23]。

1.2.2 图像分割

       准确分割感兴趣体积（volume of interest, VOI）是影像组学分析中一个关键且具有挑战性的步骤，目前VOI的分割方法包括手动分割、半自动或自动分割^[24]。手动分割的准确性最高，被视为图像分割的“黄金标准”。但是手动分割不仅操作烦琐，而且在操作过程中还会受到操作员本身可变性的影响^[25]。近年来，半自动和自动分割方法取得了很大的进展，但还没有一种适合所有类型图像的通用分割方法。目前迫切需要一种高精度、高效率、最大自动化和重现性的分割方法。

1.2.3 特征提取

       VOI分割之后，可以从VOI中提取各种量化的影像组学特征，通常分为四类：（1）大小和形态特征，大小和形态特征用以描述VOI的大小和形态；（2）一阶直方图，一阶统计特征主要描述VOI中体素强度分布，包括体素强度的平均值、中值、最大值、最小值及标准偏差、偏度、峰度、均匀性和随机性；（3）二阶统计特征，又称纹理特征，是从不同矩阵中计算出来的，在强度水平上感知或测量空间变化，提供病变之间的异质性信息；（4）高阶特征，是将分割的图像通过某些线性变换和滤波处理而得到的^[3,26]。

1.2.4 模型构建

       建立影像组学模型通常涉及三个方面：（1）特征筛选，将提取到的影像组学特征中进行降维筛选，保留相关性最大的特征；（2）建模方法，利用多种统计方法和机器学习算法建立模型，包括支持向量机、线性回归、逻辑回归、随机森林和Cox比例风险回归^[27]，建议用多种不同模型进行建模，以选择性能最佳者^[28]；（3）模型验证，是建立模型的最后一步，用以评估所构建的影像组学模型的性能和适用性。包括内部与外部验证^[15]。

2 影像组学在膀胱癌中的应用

       影像组学在膀胱癌中的应用主要包括膀胱癌的分期和病理分级、膀胱肿瘤的良恶性鉴别、术前预测复发风险及化疗反应评估等^[17]。

2.1 膀胱癌的分期和病理分级

       膀胱癌的分期和病理分级对于膀胱癌的治疗方式的选择以及预后预测非常重要^{[29, 30]}。ZHANG等^[31]将接受CT尿路造影并经病理学确诊膀胱癌的患者随机分为训练集和验证集，采用逻辑回归法构建预测模型，经算法验证该模型在验证集的诊断准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为83.8%、88.5%、72.7%、88.5%和72.7%，表明影像组学在区分高级别和低级别膀胱癌方面表现出较好的诊断性能，这种术前非侵入性预测方法可成为病理活检的重要补充。ZHENG等^[32]从185名膀胱癌患者的多参数MRI图像中提取影像组学特征，应用单因素和多因素逻辑回归构建预测模型，结合影像组学特征、膀胱影像报告和数据系统（Vesical Imaging Reporting and Data System, VI-RADS）评分的影像组学临床列线图在训练集和验证集中受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.956、0.958。表明影像组学特征与VI-RADS评分相结合的列线图可以在术前区分膀胱癌的高低级别，有助于临床对膀胱癌做出准确决策。

       扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是目前唯一能无创性获取组织内水分子扩散情况的检查技术。从DWI中提取的影像组学特征在鉴别肌层浸润膀胱癌和非肌层浸润膀胱癌方面有独特的价值。XU等^[33]回顾性研究218名经术后病理确诊为膀胱癌的患者资料，应用患者术前DWI图像中提取的影像组学特征构建鉴别肌肉侵袭状态的影像组学模型。在随机森林和经尿道切除术（transurethral resection, TUR）的组合模型中，区分肌层浸润与非肌层浸润膀胱癌方面的准确度达到0.897，表明了将DWI影像组学特征与TUR相结合，可以提高临床区分膀胱癌肌肉浸润的敏感性和准确性。

       ZHENG等^[34]从185名膀胱癌患者术前T2WI和增强扫描图像中提取影像组学特征，构建影像组学特征和VI-RADS评分相结合的列线图，训练集和验证集的AUC分别为0.970、0.943。表明影像组学特征与VI-RADS评分相结合的列线图可以很好地鉴别肌层浸润与非肌层浸润膀胱癌，进一步提高鉴别能力并改善临床决策。KOZIKOWSKI等^[35]采用影像组学联合机器学习的方法预测膀胱癌肌层浸润的敏感度为82%，特异度为81%。表明影像组学有可能成为膀胱癌临床管理的有效辅助手段。ZHANG等^[36]回顾性分析来自两个独立临床中心的106名膀胱癌患者资料，从T2WI和DWI序列提取影像组学特征，使用递归特征消除方法筛选影像组学特征，筛选后的36个影像组学特征生成的Radscore在训练集（AUC：0.880）和验证集（AUC：0.813）中都表现出预测肌肉侵袭性膀胱癌状态的良好能力。WANG等^[37]基于188例经病理证实为膀胱癌患者的术前CT增强静脉期图像所建立的影像组学模型预测膀胱癌肌层浸润情况，影像组学预测模型在训练集与验证集的AUC值分别为0.979与0.894，高于两名放射科医生的视觉评估的效能。表明影像组学在预测CT图像静脉期膀胱癌的肌层侵袭状态方面优于放射科医生的视觉评估。

       超声影像组学在膀胱癌患者肿瘤分期和病理分级的术前预测方面也表现出了一定的临床价值。GAO等^[38]回顾性分析157名膀胱癌患者资料，从手动分割的感兴趣区域中提取了5936个影像组学特征，进行Z评分归一化，并利用降维分析、选择其核心特征，然后构建肿瘤分期和病理分级的预测模型；通过AUC估计预测性能，并由验证队列验证，在肿瘤分期预测和病理分级模型中训练集中的AUC分别为0.94、0.84，验证集中的AUC分别为0.84、0.75。表明基于超声影像组学在术前对膀胱癌分期及病理分级有良好的预测能力，以优化临床治疗方案和评估膀胱癌患者的预后。

2.2 复发及预后预测

       Ki-67的表达与T分期、肿瘤分级、淋巴结及淋巴血管浸润有关。ZHENG等^[39]分别从T2WI和动态对比度增强（dynamic contrast-enhancement, DCE）图像中提取了1218个影像组学特征，建立基于九个特征的合成少数过采样技术（synthetic minority over-sampling technique, SMOTE）—最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）模型，在训练集和验证集中的AUC分别为0.94、0.84，表明了影像组学可以预测Ki-67的表达状态，对膀胱癌患者的临床治疗具有一定的价值。YE等^[40]从716个膀胱癌病例中收集基因组数据，从癌症成像档案数据库中获得的120个完整数字图像样本中提取影像组学特征，构建基于m6Ascore分类的图像预测模型，在训练集和验证集中AUC分别为0.887、0.762。表明影像基因组学模型在治疗和预测膀胱癌患者的生存结果方面有良好的效能。

       淋巴结转移是膀胱癌患者最重要的预后因素^[41]。但传统影像学检查对恶性转移淋巴结识别的敏感度较低，导致部分患者分期不足或者分期过高^[42]。WU等^[43]从符合条件的118名膀胱癌患者的动脉期CT图像中提取影像组学特征，构建了影像组学列线图，结合影像组学特征和CT报告淋巴结状态的影像组学列线图在训练集和验证集中AUC分别为0.9262、0.8986。表明影像组学列线图作为一种无创术前预测工具，在预测膀胱癌患者淋巴结转移方面具有良好的准确性。分子机制可能为膀胱癌淋巴转移的诊断和治疗提供潜在的靶点。LIU等^[44]将影像组学和基因组学结合在分子机制上研究转移的淋巴结，发现非编码核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）的相关分子机制有助于发现分子标记和治疗靶点，另外，靶向癌细胞中关键RNA的RNAi分子纳米粒是治疗膀胱癌中的新疗法。因此将影像组学和基因组学结合可以大大提高膀胱癌患者淋巴结转移术前诊断的准确性，并可针对靶点进行靶向治疗。

2.3 鉴别诊断

       膀胱肿瘤的良恶性鉴别对临床治疗具有指导意义。王亚奇等^[45]回顾性分析了105例经病理证实为膀胱乳头状瘤与膀胱癌的患者，提取影像组学特征并进行降维，分别建立影像组学和非影像组学列线图诊断模型，得到了影像组学诊断模型在训练集和验证集中的AUC（训练集：0.913，验证集：0.825）均大于非影像组学模型（训练集：0.781，验证集：0.643）的结果。该结果表明了CT影像组学在膀胱癌与膀胱乳头状瘤的鉴别诊断中具有较高价值,有助于提供临床决策支持。

       腺性膀胱炎是呈肿瘤样表现的膀胱黏膜增生性的良性病变，与膀胱癌有相似的临床症状及影像学表现，在CT上均可表现为膀胱壁的隆起或丘状增厚，临床上常将腺性膀胱炎误诊为膀胱癌^[46]。陈鹏飞等^[47]收集经病理证实的40例腺性膀胱炎和70例膀胱癌的患者病例，按7∶3的比例随机将患者分入训练集与验证集，对各期CT影像组学特征数据行归一化处理，用相关算法进行特征降维，建立基于平扫、动脉期、静脉期、延迟期的四个模型；其中基于动脉期的模型在验证集中的AUC为0.939，高于其他模型。结果表明各时相盆腔CT影像组学模型均可用于辅助临床鉴别诊断腺性膀胱炎与膀胱癌，其中基于动脉期影像组学模型的诊断效能最高。上述研究表明，影像组学可以无创地鉴别膀胱良恶性肿瘤及炎性病变，对临床制订治疗方案具有重大意义，大大提高了患者的预后。

3 挑战与展望

       影像组学发展快速，但其背后依旧存在许多问题。（1）目前成像模式有不同的图像重建协议，扫描参数的差异会影响特征的提取，使其具有可变性，将来有望统一扫描参数和成像协议；（2）手动勾画的稳定性和可重复性较低，而半自动和自动勾画方式的对病灶识别不够准确，目前深度学习的自动分割算法在图像分割领域快速发展，其勾画的准确度和重复性得到大幅度提升^[48]；（3）目前影像组学是单中心和回顾性分析，缺乏多中心、大样本的数据对结果进行验证^[49]。虽然目前影像组学存在局限性，但其通过图像预处理、特征提取、特征筛选及构建诊断模型等流程以定量方式反映出隐含在医学图像背后的人体分子与基因等变化，现已有研究将影像组学与基因序列结合形成基因组学^[50]，与病理信息结合形成病理组学^[51]，进一步辅助临床做出精准诊断。

4 小结

       综上所述，影像组学在膀胱肿瘤的良恶性鉴别、膀胱癌的分期和病理分级、术前预测复发风险及化疗反应评估等方面都有突出的表现，为膀胱癌的精确诊断与预后预测提供了重要的理论基础和技术支撑。相信未来随着人工智能的不断发展，这一无创检查技术在膀胱癌的诊断、治疗、预后等方面提供更多重要的指导价值，实现智能辅助诊断。