0 前言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的进行性神经退行性疾病，主要病理改变为黑质（substantia nigra, SN）铁沉积及多巴胺能神经元变性死亡，尤以黑质致密带（substantia nigra pars compacta, SNpc）最为显著^[1]。PD患者运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，常从一侧肢体逐渐累及到对侧肢体；非运动症状包括抑郁、自主神经功能障碍、嗅觉减退及快速眼动期睡眠行为异常、认知障碍。PD患者通常晚期方才出现明显的临床表现，早期诊断困难^[2]。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）技术是磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）技术的延伸，可实现PD患者SN铁沉积的定性、定量分析，对PD患者早期诊断及随诊具有重要的临床意义。目前关于QSM对PD诊断价值的相关研究较多，但研究结果存在差异。鉴于以往Meta分析存在纳入文献数量少、仅进行QSM值合并而未进行诊断效能及亚组分析、纳入研究测量部位未集中于SN等缺陷，本研究对SN QSM诊断PD的价值进行Meta分析，为PD的临床诊断提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

       纳入标准：（1）采用公认的临床诊断标准，包括2016中国帕金森病诊断标准、英国脑库及国际运动障碍协会所制定标准；（2）QSM对PD诊断效能的中英文文献；（3）可直接获取或间接提取四格表相关数据。排除标准：（1）病例报告、指南、综述及动物实验相关文献；（2）重复发表的文献（排除时间较远或样本量较小的）；（3）非中英文语言文献；（4）无法提取四格表数据。

1.2 文献检索策略

       由两名研究者（吴明振与栾继昕）独立检索PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library、CNKI、万方数据库、中国生物医学文献数据库和维普数据库自建库以来至2022年5月的所有相关中英文文献。英文数据库检索式为（magnetic resonance imaging OR MRI）AND（Parkinson's Disease OR substantia nigra）AND（QSM OR quantitative susceptibility mapping）；中文数据库检索式为（磁共振成像or定量磁化率成像）and（帕金森病or黑质）。为避免文献漏检，搜索关键词可自由组合，对纳入研究的参考文献也进行了检索回顾。

1.3 文献筛查和资料提取

       由上述2位研究者独立浏览文献题目及摘要，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，按照纳入、排除标准，遵循PRISMA指南独立进行文献筛查和数据提取，若存在异议，则与另一位高年资医师（张传臣）讨论解决。对于数据缺乏的研究，尽力向作者获取完整数据，无法获取则排除。资料提取的基本信息包括第一作者、国家、发表年份、样本量、年龄、测量结构、扫描层厚、诊断标准、四格表数据、QSM值。

1.4 文献质量评价

       由上述2位研究者独立评估纳入研究的偏倚风险，若存在异议，则与另一位高年资医师（张传臣）讨论解决。偏倚风险评价采用Cochrane协作网推荐的诊断准确性研究质量评估-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2, QUADAS-2）工具^[3]。主要评价内容包括4个部分：病例的选择，待评价试验，金标准，病例流程和进展情况。所有组成部分在偏倚风险方面都会被评估，前3部分也会在临床适用性方面被评估。每一条标准以“低”（低度偏倚或适用性）、“高”（高度偏倚或适用性差）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）评价。

1.5 统计分析

       使用RevMan 5.0及Stata 17.0软件进行Meta分析。通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线并计算其Spearman相关系数及P值，观察是否存在阈值效应。若ROC曲线呈肩臂状、Spearman相关系数r≤0.6、P≥0.05提示不存在阈值效应，则计算合并的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，并绘制综合ROC（summary ROC, SROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）值。QSM值采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，并结合I²值定量判断异质性大小。I²＜50%提示异质性不明显，I²≥50%提示存在有显著的异质性，Q检验水准为P＜0.05。对于诊断试验，采用混合效应模型进行Meta分析。采用Deek's检验来评估发表偏倚。对于亚组分析得到的AUC值采用Z检验判断两组之间的差异。统计检验采用双尾，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

       文献筛选流程见图1。初步检索文献1950篇，中文920篇，英文1030篇，经逐层筛选后最终获得可纳入研究文献16篇，分别来自5个国家，共包括702例PD患者和497例健康对照者。其中英文文献15篇，中文文献1篇。均采用3.0 T MR扫描仪进行研究。所有文献均可提取具体四格表数据进行诊断性试验的Meta分析，11篇文献可提取定量QSM数值。纳入研究的基本特征见表1。

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图1  文献筛选流程图。
Fig. 1  Flow diagram of the literature selection for the Meta-analysis.

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表1  纳入研究的基本特征
Tab. 1  Some characteristics of included studies

2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果

       偏倚风险评价结果见表2。在病例选择部分，8篇文献由于不清楚是否为连续纳入病例而被认为不确定偏倚风险；在待评价试验部分，4篇文献由于不清楚判读是否在不知晓金标准试验结果的情况下进行的而被认为不确定偏倚风险；余均认为具有低偏倚风险。

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表2  纳入研究的偏倚风险评价结果
Tab. 2  The methodological quality of each included study

2.3 Meta分析结果

2.3.1 异质性检验

       QSM诊断PD的Spearman相关系数为r＝0.093，P＝0.733，提示不存在阈值效应。Cochran's Q检验显示I²＝81％，P＝0.002，表明纳入文献间不存在明显阈值效应。

2.3.2 诊断价值

       Meta分析结果显示：Sen合并=0.87（95% CI：0.83～0.90），Spe合并=0.77（95% CI：0.69～0.84），+LR合并=3.84（95% CI：2.74～5.39），-LR合并=0.17（95% CI：0.12～0.22），DOR合并=23.19（95% CI：13.41～40.07），AUC合并=0.90（95% CI：0.87～0.93）。详见图2、3。

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图2  QSM诊断PD的森林图。
图3  QSM诊断PD的SROC曲线。
图4  PD患者和健康志愿者QSM值平均值的森林图。
图5  发表偏倚评价Deek's漏斗图。QSM：定量磁化率成像；PD：帕金森病；SROC：综合受试者工作特征。
Fig. 2  Coupled forest plots for the diagnostic performance of QSM for PD.
Fig. 3  SROC curve for the diagnositic performance of QSM for PD.
Fig. 4  Forest plots of QSM value between PD and HC participants.
Fig. 5  Deek's funnel plot to evaluate publication bias. QSM: quantitative susceptibility mapping; PD: Parkinson's disease; SROC: summary receiver operating characteristic.

2.3.3 QSM值

       共纳入了11篇文章，包括344例PD患者，293例健康对照者。Meta分析结果显示，PD患者较健康对照者QSM值更高（SMD=0.95，95% CI：0.43～1.46，P＜0.001；图4）。

2.3.4 亚组分析

       根据测量结构及层厚进行亚组分析，结果显示：SNpc测量高于SN整体诊断PD的诊断准确性[AUC分别为0.90（95% CI：0.87～0.92）、0.81（95% CI：0.77～0.84），Z＝2.84，P＜0.001]；层厚≤1 mm高于层厚＞1 mm PD的诊断效能[AUC分别为0.93（95% CI：0.91～0.95）、0.88（95% CI：0.85～0.91），Z＝2.02，P＝0.04]。详见表3。

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表3  QSM诊断帕金森病的亚组分析结果
Tab. 3  Subgroup analysis results of QSM diagnosis of Parkinson's disease

2.3.5 敏感性分析

       采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示SEN合并、SPE合并、DOR合并等未见明显变化，提示结果较稳健。

2.4 发表偏倚

       绘制Deek's漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称（P=0.24），提示无明显发表偏倚（图5）。

3 讨论

       本研究采用Meta分析的方法基于大样本量探索QSM技术诊断PD的价值，结果显示QSM具有较高的PD诊断价值，尤其是测量SNpc和扫描层厚≤1 mm，为PD诊断和随访提供了有力的影像学依据。

3.1 SN铁敏感成像技术在PD中应用进展

       PD的主要病理特点为SN铁沉积以及进行性的多巴胺能神经元退变，由于铁是一种顺磁性物质并与局部磁化率具有相关性，因而MRI可以通过检测SN磁化率的变化来进行PD诊断^[1]。SN铁敏感成像通常包括R2^*（1/T2^*）、SWI及QSM技术。R2^*利用铁缩短质子横向弛豫时间的特性进行铁的定量分析，但其仅利用磁共振信号的幅值信息而忽略了包含丰富信息并能反映组织间磁化率差异的相位信息^[18]。同时，R2^*不仅受体素、回波时间、场强等因素影响，局部高浓度的铁分布也容易产生开花伪影，此外在磁化率差异较大的组织界面附近其通常反映的是总的磁敏感的变化，不能准确反映铁的含量^[4]。目前多项研究均表明QSM较R2^*对PD鉴别诊断价值更高^{[1, 4, 5, 7, 13, 19, 20, 21]}。QSM和SWI技术均可通过梯度回波相位图定量组织磁化率，但SWI在消除背景场效应时由于采用简单高通滤波方法也消除了一些有用信息而导致无法准确测量磁化率变化，故而SWI相位值改变无法准确反映铁含量，目前其多用于铁沉积的定性分析^[21]。QSM技术对获得的不同回波的相位图进行拟合、再经过相位数据解缠绕、背景场去除和通过反演计算最终得到物质磁化率分布图。磁化率不随环境变化，是组织的固有属性，故QSM可通过定量测量组织磁化率以更精准反映磁性物质含量^[2]。

       以往铁敏感MRI在PD患者中应用的Meta分析多集中于R2^*和SWI^{[22, 23, 24, 25]}。胡钰茗等^[24]对经颅超声用于我国PD患者的诊断价值进行了Meta分析。PYATIGORSKAYA等^[23]所做铁敏感MRI在PD患者诊断价值的Meta分析仅对QSM值进行汇总，未进行诊断价值的Meta分析，且未进行亚组分析。SAIKIRAN等^[25]所做Meta分析着重于R2^*与QSM诊断效能的对比分析，且仅纳入5篇相关文献。QSM作为MR铁定量分析的热门领域，国内外学者已做了大量临床研究，然而结果存在差异。随着MRI技术的快速发展，尤其是神经黑色素成像的应用，PD的SN研究已细化到SNpc^{[26, 27, 28]}。故而本研究对QSM技术PD诊断价值进行Meta分析并对测量SN与SNpc的诊断效能进行亚组分析，对以往研究进行进一步的补充，以期对该技术临床应用价值提供客观、准确的评价。

3.2 QSM诊断PD的价值分析

       本研究共纳入16篇文献，中文1篇，英文15篇，包括702例PD患者和497例健康对照者，QSM诊断PD汇总敏感度和特异度分别为87%和77%，故而漏诊率和误诊率分别为13%和23%。似然比属于同时反映敏感度和特异度的复合指标，是反映真实性的一种指标，本研究阳性似然比和阴性似然比分别为3.84和0.17，即PD患者经QSM正确诊断概率是误诊率的3.84倍，而正确排除PD是漏诊率的5.88倍，显示QSM具有较好PD诊断效果。SROC曲线下面积为0.90，显示QSM诊断PD准确性较高。另外本研究进行了亚组分析，结果显示SNpc测量及选取层厚≤1 mm的研究诊断价值优于SN整体测量及选取层厚＞1 mm。可以尝试从以下几个方面解释：（1）尸检研究显示PD患者网状部黑质（substantianigra pars reticulata, SNr）铁含量无明显变化，SNpc含量升高^[29]。由于SNpc是PD患者多巴胺能神经元选择性缺失的主要部位^{[30, 31]}，故而推测SNpc铁沉积可诱导多巴胺能神经元凋亡，因而精确选择SNpc可能是带来较高诊断效能的原因。（2）由于SNpc体积较小，减小层厚可提高空间分辨率，从而可使感兴趣区定位更加准确。本研究PD患者QSM值较健康对照者更高，SMD值为0.95，原因为QSM技术能够测量SN磁化率，磁化率对铁含量变化非常敏感，故QSM值可间接反映铁沉积情况。PD患者多巴胺神经元变性死亡致SN纹状体通路破坏，铁代谢紊乱最终引起SN异常铁沉积^{[32, 33, 34]}，故PD患者SN QSM值高于健康对照者。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在以下局限性：（1）仅纳入16篇研究，数量相对较小且只包含中英文文献；（2）部分研究未能提供完整的数据资料而被排除于Meta分析，且部分研究采用诊断标准不一致，这均可能导致偏倚，影响结论准确性；（3）未进行PD疾病严重程度分级的回归和亚组分析。

4 结论

       综上所述，当前证据显示QSM诊断PD价值较高，尤其是测量SNpc和薄层扫描（层厚≤1 mm），PD患者QSM值较健康对照者更高，提示QSM成像是定量评估PD的有效影像学方法。