0 前言

       新生儿胆红素脑病（neonatal bilirubin encephalopathy, NBE）是一种由血清高胆红素引起的脑损害疾病，约占所有新生儿疾病的4.8%^[1]。大约有70%以上的健康足月儿和晚期早产儿于出生后七天内可出现黄疸^[2]，若缺乏对黄疸儿童管理与及时处理，极可能进展为病理性黄疸甚至形成NBE^{[3, 4]}。新生儿时期基底节区细胞代谢较快、耗氧及耗能较高^[5]，游离胆红素穿透血脑屏障后，常选择性、亲和性地沉积于此，导致白质脱髓鞘^{[6, 7]}、神经细胞中毒及功能障碍^[8]，从而出现反应差、痉挛、肌张力异常等^[9]神经系统临床表现，且NBE越严重，预后越差^[10]，若NBE患儿未及时治疗，可导致患儿不可逆脑损伤，甚至造成死亡，严重影响患儿生活质量，增加家庭负担^[11]。根据中华儿科组专家共识^[12]，NBE的关键辅助诊断之一是影像学检查提示双侧苍白球（globus pallidus, GP）T1WI异常高信号，但肉眼主观判断GP信号高低存在主观误差，故需要定量评估。既往研究常用壳核（putamen, P）、大脑皮层^{[10, 13]}等作为对比，在T1WI、T2WI图像上分析GP/P、GP/额叶比值情况，结果显示以上比值对NBE具有一定的诊断价值，但存在以下问题：大脑皮层信号值容易受到脑脊液影响^[14]；GP T1WI高信号易造成假阳性^[15]，单一脑区对早期NBE诊断效能欠佳。既往研究提出游离胆红素亦会对丘脑（thalamus, T）造成损伤^{[5, 16]}，并提出NBE患儿可出现GP表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图异常高信号^[17]。本研究在分析T1WI、T2WI、ADC图像上GP/P比值的基础上，同时分析T/P比值在以上三个图像对NBE诊断效能，综合定量分析GP、T信号值及其分别与P的比值，以提高NBE早期诊断准确率并对NBE进行严重程度分级，为临床及时干预、治疗提供客观、科学的影像学参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经深圳市儿童医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：202212202。收集深圳市儿童医院2018年1月至2022年7月NBE患儿（NBE组）的临床和影像资料，同期选取性别及年龄匹配的正常新生儿为对照组。

       NBE组纳入标准：（1）足月新生儿。（2）符合NBE诊断^[12]（至少满足以下第①和②项）。①存在病理性黄疸；②出生后14 d内至少出现反应差、吮吸差、四肢肌张力增高、角弓反张、抽搐、发热等表现中的两项；③脑干听觉诱发电位异常。（3）无先天性疾病、遗传性疾病（如线粒体脑肌病、肝豆状核变性等）。排除标准：（1）合并严重新生儿感染、溶血性疾病患儿等；（2）存在严重低血糖性脑病、缺氧缺血性脑病等。

       对照组纳入标准：（1）MRI扫描日期为出生后14 d内；（2）入院48 h内因不排除颅脑损伤行头颅MRI检查。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）MRI存在伪影、不清晰或者序列不完整；（3）伴遗传代谢性疾病、先天性脑发育不良等脑实质的基础病。

1.2 方法

1.2.1 临床数据采集

       回顾性分析NBE组及对照组的临床资料，包括性别、胎龄、孕龄、出生体质量、出生史、生产方式、临床表现（精神状态、肌张力、喂养、睡眠情况）。

1.2.2 胆红素脑病分级

       根据胆红素致神经功能障碍评分等级^[18]对NBE患儿严重程度进行分级，1～3分为轻度，表现为少吃、少动；4～6分为中度，表现为嗜睡、肌张力增高、反应差、躯体痉挛；7～9分为重度，表现为哭声微弱、角弓反张、昏迷、惊厥等。

1.2.3 头颅MRI检查

       受检者均于测量血清胆红素当天进行头颅MRI检查，检查仪器为德国西门子公司MAGGNETOM Skyra 3.0 T（型号：VE11C）超导MRI扫描仪，配合西门子原机20通道头颈联合线圈进行扫描。扫描前受检者经肛门灌肠或口服中国南方科技大学南方医院生产的5%水合氯醛溶液，剂量为0.5 mL/kg，总量不超过10 mL。受检者取仰卧位、头先进，选择眉间作为定位中心，扫描序列包括横断位T1WI、T2WI及DWI。T1WI序列扫描参数：TE 2.61 ms，TR 200 ms，层厚4.0 mm，层间距1.8 mm，层数19；T2WI序列扫描参数：TE 105 ms，TR 2600 ms，层厚6.0 mm，层间距1.8 mm，层数19；DWI序列扫描参数：b=0、1000 s/mm²；TE 65 ms，TR 3100 ms，层厚4.0 mm，层间距1.8 mm，层数19。

1.2.4 MRI图像定量分析

       在德国西门子后处理工作站（Syngo MulitiModality Workplace，版本：VE40B），使用Carestream Client.pa44026软件（版本：12.2.2.0105，中国锐珂亚太投资管理有限公司），由2名均具有5年以上工作经验且不了解受检者病情的影像科副主任医生，在横断位T1WI图像上双侧GP、T、P所显示最大层面处，勾画双侧GP、T、P感兴趣区（region of interest, ROI），面积（5±3）mm²，如图1。分别测量3次双侧GP、T、P的T1WI、T2WI、ADC信号值，取平均值，计算GP与P在T1WI、T2WI及ADC上的比值（分别以GP/P¹、GP/P²、GP/P^A表示），T与P在T1WI、T2WI及ADC上的比值（分别以T/P¹、T/P²、T/P^A表示）。若2位医师信号强度均值相差超过20，由第3位高年资医师（主任医师）进行测量，取两者较接近的信号强度均值，并再取其平均值。

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图1  不同序列上苍白球及丘脑的感兴趣区（ROI）勾画示意图。1A：T1WI图像苍白球（白色圆圈）、丘脑（红色圆圈）的ROI区域；1B：T2WI图像苍白球（白色圆圈）、丘脑（红色圆圈）的ROI区域；1C：表观扩散系数（ADC）图像苍白球（白色圆圈）、丘脑（红色圆圈）的ROI区域。
图2  对照组和新生儿胆红素脑病（NBE）组T1WI苍白球、丘脑信号值及比值的受试者工作特征（ROC）曲线图。T/P¹代表在T1WI图像上丘脑与壳核的比值；GP/P¹代表在T1WI图像上苍白球与壳核的比值；T T1WI代表丘脑T1WI信号值；GP T1WI代表苍白球T1WI信号值。
Fig. 1  Region of interest (ROI) of globus pallidus and thalamus on different sequences. 1A: The ROI of globus pallidus (white circle), thalamus (red circle) on T1WI images; 1B: The ROI of globus pallidus (white circle), thalamus (red circle) on T2WI images; 1C: The ROI of globus pallidus (white circle), thalamus (red circle) on apparent diffusion coefficient (ADC) images.
Fig. 2  Receiver operating characteristic curves of T1WI globus pallidus and thalamus signal intensity and ratios in the control group and neonatal bilirubin encephalopathy (NBE) group. T/P¹ represents the ratio between thalamus and putamen on T1WI image; GP/P¹ represents the ratio between globus pallidus and putamen on T1WI images; T T1WI represents the signal intensity of thalamus on T1WI images; GP T1WI represents the signal intensity of globus pallidus on T1WI images.

1.3 统计学分析

       数据处理采用SPSS 26.0 Statistics软件（美国IBM公司，https://www.ibm.com/analytics/us/en/technology/spss/），所有计量资料采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以（x¯±s）表示，两组和多组间的各指标差异分别采用两独立样本t检验和单因素方差分析检验；不符合正态分布的计量资料以“中位数（四分位距）”表示，两组和多组间各指标差异分别采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis H检验。计数资料以例（%）表示，使用卡方检验；使用GraphPad Prism 8.0.2（美国GraphPad Software公司，https://www.graphpad.com）绘制诊断NBE的受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       NBE组纳入足月NBE患儿共60例（男39例，女21例；轻度22例，中度24例，重度14例），对照组入组正常新生儿共31例（男18例，女13例）。对照组、NBE组新生儿性别、出生体质量、胎龄、MRI扫描日龄差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1；NBE轻、中、重三组新生儿性别、出生体质量、胎龄、发病日龄、MRI扫描日龄差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

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表1  对照组和NBE组一般资料比较
Tab. 1  Comparison of general data between control group and NBE group

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表2  轻、中、重度NBE患儿一般资料比较
Tab. 2  Comparison of general data of children with mild, moderate and severe NBE

2.2 对照组及NBE组首次GP及T MRI多参数信号值分析及结果比较

       对照组T1WI图上GP、T信号值分别为 251.61±121.01、201.39±54.26；GP/P¹、T/P¹分别为1.38±0.18、1.12±0.15；NBE组T1WI图上GP、T信号值分别为346.65±99.53、311.77±86.80；GP/P¹、T/P¹分别为1.61±0.26、1.28±0.21。两组间各参数差异均有统计学意义（P均＜0.010）。T2WI及ADC图像中，GP、T信号值及其比值（GP/P²、T/P²、GP/P^A、T/P^A）差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表3。对照组和NBE组在T1WI图像上的GP、T信号值ROC曲线下面积（area under curve, AUC）分别为0.785、0.870；其比值GP/P¹、T/P¹的AUC分别为0.794、0.756。在T1WI图像上当GP信号值为267.83，敏感度为66.7%，特异度为74.2%；当GP/P¹为1.41时，敏感度为80.0%，特异度为83.9%；T信号值为295.17，敏感度为60.0%，特异度为68.0%；T/P¹为1.13时，敏感度为73.0%，特异度为74.2%，详见图2。

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表3  对照组与NBE组患儿GP、T多参数磁共振信号值比较
Tab. 3  Comparison of the GP and T multi-parameter magnetic resonance signal values between the control group and the NBE group

2.3 轻、中、重度NBE患儿首次GP及T MRI多参数信号值分析及结果比较

       在T1WI图像上，重度NBE患儿GP、T信号值及其比值GP/P¹、T/P¹高于中度、轻度，中度NBE患儿GP、T信号值及其比值GP/P¹、T/P¹信号高于轻度，差异均有统计学意义（P均＜0.001）。在T1WI图像上，轻、中、重度NBE患儿GP信号值分别为272.65±29.62、375.83±113.21、412.93±72.78，T信号值分别为280.30±63.52、324.48±103.32、339.43±77.42，GP/P¹分别为1.45±0.17、1.60±0.17、1.87±0.31，T/P¹分别为1.15±0.10、1.28±0.20、1.48±0.21。T1WI图像上，重度NBE患儿GP、T信号值及比值GP/P¹、T/P¹信号明显高于轻中度（P＜0.001）。在T2WI、ADC图像上，不同严重程度NBE患儿GP及T信号值、GP/P²、T/P²、GP/P^A、T/P^A比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见图3、表4。

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图3  正常新生儿、新生儿胆红素脑病（NBE）患儿双侧苍白球（GP）及丘脑（T）的T1WI信号图。3A：女，6天，正常新生儿，双侧GP（空心箭头）、T（三角形）T1WI等信号；3B：男，5天，轻度NBE，双侧GP（空心箭头）、T（三角形）T1WI信号较正常新生儿稍高；3C：女，6天，中度NBE，双侧GP（空心箭头）、T（三角形）T1WI信号较正常新生儿增高；3D：男，6天，重度NBE，双侧GP（空心箭头）、T（三角形）T1WI信号较正常新生儿明显增高，边界清楚。
Fig. 3  The bilateral globus pallidus (GP) and thalamus (T) in normal newborns and children with neonatal bilirubin encephalopathy (NBE) on T1WI images. 3A: Female, 6 days, normal neonatal, bilateral isointensity on GP (open arrow) and T (triangle) on T1WI images; 3B: Male, 5 days, mild NBE, T1WI signal of bilateral GP (open arrow) and T (triangle) is slightly higher than that of normal neonates; 3C: Female, 6 days, moderate NBE, T1WI signal of bilateral GP (open arrow) and T (triangle) is higher than that of normal neonates; 3D: Male, 6 days, severe NBE, T1WI signal of bilateral GP (open arrow) and T (triangle) is significantly higher than that of normal neonates, and boundary is clear.

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表4  轻、中、重度NBE组患儿GP、T多参数磁共振信号值比较
Tab. 4  Comparison of the GP and T multi-parameter magnetic resonance signal values of children with mild, moderate and severe NBE

3 讨论

       NBE约占所有新生儿疾病的4.8%^[1]，是导致新生儿死亡及终身残疾最重要病因之一^[13]，若早期检出此病，并及时对NBE患儿治疗，可有效改善患儿预后、减少后遗症。本研究综合定量分析NBE患儿T1WI、T2WI及ADC图像上GP、T信号值及其分别与P的比值，探讨以上MRI参数对NBE早期诊断价值，结果显示NBE患儿MRI GP、T信号值及比值GP/P¹、T/P¹均高于正常对照组；ROC曲线分析显示，T1WI图像上NBE患儿双侧GP、T信号值的临界值分别为267.83、295.17；GP/P¹、T/P¹的临界值分别为1.41、1.13；且NBE越严重，以上参数值越高。目前尚未有同时测量GP及T的T1WI、T2WI及ADC信号值及比值诊断NBE价值的相关报道，本研究提示测定T1WI图像上GP、T的信号值及GP/P¹、T/P¹比值对NBE的早期识别有重要参考意义。

3.1 NBE的病理生理

       NBE脑损伤的病理生理是由于游离胆红素穿透未发育完全的血脑屏障进入脑脊液及脑组织，并沉积于基底节^{[19, 20]}导致神经细胞中毒变性。孟小丽等^[5]、易明岗等^[10]学者提出，游离胆红素容易沉积于GP、T及黑质等脑区，可能是新生儿时期以上脑区神经细胞生理及生化代谢旺盛、耗氧量及能量需求较高^[5]、以上部位清除胆红素能力较弱^[21]所致，这为GP、T等部位在MRI上出现异常信号奠定了病理生理基础。过高的游离胆红素导致神经细胞破坏、钙沉积^[22]、血管源性水肿^[23]、脱髓鞘^{[6, 7]}、神经细胞胆红素蓄积、星形胶质细胞线粒体功能受损^[8]，从而出现发热、抽搐、角弓反张等临床表现。

3.2 胆红素脑病的MRI定性分析

       MRI已经成为NBE患儿的常规检查，NBE患儿颅脑MRI常表现为双侧GP、T T1WI对称性高信号，T2WI及DWI常无异常信号^{[24, 25]}，本研究中NBE组80%患儿双侧GP及T呈现T1WI异常高信号，这与前人研究结果一致。T1WI异常高信号产生的原因可能是高浓度胆红素沉积于以上脑区影响了主磁场的均匀性，或是血清中过高的游离胆红素通过细胞毒性作用导致钙沉积^[22]、血管源性水肿^[23]、脱髓鞘、神经细胞胆红素蓄积，致使T1弛豫时间缩短^[26]，从而出现T1WI异常高信号。李伟凯等^[17]和CECE等^[27]学者认为NBE患儿双侧GP可出现ADC异常高信号，但本研究结果显示ADC未见异常信号，其原因可能是早期NBE的游离胆红素尚未对GP、T等脑区神经细胞造成明显细胞毒性水肿^[14]。需注意的是，NBE患儿双侧GP、T的T1WI异常高信号应该与新生儿脑白质正常髓鞘化而形成的GP T1WI高信号相区别。正常髓鞘化进程总体呈现由尾侧向头侧、由背侧向腹侧进展的规律，常发生于特定部位，如小脑上脚、丘脑腹外侧、内囊后肢后部等部位，且髓鞘化T1WI信号值常低于NBE的T1WI信号值^{[5, 28]}。

3.3 胆红素脑病的MRI定量分析

       尽管GP及T在T1WI高信号与NBE关系密切，但由于MRI缺乏量化指标且影像科医生肉眼判断信号是否增高存在较大的主观性，常导致诊断误差。既往研究提出对其信号进行定量分析，减少主观误差。易明岗等^[10]、季鹏等^[14]学者发现，T1WI图像上GP/P值对诊断NBE具有一定效能。张钊等^[29]学者提出双侧GP/P、GP/脑脊液可早期预测NBE，但由于脑脊液信号不稳定，易产生误差，结果不具普适性。卢平明等^[30]研究亚急性NBE患儿ADC图像上GP/P比值情况，提出NBE患儿GP/P^A比值升高对NBE有诊断价值。本研究采用不易被影响的P作为对比，同时分析GP、T多个脑区在多模态图像信号及其分别与P的比值情况，结果显示T1WI图像上GP、GP/P¹对NBE有诊断价值，这与前人研究结果一致；此外，本研究显示T1WI图像上T、T/P¹亦可辅助诊断NBE；但本研究结果显示GP/P^A与对照组并无明显差异，其原因可能是本研究受试者属于早期NBE，其神经细胞内弥散受限尚不明显。由于测量的T1WI值存在差异，而基于T1WI背景下GP/P¹、T/P¹较为恒定，笔者提出GP/P¹、T/P¹诊断NBE效能更高。故当NBE患儿双侧GP/P¹、T/P¹分别超过1.41、1.13时，临床医生需高度警惕NBE的发生。

3.4 局限性及展望

       本研究不足之处在于GP、T未选取整体做全域分析，而是选择多个ROI进行分析；此外，本研究属于回顾性研究，研究病例数较少，且未进行病例随访，可能对结果有一定影响。期望未来可以加入对NBE患儿的随访及多中心研究。

4 结论

       综上所述，T1WI图像上的GP、T的信号值及比值GP/P¹、T/P¹可以作为早期、准确、动态评价NBE及NBE严重程度分级的MRI参数，其中以GP/P¹、T/P¹尤为重要，当GP/P¹、T/P¹分别超过1.41、1.13时，需高度警惕NBE并应对患儿密切随诊。GP/P¹、T/P¹可以简单、快捷地测量计算得出，操作简单、实用性强，可为临床诊治、动态监测NBE提供影像学参考依据。