0 前言

       前列腺癌（prostate cancer, PCa）作为男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，目前已成为美国男性新发和死亡率最高的恶性肿瘤^[1]，在我国其新发病和死亡率分别位于男性恶性肿瘤谱的第六位和第七位。早期PCa患者通过及时的根治性切除手术可基本治愈，但临床上超过90%的PCa患者可能因为发生转移而失去手术机会^[2]，骨转移是PCa最常见的转移类型^[3]，因此早期识别有无骨转移对PCa患者治疗决策和预后评估至关重要^[4]。骨活检是确诊骨转移的金标准，但因其属于有创操作存在一定风险，临床已较少采用。单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）检查是目前临床筛查评估PCa骨转移的首选影像学方法，其敏感度高但特异度相对低，易受到骨良性病变的影响，且存在辐射风险^{[5, 6]}。

       影像组学是通过计算提取大量定量图像特征以获得预测或预后信息来辅助医疗工作，随着多参数磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging, mp-MRI）在PCa的诊断和治疗中作用逐渐重要^{[7, 8]}，基于mp-MRI的影像组学分析已应用于对PCa患者的诊断和预后评估^{[9, 10, 11]}。但目前几项关于PCa骨转移预测的影像组学研究报道均为单中心研究^{[12, 13, 14]}，可能限制了预测模型在其他机构数据集的推广。因此，本研究拟通过收集两个机构的PCa患者图像，作为预测模型的训练组、测试组和外部验证组，旨在开发基于PCa原发灶的磁共振表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图、T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI）非增强序列影像组学模型来预测PCa患者的骨转移情况，这可能有助于减少潜在的放射性摄入及对比剂不良反应，并节省不必要的成本。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析2020年1月至2021年12月期间就诊于陆军军医大学第一附属医院和重庆市急救医疗中心（重庆市第四人民医院）经穿刺活检或手术病理证实的PCa患者的mp-MRI图像。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，且经陆军军医大学第一附属医院医学伦理委员会[批准号：（B）KY202218]和重庆市急救医疗中心（重庆市第四人民医院）医学伦理委员会[批准号：2022年伦审第（30）号]批准，免除受试者知情同意。

       纳入标准：（1）经穿刺活检或手术病理证实的PCa患者；（2）具有完整的人口学资料；（3）术前同时行前列腺mp-MRI扫描和核素骨显像检查（核素骨显像检查时间距MRI检查时间前后≤2周）；（4）PCa病灶明确。排除标准：（1）在MRI检查前接受了穿刺活检或PCa相关治疗；（2）图像质量不佳或病灶太小分割困难等无法进行后处理；（3）合并其他原发癌。

1.2 检查方案

       采用西门子Spectra 3.0 T及联影uMR 560 1.5 T磁共振仪进行检查，患者仰卧位，采用标准腹部线圈和呼吸门控技术，进行轴位扫描，膀胱适度充盈。西门子Spectra 3.0 T扫描参数：（1）轴位T2WI，重复时间（repetition time, TR）3941 ms，回波时间（echo time, TE）96 ms，层厚3 mm，层间距0.6 mm，视野（field of view, FOV）190 mm×190 mm；（2）轴位扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI），TR 4235 ms，TE 82 ms，层厚5 mm，层间距6 mm，FOV 330 mm×300 mm，b值=0、800 s/mm²。联影uMR 560 1.5 T扫描参数：（1）轴位T2WI，TR 4889 ms，TE 92 ms，层厚3 mm，层间距2 mm，FOV 260 mm×260 mm；（2）轴位DWI，TR 3144 ms，TE 84 ms，层厚3 mm，层间距2 mm，FOV 260 mm×260 mm，b值=0、1000 s/mm²。

1.3 图像分析

1.3.1 图像标准化和图像分割

       将ADC图和T2WI图像以DICOM格式导入至深睿医疗科研平台Deepwise（Version 1.6.3.7，北京深睿博联科技有限责任公司，http://www.deepwise.com）。在提取特征之前，平台自动对图像进行重采样到1 mm×1 mm×1 mm的体素大小，以避免不同MR扫描仪和重建参数的影响。由1名具有7年腹部影像诊断经验的放射科医师逐层手动勾画肿瘤灶最大边缘，感兴趣区（region of interest, ROI）覆盖整个肿瘤（图1）。

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图1  男，79岁，前列腺癌患者（不伴骨转移）。1A：横断位T2WI示左侧外周带类圆形低信号影；1B：横断位表观扩散系数（ADC）图示左侧外周带类圆形低信号影；1C、1D：感兴趣区（肿瘤灶）边缘勾画；1E：骨扫描检查提示未见明确骨转移病灶。
Fig. 1  Male, 79 years old, a patient with prostate cancer (without bone metastasis). 1A: Axial T2WI shows a circular low signal shadow in the left peripheral zone; 1B: Axial apparent diffusion coefficient (ADC) image shows a low signal shadow; 1C-1D: Draw the edge of ROI (tumor); 1E: Bone scan examination found no bone metastasis.

1.3.2 特征提取

       应用Deepwise平台对图像特征进行提取，包括一阶（first order）特征、形态（shape）特征、灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix, GLCM）特征、灰度区域矩阵（gray level size zone matrix, GLSZM）特征、灰度游程矩阵（gray level run length matrix, GLRLM）特征、邻域灰度差分矩阵（neighboring graytone difference matrix, NGTDM）特征和灰度相依矩阵（gray level dependence matrix, GLDM）特征。

1.3.3 一致性评价

       为了评估特征的可重复性，随机抽取30例PCa患者的ADC和T2WI图像，由另1名具有6年腹部影像诊断经验的放射医师B勾画ROI并提取特征，采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价观察者间一致性；4周后由放射医师A再次勾画并提取特征，与第一次提取特征进行比较评价观察者内一致性。保留ICC＞0.75的特征。

1.3.4 模型建立与验证

       按7∶3的比例将中心1数据随机分为训练组和测试组，中心2数据作为外部验证组，其中训练组用于特征选择和建立预测模型。通过单因素分析剔除P＞0.05的非高度相关特征，然后利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归进行特征降维和选择，随后采用logistic回归建立影像组学模型，最后通过绘制受试者工作特征（receiver operation characteristic, ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）来评价模型的预测效能。使用DeLong检验对各模型间ROC曲线进行比较，建立校准曲线对模型进行评估。

1.4 统计学分析

       计量资料中符合正态分布的组间差异分析采用独立样本t检验，不符合正态分布的组间差异分析采用非参数检验（Mann-Whitney U检验），计数资料的组间差异分析采用χ²检验；P＜0.05为差异有统计学意义。ICC用于评价同一位医师先后两次及两位医师之间勾画病灶ROI的可重复性。采用SPSS 21.0软件和R 3.6.1软件进行统计数据分析，P值小于0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共收集178例患者，年龄48～89（71±8）岁。其中训练组97例[（71±8）岁，无骨转移65例，有骨转移32例]，测试组43例[（70±9）岁，无骨转移29例，有骨转移14例]，外部验证组38例[（72±7）岁，无骨转移21例，有骨转移17例]。三组在一般资料方面差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

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表1  患者基本资料比较
Tab. 1  Comparison of patients basic data

2.2 一致性检验

       使用一致性检验，对医师A先后两次、医师A与医师B之间进行分析，最终保留ICC＞0.75的特征共1278个（图2）。

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图2  组内相关系数（ICC）一致性检验图。2A：观察者内一致性检验图，经ICC一致性检验后剩余1393个特征；2B：观察者间一致性检验图，经ICC一致性检验后剩余1352个特征。
图3  影像组学特征提取筛选图。3A、3D：表观扩散系数（ADC）图的特征筛选收敛图和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）特征筛选图；3B、3E：T2WI图的特征筛选收敛图和LASSO特征筛选图；3C、3F：ADC+T2WI联合序列图的特征筛选收敛图和LASSO特征筛选图。垂直黑色虚线表示最小均方误差时对应的log（λ）值，垂直蓝色虚线表示距离最小均方误差一个标准误时对应的log（λ）值。
Fig. 2  Intra-class correlation efficient (ICC) consistency test. 2A: After intra-ICC consistency test, 1393 features are left; 2B: After inter-ICC consistency test, 1352 features are left.
Fig. 3  Radiomics feature selection process. 3A, 3D: Convergence map of radiomics feature selection and least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) feature screening map of apparent diffusion coefficient (ADC) sequence; 3B, 3E: Convergence map of radiomics feature selection and LASSO feature screening map of T2WI sequence; 3C, 3F: Convergence map of radiomics feature selection and LASSO feature screening map of ADC+T2WI combined sequence. The vertical black dotted lines represent the log(λ) value for the minimum MSE (mean-square error), the vertical blue dotted lines represent the log(λ) value at one standard error from the1minimum MSE.

2.3 影像组学特征提取

       通过单因素分析和LASSO回归进行特征降维和选择，最终分别从ADC、T2WI及ADC+T2WI联合序列图像中得到10、3及5个组学特征（表2，图3、4）。

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图4  影像组学特征及相关系数。4A：ADC图；4B：T2WI；4C：ADC+T2WI。
Fig. 4  Radiomics features and correlation coefficient. 4A: Apparent diffusion coefficient (ADC) map; 4B: T2WI single sequence; 4C: ADC+T2WI combined sequence.

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表2  筛选的影像组学特征统计
Tab. 2  Statistical analysis of radiomics features

2.4 影像组学模型建立及评估

       通过logistic回归建立基于ADC、T2WI及ADC+T2WI联合序列的影像组学模型，建模公式分别为YADC=-14.58＋1.06XADC_original_shape_LeastAxisLength－3.07XADC_log.sigma.3.0.mm.3D_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis＋1.95XADC_log.sigma.4.0.mm.3D_firstorder_Kurtosis＋4.89XADC_wavelet.LHL_glcm_Imc1＋11.92XADC_wavelet.HHH_glcm_Idn＋0.65XADC_wavelet.LLL_firstorder_Kurtosis－5.44XADC_wavelet.LLL_glcm_JointEntropy＋5.72XADC_square_glrlm_RunLengthNonUniformityNormalized－3.87XADC_logarithm_glcm_Imc1＋0.10XADC_exponential_firstorder_Skewness、YT2=-5.83－0.04Xt2_original_shape_LeastAxisLength＋1.68Xt2_original_shape_Maximum2DDiameterRow＋3.54Xt2_lbp.2D_gldm_LargeDependenceHighGrayLevelEmphasis、YADC+T2=-7.07＋0.89XADC_original_firstorder_Range＋9.76XADC_log.sigma.2.0.mm.3D_glcm_JointEntropy＋2.81XADC_log.sigma.5.0.mm.3D_firstorder_Kurtosis＋1.961Xt2_original_shape_Maximum2DDiameterRow－9.08Xt2_logarithm_glcm_Imc2。在训练组中，3种影像组学模型预测骨转移的AUC分别为0.86（95% CI：0.78～0.93）、0.81（95% CI：0.72～0.90）和0.88（95% CI：0.83～0.95）；在测试组中AUC分别为0.83（95% CI：0.71～0.95）、0.78（95% CI：0.62～0.93）和0.81（95% CI：0.67～0.95），在外部验证组中AUC分别为0.82（95% CI：0.67～0.97）、0.69（95% CI：0.51～0.86）和0.84（95% CI：0.72～0.97）（表3，图5、6）。DeLong检验显示：在外部验证组中，基于ADC+T2WI联合序列影像组学模型优于基于T2WI单序列影像组学模型（P=0.02），与基于ADC单序列影像组学模型差异无统计学意义（P＞0.05）；在测试组和训练组中，各模型间的AUC值均无显著性差异（P＞0.05）。

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图5  影像组学模型预测前列腺癌骨转移的受试者工作特征（ROC）曲线。5A：在训练集中基于表观扩散系数（ADC）、T2WI和ADC+T2WI影像组学模型预测骨转移的ROC曲线；5B：在测试集中基于ADC、T2WI和ADC+T2WI影像组学模型预测骨转移的ROC曲线；5C：在外部验证集中基于ADC、T2WI和ADC+T2WI影像组学模型预测骨转移的ROC曲线。AUC：曲线下面积。
图6  基于不同序列构建模型的校准曲线。6A、6B、6C分别为ADC模型训练集、测试集、外部验证集；6D、6E、6F分别为T2WI模型训练集、测试集、外部验证集；6G、6H、6I分别为ADC+T2WI联合序列模型训练集、测试集、外部验证集。
Fig. 5  The receiver operating characteristic (ROC) curve for predicting bone metastasis of prostate cancer with radiomics model. 5A: The training sets of apparent diffusion coefficient (ADC), T2WI, and ADC+T2WI sequence; 5B: The test sets of ADC, T2WI, and ADC+T2WI sequence; 5C: The external validation sets of ADC, T2WI, and ADC+T2WI sequence. AUC: area under the ROC curve.
Fig. 6  The calibration curves of logistic regression models based on different sequence respectively. 6A: The training sets of the ADC models; 6B: The test sets of the ADC models; 6C: The external validation sets of the ADC models; 6D: The training sets of the T2WI models; 6E: The test sets of the T2WI models; 6F: The external validation sets of the T2WI models; 6G: The training sets of the ADC+T2WI models; 6H: The test sets of the ADC+T2WI models; 6I: The external validation sets of the ADC+T2WI models.

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表3  影像组学模型预测骨转移的效能
Tab. 3  Predictive efficiency of radiomics model

3 讨论

       在本研究中，我们建立和验证了基于原发肿瘤特征的非增强序列MRI影像组学模型，以期预测PCa的骨转移情况，结果发现ADC单序列模型在预测PCa患者骨转移方面优于T2WI单序列模型，而ADC+T2WI联合序列影像组学模型并没有表现出更佳的性能。这些发现表明，基于原发灶的ADC图单序列影像组学模型可以作为临床现有PCa骨转移预测方式的有效补充，有助于PCa患者骨转移的早期诊断。

3.1 mp-MRI影像组学在PCa中的优势

       近年来，mp-MRI已逐步应用于PCa原发灶及骨转移的诊断、分期、疗效和预后评估等。既往研究^{[15, 16]}已证实MRI检测PCa骨转移病灶比CT甚至骨扫描更敏感，尤其非增强的mp-MRI序列具有不使用对比剂、不产生电离辐射、检查方便省时、有较好的临床可重复性和可行性等优点。本研究选取功能序列ADC和结构序列T2WI作为MRI影像组学特征提取序列。其中，DWI作为功能影像的代表序列，利用水分子的扩散衰减反映活体组织微观结构^[17]，ADC图是在DWI基础上计算而来，且消除了T2WI权重的影响；T2WI序列对水显示敏感，常用于异常病变的识别，是结构影像的基本序列^[18]。但目前临床常规影像诊断主观性强，不同医生因认识不同常导致对影像特征识别存在一定差异性，这导致影像诊断准确率存在一定偏差。另一方面，常规前列腺MRI扫描范围仅包括骨盆组成骨，当患者直接发生骨盆外远处骨转移时，会因无法探及病灶而造成漏诊。影像组学作为一种新的技术手段，被证实可揭示隐藏在医学图像中的肿瘤异质性信息，目前已逐渐应用于PCa的辅助诊断、疗效评估等方面，其临床价值也得到研究证实^{[19, 20, 21]}，但在PCa骨转移预测方面研究尚少。

3.2 主要研究结果分析

       本研究建模筛选的影像组学特征主要包括一阶特征、形态特征和GLCM特征。其中，一阶特征中像素强度峰度和极差评分较高，表明肿瘤原发灶内部的结构复杂程度与骨转移密切相关；形态特征中最短轴长度和最大2D直径长度评分较高，提示肿瘤原发灶的大小与骨转移直接相关；GLCM特征中相关信息测度和联合熵评分相对较高，反映了量化特征的复杂性和病变的灰度差异与骨转移有联系。同时，本研究发现ADC单序列的组学模型效能与ADC+T2WI联合序列的模型效能几乎相当，且预测效能在各组间尤其外部验证组泛化性均较好，明显优于T2WI单序列构建的组学模型，说明功能序列较结构序列更能表示PCa骨转移的异质性和侵袭性^[22]，T2WI序列则对骨转移预测模型的构建贡献不大，反而可能因为增加大量冗余特征出现数据噪声，导致模型算法的学习误差。类似地，ZHANG等^[12]通过116例PCa患者构建的mp-MRI影像特征和临床危险因素诺模图预测骨转移AUC为0.92，表明该模型可能促进PCa骨转移的个性化预测；此外WANG等^[23]基于176例患者建立的预测模型证实mp-MRI纹理特征是预测PCa骨转移的重要指标。表明基于非增强序列的MRI影像组学模型可作为预测PCa骨转移的良好补充。但是本研究影像组学模型构建所提取的特征与以往类似研究并不完全相同，这可能是由于数据来源、图像处理、特征提取及模型构建等过程存在差异所致。

3.3 本研究的局限性

       本研究有以下局限性：（1）本研究为回顾性研究，虽纳入了外部验证数据，但收集的总样本量较小。在未来的研究中，我们计划扩大样本量并进行更多中心的外部验证，以获得更高水平的临床应用证据。（2）纳入受试者的骨转移情况是依据SPECT而非病理确定，存在一定的假阳性可能。（3）为使模型的获取更加经济方便，研究并未加入对比增强序列及前列腺特异抗原、Gleason评分等临床指标，后续研究我们将纳入这些指标，以构建更全面的骨转移预测模型。

4 结论

       综上所述，基于原发灶的ADC图单序列MRI影像组学模型在预测PCa骨转移方面表现出较好的性能，可有效识别PCa骨转移情况从而有利于患者治疗及预后，同时避免患者不必要的辐射并减轻经济负担。