0 前言

       情绪障碍是一组影响人体情绪、行为、精力的疾病，抑郁症是最常见的情绪障碍，重度抑郁症严重影响日常活动，甚至诱发自杀行为，给全球带来了严重的经济负担。近年来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究发现抑郁症患者存在杏仁核过度活跃，且杏仁核异常活动的正常化是治疗反应的最佳预测生物标志物之一^{[1, 2]}。实时功能磁共振成像神经反馈（real-time functional magnetic resonance imaging neurofeedback, rt-fMRI-NF）通过fMRI快速采集、实时分析、同步反馈受试者实时大脑神经活动信息，指导受试者根据反馈信息进行训练并自主调节脑靶区激活水平，使大脑异常活动水平正常化进而影响临床行为，在抑郁症的辅助治疗中有着广泛的研究 ^{[3, 4, 5]}。近年来越来越多的研究者试图将rt-fMRI-NF应用于精神及神经系统疾病中情绪障碍的辅助治疗。笔者就近年来rt-fMRI-NF调控杏仁核活动改善情绪障碍的最新应用研究进展作逐一综述，旨在促进rt-fMRI-NF在情绪障碍、精神系统疾病及神经系统疾病的临床应用研究。

1 rt-fMRI-NF的出现及基本原理

       神经反馈训练是基于神经可塑性应用产生的一种认知训练方法，rt-fMRI-NF是rt-fMRI与神经反馈训练有机结合形成的一项新技术。该技术源自1995年COX等^[6]提出的一种实时数据分析范式，采用快速扫描序列获取大脑血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号，通过裁剪或加速数据处理速度，能够在两个相邻脉冲序列间隔时间内完成数据处理，并以特定的视听觉形式呈现给受试者，受试者根据视听觉形式的反馈信号实时变化进行反馈训练，通过增加或减少呈现的反馈信号指标调节自身大脑BOLD信号，从而直接改变认知和行为活动。因此，rt-fMRI-NF是一种很有前途的精神症状治疗方法^[7]。实时神经信号处理与反馈模型的构建是rt-fMRI-NF中的关键步骤，目前实时神经信号的处理过程已形成了多套基于fMRI的数据处理系统，如常见的Open NFT（Open Neurofeedback Training, Open NFT）平台在软件在数学软件Matlab（Matrix Laboratory, Matlab）中的编写应用，具有开发及高度模块化的功能。反馈模型的构建包含反馈靶区的选择和反馈信号的呈现方式。反馈信号的呈现方式为连续性或间歇性的反馈信号，反馈信号的呈现方式包括视觉信号、听觉信号^[8]、虚拟环境^[9]，目前多采用视觉信号（如上下移动的温度条、火焰的大小变化等）。脑靶区的选择主要有单个脑区信号、脑功能连接指标以及脑网络连接指标三种形式，以单个脑区进行神经反馈训练主要应用于情绪障碍调节的rt-fMRI-NF。随着脑功能的深入研究，越来越多的研究者开始探索脑网络、脑功能连接在rt-fMRI-NF中的应用，KIM等^[10]选择香烟渴望脑区和增加功能连接信号作为神经反馈靶区进行rt-fMRI-NF，研究发现选择香烟渴望脑区和增加功能连接信号较香烟渴望脑区rt-fMRI-NF效果更好。此外，KIM等^[11]以脑网络作为感兴趣区域，将脑网络偏回归系数变化的信号进行实时神经反馈训练，首次证明rt-fMRI-NF训练增强脑网络偏回归系数特征的可能性。然而，脑功能连接、脑网络分析目前主要应用于研究各类神经、精神疾病的发病机制及大脑工作机制，需要进一步研究如何将脑网络分析、脑功能连接获得的结果转化为定向干预神经、精神疾病的潜力。

2 rt-fMRI-NF调控杏仁核活动改善情绪障碍的原理

       杏仁核是大脑边缘系统结构的重要组成部分，能够识别和体验情绪刺激，是情绪调节网络的关键脑区^{[12, 13]}，GOLDWAY等^[14]研究表明rt-fMRI-NF可以实现杏仁核的自我调节。POSSE等^[15]早期对6名健康男女进行悲伤实验，约78%的试验发现左侧杏仁核的过度激活与自我诱发的悲伤情绪密切相关。CHEN等^[16]研究发现抑郁症、焦虑症、创伤应激障碍等精神系统疾病存在着杏仁核的过度激活。研究表明杏仁核与前额叶皮层的功能连接与情绪调节能力相关^[17]，rt-fMRI-NF通过增加杏仁核与前额叶皮层的功能连接^[18]，可显著改善抑郁症患者的抑郁情绪,且这种疗效在一定时间内持续性存在^[19]。研究人员深入研究指出rt-fMRI-NF调控杏仁核活动可能作为一种辅助疗法应用于抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等临床治疗中^{[19, 20, 21]}。因此，rt-fMRI-NF调控杏仁核活动改善情绪障碍有潜在的临床应用价值。

3 rt-fMRI-NF调节杏仁核活动疗效的影响因素

       研究表明约有38%的被试者因不能成功调节自身大脑活动水平，导致神经反馈训练后无法达到目标水平^{[13, 16, 22]}。目前rt-fMRI-NF调节杏仁核活动尚无公认统一的操作规范，导致神经反馈训练整体疗效低，限制了rt-fMRI-NF技术在临床的推广应用，所以对rt-fMRI-NF调节情绪障碍的影响因素研究具有重要的价值。有研究指出受试者在磁共振扫描过程中的生理或运动伪影、训练前大脑活动水平、传递时间、杏仁核调节方向、情绪调节策略、认知偏差修正可能与调节情绪障碍的疗效相关。

3.1 伪影

       受试者在接受神经反馈训练过程中，接受反馈信息、神经反馈相关的认知任务引发的头动，心率变化、呼吸起伏等生理活动均产生伪影，且这种伪影已被证实在rt-fMRI-NF产生不正确的反馈误导受试者，错误的将生理或运动产生的大脑活动信号的变化解释为靶神经元的调节，从而影响个体的神经反馈训练效果^{[23, 24]}。头动伪影是研究者关注度较高的问题，处理扫描过程中采用棉垫固定受试者头部减少头动，大多数rt-fMRI-NF反馈训练fMRI数据分析步骤中都会进行预处理，校正头动的影响。此外，MAZIERO等^[25]最新研究指出使用特殊摄像机系统进行前瞻性运动校正可以提高fMRI数据的质量。然而生理伪影校正仅在少数研究中进行且大多采用在线运动校正方法，WEISS等^[26]研究发现基于全局的信号回归的在线校正方法可能对于呼吸伪影进行在线校正有着潜在应用价值，并指出未进行生理伪影校正的rt-fMRI-NF取得任何疗效的结论需要慎重考虑。ZHANG等^[24]提出通过改变扫描参数、旋转相位编码方向或者选择反馈脑区过程中避开该眼区域球减少伪影的影响。综上，未来rt-fMRI-NF除了进行常规的头动校正，需注意生理伪影对反馈训练效果的影响。

3.2 rt-fMRI-NF训练前大脑活动水平

       rt-fMRI-NF训练前大脑活动水平指在训练前不给任何神经反馈，受试者调节相关脑区活动的能力。训练前大脑活动水平决定受试者的依从性、训练的效果、杏仁核的响应性等。目前神经反馈训练的预测模型尚无相关明确结论。部分研究指出训练前大脑活动水平预测反馈训练效果有一定价值，一项荟萃研究分析了26项401名接受神经反馈训练受试者的训练前大脑活动水平与训练效果的关系^[27]，结果显示训练前大脑活动水平可能是神经反馈训练成功的影响因素，并不是个体间训练效果差异性巨大的原因。未来还需要进一步建立完善的神经反馈训练学习模型，扩大样本量从而研究大脑活动水平对神经反馈训练效果的影响效果。

3.3 rt-fMRI-NF传递时间

       rt-fMRI-NF传递时间分为连续性和间歇性，两种传递时间一直存在争议。OBLAK等^[28]研究发现连续反馈优于间歇反馈效果。JOHNSON等^[29]对13例神经反馈训练发现较多受试者在间歇性反馈训练中可增加BOLD信号。EMMERT等^[30]研究发现连续反馈适用于长期反馈训练，而间歇反馈训练在单次训练中效果更好。HELLRUNG等^[31]研究表明rt-fMRI-NF调控杏仁核活性进行的间歇性反馈训练效果优于连续性，显示间歇性反馈训练通过减少注意力分散、减少受试者的认知负荷、减轻受试者训练过程中的视觉疲劳，提高神经反馈训练任务性能，有助于rt-fMRI-NF的临床发展与应用。

3.4 rt-fMRI-NF调节杏仁核的方向

       杏仁核是情绪调节的中心，在情绪障碍人群中普遍处于激活状态^[32]。rt-fMRI-NF技术可通过上调或者下调杏仁核活性进行情绪调节，有证据表明应用负性情绪刺激下调控杏仁核活性更有临床应用价值^{[33, 34]}，但下调杏仁核活动调节情绪的研究存在着样本量少、缺乏对照组、选取人群大多为健康人群的局限，对于复杂的情绪障碍人群仍需进一步深入的研究。

       目前以杏仁核为脑靶区，通过rt-fMRI-NF上调杏仁核活性在临床疾病的干预治疗中取得了较好的结果。YOUNG等^{[35, 36]}对重度抑郁症患者、健康人群进行上调杏仁核活性的研究显示出了抑郁情绪改善的一致性。武肖玲^[37]采用rt-fMRI-NF上调杏仁核活性在失眠伴抑郁情绪患者研究发现，每次训练后受试者情绪评分有了显著的改善。与下调杏仁核活性的rt-fMRI-NF相比，上调杏仁核活性改善情绪障碍研究数量多、范围广、有良好的对照组，具有明显的实践应用价值。

3.5 情绪调节策略

       从理论上看详细的情绪调节策略指导、训练前关于rt-fMRI-NF情绪调节内容及注意事项的培训更有助于受试者掌握rt-fMRI-NF，然而关于rt-fMRI-NF中是否给予受试者明确的情绪调节策略目前尚无统一结论。情绪调节策略包括简单的调节指导说明以及认知行为疗法中的认知干预策略。MICHAEL等^[38]首次研究32例健康人在有或者无指导策略对神经反馈训练学习效果，结果显示无指导策略受试者反馈训练效果更好。但另外一项针对蜘蛛恐惧进行的rt-fMRI-NF研究发现，与无指导策略组相比，提前掌握不同调节策略并根据rt-fMRI-NF反馈结果进行策略调整的受试者更容易下调脑岛活性显著降低焦虑水平，这表明根据反馈结果调整情绪调节策略的有效性^[39]。因此情绪调节策略可提高神经反馈的训练效果，有助于文化水平较低、情绪调节障碍及认知能力受阻的患者迅速适应训练并建立信心，促进神经反馈训练的成功。

3.6 认知偏差修正

       认知偏差修正是一种针对情绪障碍患者易表现对中性事件作出负面理解偏差^[31]而开发的创新疗法。通过让受试者在实验设定的事件中执行简单情绪诱导任务，达到修正理解偏差的目的。研究发现采用积极情绪诱导的认知偏差修正能够减少情绪障碍患者消极情绪，对于情绪障碍的伴随症状如失眠等有一定缓解作用^{[40, 41]}。然而认知偏差修正耗时长，对个体认知、理解、配合度等要求较高，关于认知偏差修正对rt-fMRI-NF调节杏仁核改善情绪障碍疗效的影响尚不清楚。本团队研究过程中发现对回忆高兴自传体记忆困难的受试者每周进行线上诱导积极情绪能够增加受试者信任与配合，受试者较易掌握rt-fMRI-NF调控杏仁核的方法，从而使得消极情绪、失眠症状都得到了不同程度的缓解，但该方法尚未在临床试验中得到验证。因此，rt-fMRI-NF结合认知偏差修正可能具有提高rt-fMRI-NF疗效的作用，未来可进一步研究并认知偏差修正在rt-fMRI-NF中的应用方法，为rt-fMRI-NF建立稳健、可靠的训练模型提供理论支撑。

4 rt-fMRI-NF调控杏仁核改善情绪障碍的临床应用前景及疗效

       rt-fMRI-NF调控杏仁核活动改善情绪障碍在临床神经、精神疾病的治疗中可能具有广泛的应用前景，目前研究领域集中在抑郁症、焦虑症、失眠、创伤后应激障碍的辅助治疗。

4.1 抑郁症

       有研究指出调控抑郁症患者生活事件的混合记忆并加以巩固可能是一种新的抑郁症治疗方向^[42]。YOUNG等^{[35, 36]}首次将回忆高兴混合记忆和rt-fMRI-NF结合，结果发现抑郁患者能够自我调节杏仁核反应，幸福评分显著增加，进一步研究发现杏仁核活性在无反馈训练中激活程度更高，训练结束后部分患者抑郁状态得到显著改善。文献表明rt-fMRI-NF调节杏仁核活动能够改善临床抑郁症状并有一定的持续效应^[20]，可作为一种辅助疗法应用到抑郁症的临床治疗中。

4.2 失眠伴抑郁情绪

       失眠可独立于抑郁症出现，二者双向病程关系使得研究者关注改善抑郁情绪状态在失眠治疗中的应用价值。武肖玲^[37]首次探讨采用回忆自传体高兴记忆上调杏仁核活性的rt-fMRI-NF治疗伴抑郁情绪的失眠患者，情绪量表评分及静息态脑功能分析均表明rt-fMRI-NF改善失眠伴抑郁情绪患者情绪认知相关脑网络，患者在反馈训练结束后失眠症状出现了一定的缓解，这为失眠的治疗提供了一种新的治疗思路。LI等^[43]采用基于体素的种子功能连接分析证实rt-fMRI-NF可重塑失眠引起的异常功能连接。LI等^[44]以左侧杏仁核为靶点，采用rt-fMRI-NF干预治疗失眠伴抑郁情绪的研究表明受试者睡眠相关量表评分显著下降，为rt-fMRI-NF干预治疗失眠提供了客观证据。综上，rt-fMRI-NF干预治疗失眠伴抑郁情绪具有一定的临床应用价值，但该方法目前尚处于临床研究阶段，治疗效果具有短时效应，长期疗效不确定，未来仍需要扩大样本量的随访研究来验证rt-fMRI-NF治疗失眠的疗效。

4.3 焦虑症

       ZHAO等^[21]首次利用rt-fMRI-NF调节杏仁核改善焦虑症状，结果发现rt-fMRI-NF可能是降低临床人群焦虑的潜在策略。MORGENROTH等^[45]研究指出rt-fMRI-NF是一种降低特质焦虑人群焦虑状态的可行方法，但需要大样本量的重复性研究。

4.4 创伤后应激障碍

       早期研究指出杏仁核是创伤后应激障碍患者存在杏仁核过度活跃状态，NICHOLSON等^[20]首次证明rt-fMRI-NF调节杏仁核活动可能是创伤后应激障碍治疗的一个新的策略。ZOTEV等^[46]利用rt-fMRI-NF调控杏仁核活动能够使80%的实验组受试者出现创伤后应激障碍量表评分的显著下降。此外，MISAKI等^[47]研究表明以杏仁核为靶区的rt-fMRI-NF还可以增加创伤应激障碍患者的海马体积。综上所述，以杏仁核为脑靶点的rt-fMRI-NF可能是创伤后应激障碍治疗的一个新的辅助治疗方法。

5 总结和展望

       rt-fMRI-NF通过调控杏仁核活动可以改善情绪障碍，对抑郁症、失眠伴抑郁情绪、焦虑症、创伤后应激障碍等疾病辅助治疗具有潜在临床价值。采用上调杏仁核活性、间歇性反馈训练、训练前进行情绪调节策略培训、对受试者进行积极的情绪诱导的训练有助于rt-fMRI-NF达到目标水平，同时注意采取积极手段消除或减少头动、生理伪影对反馈训练效果的影响。结合影响rt-fMRI-NF训练效果相关因素和本团队积累的rt-fMRI-NF科研经验，总结不同个体的训练方法，未来建立完善的rt-fMRI-NF调控杏仁核活动的学习训练模型，探索离线反馈训练方案的长期效应，为进一步促进无创性的rt-fMRI-NF技术在临床神经、精神系统疾病的广泛应用具有重要价值。