0 前言

       儿童自限性癫痫伴中央颞区棘波（self-limited epilepsy with centrotemporal spikes, SLECTS）先前称之为良性癫痫伴中央颞区棘波或Rolandic癫痫，是一种年龄依赖性的儿童癫痫综合征，约占小儿癫痫的15%～25%，人群发病率0.01%～0.02%，发病年龄多在4～10岁，男女比例约为3∶2^{[1, 2]}，癫痫发作多在青春期后自发缓解。其特征性脑电图（electroencephalogram, EEG）表现为中央颞区棘波（centrotemporal spikes, CTS）或棘-慢复合波在睡眠中发放明显增多，临床表现为涉及颜面和口咽部的局灶运动性和感觉性发作，可累及四肢演变为继发全面性发作^[3]。SLECTS病因复杂，主流观点认为SLECTS由复杂多基因遗传和环境因素共同致病，癫痫阳性家族史的高发生率以及局灶性异常脑电图表现也支持遗传因素在SLECTS病因学的重要作用^{[1, 4]}。目前认为SLECTS属从轻型至严重脑功能损害的连续宽谱系疾病，也称癫痫失语疾病谱（epilepsy-aphasia spectrum, EAS），包括经典型和多种变异型，SLECTS是EAS中最轻的表现形式。然而，越来越多的证据表明SLECTS在癫痫发作得到有效控制后常存在持续性的认知障碍和行为缺陷^{[5, 6, 7, 8]}，不仅为患儿及其家庭带来沉重的负担，也对公共健康卫生造成了巨大挑战。因此，SLECTS的发病机制、早期诊断和临床干预得到学术界越来越多的关注，国际抗癫痫联盟于2017年提议用“自限性”一词代替“良性”来描述SLECTS。

       神经影像学的研究为探索SLECTS患儿及其神经认知损害的病理机制提供了有利条件。脑形态、结构及功能的异常是行为改变和功能损害的基础，也是近年来SLECTS在MRI评估方面的研究热点。随着计算机科学和神经影像学技术的不断发展，包括三维T1加权成像和扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）在内的结构MRI（structural magnetic resonance imaging, sMRI）、血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）以及同步脑电图-功能MRI（electroencephalogram-functional MRI, EEG-fMRI）技术以其非侵入性的优势在SLECTS早期发现、诊断和治疗方面有着广阔的应用前景^[9]。目前已经确定了一些基于SLECTS疾病风险的异常脑结构和功能指标，这种可量化的、与疾病相关的影像学指标被认为是连接疾病基因型和行为学外表型之间的内表型桥梁，在表征SLECTS患儿认知障碍的神经学机制方面起到了不可或缺的作用。本文对SLECTS的MRI研究现状和潜在不足进行综述，以期为该领域未来研究提供方向。

1 sMRI

1.1 3D-T1WI

       sMRI以高分辨率3D-T1WI结构像为基础，经后处理分析技术对脑组织微结构改变进行研究。主要通过计算局部脑体积和皮质形态学指标来描述人脑的神经解剖学改变^[10]。主要包括基于体素的形态学分析和基于表面的形态学分析方法。

       基于体素的形态学分析结果显示，SLECTS患儿灰、白质体积存在异常改变。如XU等^[11]发现SLECTS患儿在致痫区双侧Rolandic区和与执行功能相关脑区（外侧前额叶皮层，顶内沟和前扣带回）灰质体积明显增加，并且有随着病程的延长持续性变化的趋势。ZHANG等^[12]通过对SLECTS患儿神经解剖学特征的发育轨迹进行研究，发现SLECTS患儿Rolandic区灰质体积明显增加而白质体积减少的神经解剖学特征与大脑发育延迟相关。然而，在我们的后续研究中发现未用药SLECTS儿童在右侧脑干和中扣带回灰质体积较健康儿童明显增加，且右侧脑干灰质体积与发病年龄呈显著负相关，说明发病时间越早，灰质体积改变越明显^[13]。脑皮质变薄是大脑神经元突触修剪的结果，在维持青春期前人脑正常发育方面起到了至关重要的作用^[14]。基于表面的形态学相关研究^{[15, 16, 17]}表明SLECTS的皮层厚度、折叠度等皮质形态学存在异常，背离了正常的神经发育轨迹，这可能反映了一种病理状态。如LI等^[15]发现SLECTS患儿在双侧额、颞叶和边缘系统存在广泛的皮质变薄，左侧梭状回脑沟深度增加，双侧半球皮质回旋度增加，左侧缘上回皮质回旋度和言语智商存在显著负相关，而上述脑区主要与语言、注意力和记忆等认知功能相关，由此推测这些皮层形态学变化可能是SLECTS认知功能受损的潜在病理基础，有望成为SLECTS患儿早期神经发育障碍的潜在影像学标志物。JIANG等^[16]发现SLECTS患儿双侧外侧裂区域和左侧额、颞叶和缘上回的回旋指数明显增加并与癫痫病程之间存在显著正相关，说明SLECTS可能是一种以外侧裂附近区域异常过度折叠为特征的神经发育障碍性疾病。XU等^[17]进一步研究抗癫痫药物对SLECTS皮层发育的影响，发现SLECTS患儿双侧Rolandic皮质厚度明显增加，服用抗癫痫药物可以正常化其形态学异常，提示皮层形态学改变可能是抗癫痫药控制癫痫发作的途径之一。综上所述，sMRI通过观察SLECTS患儿的脑体积和皮层褶皱微结构变化以辅助临床早期诊断。

       虽然目前针对SLECTS sMRI相关研究报道较多，但实验结果并不完全一致。这可能受样本量、SLECTS患者纳入标准、治疗与否等实验设计的影响。以往的研究大多集中在全脑分析水平的对比研究，缺乏针对特定脑区的深入性研究。因此，未来应扩大样本量，开展多中心的前瞻性队列研究；为入组对象制订更加规范的纳排标准避免混杂因素的影响，并结合更先进的计算机技术和多模态方法精准定位相关脑区，以解决目前存在的相关问题。

1.2 DTI

       DTI是一种通过测量水分子的扩散运动过程来捕捉白质纤维束微观结构变化的新兴非侵入性检查方法，现已成为检测SLECTS患儿脑白质结构连接变化的有效方法之一^[18]。目前常用的DTI指标包括部分各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）和轴向扩散率（axial diffusivity, AD）等^[19]。

       大量学者基于DTI技术研究发现SLECTS患儿在上纵束、钩状束、额枕下束、丘脑前辐射、皮质脊髓束、胼胝体等处白质中FA值减低，且与认知功能障碍存在相关性^{[20, 21, 22]}。由此推测SLECTS患儿相关神经通路与髓鞘减少、轴突密度降低、轴突损伤或轴突组织的变化有关，进而影响患儿的神经认知发育。OSTROWSKI等^[20]发现Rolandic附近脑白质纤维束FA和MD值增加，该区域FA值减低且与较差的精细运动表现相关，提示SLECTS感觉运动相关结构髓鞘受损；SLECTS患儿深部白质FA值减低和RD值升高与脑白质发育成熟度整体延迟相一致；SLECTS患儿和健康男性具有更高的FA和RD值，这种白质发育性别比例上的差异解释了SLECTS在发病率方面以男性较为多见。KIM等^[21]还发现SLECTS患儿语言相关白质纤维束表现出广泛的FA值减低，尤其是在上纵束和左侧钩状束中表现更加明显，而且SLECTS患儿组的语言测试评分明显低于对照组，提示SLECTS患儿存在语言功能的缺陷。近年来的众多研究均表明白质损伤在SLECTS患儿神经发育中易受影响，通常表现为髓鞘形成障碍，FA值减低，反映了SLECTS患儿特殊的神经发育模式，而且这种白质结构细微改变可能会进一步影响行为和认知功能。DTI技术通过分析与脑白质纤维束完整性相关指标的变化来反映SLECTS脑白质的损伤情况，为探索SLECTS神经发育的细微结构改变提供了新的视角。然而目前DTI技术仍存在较多局限性：一是空间分辨率受设备限制有待提高，较小纤维束显示效果不佳；二是结果受操作者影响较大，如感兴趣区的选取、参数阈值设定以及所采用的算法不尽相同。今后应尽可能优化并规范扫描参数及后处理技术，并结合fMRI全面反映SLECTS的神经影像学信息，提高研究可重复性。

2 fMRI

       BOLD-fMRI是目前研究人脑功能最为有效的方法之一，具有较高的时间和空间分辨率。其原理是大脑中某个区域神经元活动时，脑组织血流量及耗氧量增加，活动区神经元耗氧量低于局部脑血流量增加带来的氧含量，导致氧合血红蛋白/去氧血红蛋白比值改变，从而引起磁场性质的变化。BOLD-fMRI是依据MRI对磁场性质变化的敏感性进行成像，包括任务态和静息态两种模式。

2.1 任务态fMRI

       任务态fMRI是指在不同刺激或任务情况下诱发神经活动改变进而揭示各种行为状态下的大脑活动模式。因此，任务态fMRI能够帮助我们深入理解各种心理加工的神经机理和大脑认知加工模式，以及各种脑疾病所引起的大脑认知功能损伤的神经机制。

       近年来，研究者针对不同的实验目的设计相关任务实验来探索SLECTS的认知功能障碍，如VANNEST等^[23]发现在故事聆听任务态fMRI期间，新发SLECTS患儿在右侧额下回表现出较低水平的激活，SLECTS患儿与健康儿童的故事加工网络的连通性相似，但在左侧额下回功能连通性特异性降低，说明SLECTS语言网络内部的激活和连接性在发病初期就已经出现了微妙的变化。WU等^[24]通过分析SLECTS患儿执行图片命名任务的fMRI数据，发现SLECTS患儿在言语产生相关脑区包括左楔前叶和右小脑之间，右楔前叶和双侧丘脑、左颞上回之间，右楔叶和右中央后回、右侧顶下小叶之间，右侧小脑与右侧额中回之间功能连接性发现改变，反映了SLECTS患儿言语产生的异常功能连接模式，为理解其语言相关网络的神经机制提供了线索。CIUMAS等^[25]对SLECTS患儿执行情绪识别任务的fMRI试验，发现患儿在识别恐惧面容时双侧岛叶，尾状核和豆状核激活明显减少与社会认知网络功能的异常改变有关。近期该研究团队在有关SLECTS工作记忆任务的fMRI中^[26]还发现患儿额、颞、顶叶区域激活明显减少与较差的行为表现有关。然而，任务态相关研究对被试要求较高，任务范式复杂，考虑到SLECTS研究对象年龄较小，多为学龄期儿童，配合度不高，因此SLECTS的fMRI研究目前多以静息态为主。

2.2 静息态fMRI

       静息态fMRI是指无须实验任务，在静息状态下检测大脑BOLD信号的自发波动，揭示生理状态下大脑自发神经活动的技术。与任务态相比，静息态fMRI具有实验操作简单、可重复性强、稳定性较好且患者依从性高等优点，已经广泛运用于研究SLECTS儿童神经网络机制^{[24, 27, 28]}。目前大量研究表明SLECTS存在神经活动的异常改变。其中低频振幅和用局部一致性（regional homogeneity, ReHo）研究发现反复临床发作和频繁痫样放电引起语言相关脑区和默认模式网络（default mode network, DMN）的异常激活与SLECTS患儿认知功能受损有关，提示有效控制SLECTS患儿的癫痫发作和脑电图异常放电对于改善其认知功能水平至关重要^[29]。基于静息态fMRI的功能连接研究结果显示SLECTS DMN、注意网络和语言运动等网络功能连接存在异常^{[29, 30, 31, 32, 33]}。如XU等^[30]对SLECTS患儿静息神经网络进行分析，发现DMN子系统内连接性增加，感觉运动网络与Broca区和DMN间的连接性增加。XIAO等^[31]研究发现SLECTS患儿在腹侧注意网络的功能连接性增加，合并注意力缺陷多动症的SLECTS患儿在背侧注意网络的功能连接性减低，提示SLECTS注意网络内部功能连接异常，背侧注意网络功能连接异常减低可能反映了患儿的注意力控制缺陷。MCGINNITY等^[32]对SLECTS语言网络进行研究，发现患儿左侧额叶，缘上回和右侧顶下小叶功能连接下降与言语加工速度减慢和阅读障碍有关，这可能反映了SLECTS患儿语言网络偏侧化的延迟发育，并导致特定的认知障碍。后续研究^[34]引入格兰杰分析对SLECTS的任务积极网络和任务消极网络（又称DMN）功能连接因果关系进一步分析，发现这两个网络间的功能整合异常改变可能与SLECTS的癫痫性神经病理学有关，而左侧额上回和腹侧枕叶皮层流入与流出程度差异为支持SLECTS患儿异常发育提供初步证据。

       抗癫痫药物是目前治疗SLECTS的主要临床方式，既往的神经心理学研究认为抗癫痫药物的合理运用能够有效控制癫痫发作，缓解患者的临床症状^{[35, 36]}。JIANG等^[37]运用聚类分析算法对SLECTS的白质功能网络进行研究，发现未用药SLECTS患儿的Rolandic网络和体感运动网络功能连接增加，背侧额叶网络连接性减低，而这些病理性功能连接模式在用药组都是正常的，揭示了SLECTS患儿白质网络功能连接异常改变及抗癫痫药物对SLECTS的潜在治疗作用。然而最近的研究发现抗癫痫药物不仅可以抑制致痫神经元的兴奋性，也会降低正常神经元兴奋性从而对SLECTS认知功能造成不良影响^[38]。另一项基于ReHo分析的研究指出^[39]新发未用药SLECTS患儿感觉运动区域低频波动的连贯性被破坏，但在服用抗癫痫药物的SLECTS中这些区域是正常的。此外，还发现两组患者语言相关区域ReHo值均异常增高，且以服用抗癫痫药物组更为严重，提示抗癫痫药物在改善SLECTS感觉运动功能的同时可能会进一步加重对语言功能的损伤，这与既往认为抗癫痫药物改善患儿临床症状的观点不一致。这些研究结果的差异可能与纳入被试、扫描参数、分析方法和治疗方案不同有关。此外，目前对SLECTS的脑网络分析多为静态，未来应更多关注其动态脑网络变化特征，为SLECTS的神经学机制研究提供更多参考依据。

2.3 EEG-fMRI

       随着神经电生理技术和fMRI的不断成熟，EEG-fMRI技术充分利用各自高时间和空间分辨率的优势分别从神经元电活动和血流动力学角度快速精准定位并全程追踪全脑神经元的功能活动，是目前无创探测大脑功能非常有价值的一种方法，在SLECTS致痫灶定位和认知功能中发挥了重要价值^{[40, 41]}。

       JI等^[42]的EEG-fMRI研究将SLECTS患儿分为发作间期癫痫样放电（interictal epileptiform discharges, IED）组和无IED组，采用图论分析方法研究发现SLECTS患儿脑功能网络表现为一致性全局效率减低，Rolandic区和额叶的局部效率和连接强度下降，说明SLECTS患儿脑功能网络紊乱与IED是否存在无关，瞬时或反复性的癫痫发作对脑功能网络的影响都是持续存在的。ITO等^[43]在探讨SLECTS患儿大脑皮质和深部结构与IED相关的功能性研究时，发现SLECTS患儿在双侧皮质和扣带回、基底神经节、丘脑、DMN等深部脑结构表现出IED相关的血流动力学反应，提示IED对大脑结构的影响是十分广泛的，这些结构的功能障碍可能在SLECTS患儿的病理生理学中起重要作用。DAI等^[44]基于EEG-fMRI探索了IED对SLECTS患儿癫痫样活动信息流传输的影响，发现IED促进了信息流从Rolandic区传输至中央前/后回和丘脑的驱动效应，从非IED到IED状态的转变提示丘脑负荷在癫痫样活动的调节过程起重要作用。EEG-fMRI作为一种非侵入性研究癫痫脑网络的成像技术，可以更加全面地帮助我们理解具体病因和症状下的脑网络改变。然而，作为一种年龄依赖的自限性疾病，SLECTS的IED频率会随着年龄的增长逐渐下降，儿童神经发育变化大、病程以及用药治疗情况不一等都会影响实验结果，进一步加大了SLECTS的EEG-fMRI研究难度。此外，考虑到SLECTS具有明显的遗传学倾向，未来需要扩大样本量并结合基因组学以了解SLECTS患儿不同临床特征下的IED相关神经网络改变与认知功能相关性的遗传学机制，进一步推动SLECTS的病理生理学研究。

3 总结与展望

       SLECTS作为一种复杂的儿童神经发育障碍性疾病，至今病因尚不明确，早期进行临床诊断和干预治疗对于其生存预后意义重大。MRI技术作为近年来具有远大发展前景的工具在中枢神经系统领域应用广泛。结构和功能MRI分别从解剖空间立体定位和功能神经网络通路的角度出发，探索SLECTS儿童结构和功能改变与认知行为学之间的相关性，对理解其认知功能障碍的神经生物学病因至关重要。然而目前的研究大多受到样本量较小和横断面研究的限制，亟须多中心、大样本的前瞻性队列研究对当前的实验结果做进一步的验证。鉴于EAS有明显的遗传学倾向，以基因组学为基础，采用EEG-fMRI技术和人工智能算法对发作期SLECTS患儿脑网络功能影响的内表型研究将是未来SLECTS研究的主攻方向，有助于进一步探索SLECTS患儿脑网络异常改变及其与认知功能损害之间的关系，全面阐释遗传因素在神经病理学机制中的作用，为SLECTS患儿早期诊断和个体化治疗提供更可靠、客观的临床依据。