0 前言

       脑胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，由先天遗传高危因素和环境致癌因素相互作用，使大脑和脊髓内的胶质细胞发生癌变而引起的肿瘤^{[1, 2]}。根据其恶性程度，世界卫生组织将其分为低级别胶质瘤（low grade gliomas, LGG）和高级别胶质瘤（high grade gliomas, HGG），并分别给出治疗建议^{[3, 4, 5]}。LGG的恶性程度和浸润程度较低，经过相应的治疗，患者的中位生存时间（median survival time, MST）为8～10年^{[6, 7]}；而HGG属于恶性程度高、易扩散的高侵袭性病变，其MST相对较短^[8]。由于脑胶质瘤还可能引起其他并发症，如颅内压增高、水肿、脑疝等，因此脑胶质瘤治疗困难，易复发，且死亡率很高^[9]。

       影响脑胶质瘤存活时间的因素包括瘤周水肿的形态和程度、肿瘤坏死程度、肿瘤的总体形状和大小以及肿瘤是否有囊性改变等，由于不同脑胶质瘤患者存在个体差异以及不同个体化精准治疗方案，患者的生存期表现差异很大^[10]。MRI作为临床常规的影像学诊断技术，具有良好的图像软组织对比度，可以清楚地反映人体软组织的解剖结构，对脑胶质瘤的位置和大小非常敏感，广泛用于脑胶质瘤的鉴别诊断及疗效评估^[11]。既往脑胶质瘤生存预测文献多围绕肿瘤的影像组学特征展开研究，存在数据收集困难导致样本量少，肿瘤异质性、患者个体差异性等原因导致准确率低等问题^{[12, 13]}，为了探究多中心大样本脑胶质瘤患者的生存风险情况，本研究应用深度学习方法构建专业可靠的生存预测模型，分析脑胶质瘤患者的多序列MRI数据，从图像中挖掘客观特征，预测患者的生存风险概率，为医生临床诊断和预后预测提供辅助支持。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究为多中心回顾性试验，临床数据分别来自癌症影像档案库（The Cancer Imaging Archive, TCIA）公开数据集^{[14, 15]}和河南省人民医院医院影像归档和通信系统（私有病例数据）2012至2016年期间脑胶质瘤患者数据^[16]，采用TCIA中的500例病例和河南省人民医院的63例病例。其中所有病例数据都遵守《赫尔辛基宣言》，私有病例得到河南省人民医院伦理委员会批准通过，免除受试者知情同意（批准文号：2021148）。纳入标准：（1）在MRI检查前均未接受过手术、放疗、化疗等治疗的患者；（2）MRI检查后一周内进行了手术治疗且术后病理证实为脑胶质瘤的患者；（3）有完整的术后病理结果及临床资料。排除标准：图像质量不佳无法进行数据分析。

1.2 仪器与方法

       河南省人民医院病例采用GE 3.0 T高场强磁共振Discovery MR 750（GE Healthcare，Waukesha，WI，USA）成像仪和8通道头部相控阵正交线圈进行MRI检查，嘱患者仰卧位，扫描前将患者头部固定，扫描过程中头部保持不动，保持身体与扫描床基本平行。扫描序列包括轴位T1加权成像（T1 weighted imaging, T1WI），TR 1593 ms，TE 24 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚6 mm，层间距2 mm，共18层；T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI），TR 4600 ms，TE 110 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚 6 mm，层间距2 mm，共18层；液体衰减反转恢复（fluidattenuated inversion recovery, FLAIR）序列，TR 10 000 ms，TE 70 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚4 mm，层间距2 mm，共38层；增强T1WI，TR 250 ms，TE 2.48 ms，FOV 230 mm×230 mm，层厚6 mm，层间距1.2 mm，共18层。

1.3 图像分析及数据预处理

1.3.1 病灶标注

       数据集中的所有图像都由两名工作8年以上的神经影像诊断中级及以上职称的医师严格按照注释协议进行手动分割（图1为分割结果示例），具体注释协议为每一个病例图像都随机由一名医师进行分割，另一名医师审核，两名医师对患者病理结果、临床资料和其他影像学检查结果不知情。

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图1  肿瘤的分割示意图。T1WI：T1加权成像；T2WI：T2加权成像；FLAIR：液体衰减反转恢复。
Fig. 1  Schematic diagram of tumor segmentation. T1WI: T1 weighted imaging; T2WI: T2 weighted imaging; FLAIR: fluid attenuated inversion recovery.

1.3.2 数据预处理

       为了减轻高斯噪声造成的加性噪声和金属线圈造成的偏场效应，保证应用深度学习方法计算时具有相同的规格，需要对数据进行预处理。参照脑肿瘤分割（brain tumor segmentation, BraTS）比赛数据预处理流程^{[14, 15]}，将所有研究数据按照以下步骤进行预处理操作，首先将影像统一转换为NIFTI格式，然后使用FSL软件（Version 5.0，https://fsl.fmrib.ox.ac.uk）进行配准^[17]，重采样至均匀各向同性分辨率（1 mm³），接着利用SPM（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）根据标准头部MRI数据模板去头皮，对冠状位、矢状位、横断位进行随机轴镜像翻转，最后通过减去平均值并除以大脑区域标准差的方法对所有数据中的每个模态图像进行独立归一化，并重新缩放到[0，1]区间以减少强度不均匀性^[18]。

1.4 深度学习模型开发及验证

       本研究提出的3D卷积神经网络模型是基于Unet模式进行的改进优化，Unet模式是一种对称结构的U形深度学习模型框架，通过下采样和上采样步骤提取数据中的特征。本研究提出的改进模型的结构如图2所示，由4个卷积层（紫色框）和3个最大池化层（蓝色框），以及同样的4个卷积层（紫色框）和3个上采样层（黄色框）组成。4个卷积层（紫色框）的卷积通道尺度设计为由大到小，对应的特征图通过由粗到细的方式生成，即为降采样过程；3个最大池化层（蓝色框）的作用是降低信息冗余；同样的4个卷积层（紫色框）的卷积通道尺度设计为由小到大，即通过上采样方式获得特征；3个上采样层（黄色框）通过最近邻上采样方法对卷积层（紫色框）进一步上采样从而获取更深层的特征。模型设计为多尺度网络框架，在不同尺度下可以观察肿瘤不同的特征，通过大尺度聚焦肿瘤的整体目标，利用小尺度获得肿瘤更丰富的细节特征，最终通过特征融合层（绿色框）融合影像中的全方位多角度信息，得到脑胶质瘤患者的生存风险概率（短期、中期和长期生存）。在网络的每次训练过程中，对不同序列的MRI进行预处理并分别输入3D卷积神经网络中，根据输出结果调整模型中每个网络层的权重。需要注意的是，模型中包含一个关键设计注意力门（橙色框），其主要功能为使模型自动聚焦于影像中的关键区域^[19]。在模型的建立过程中，研究使用指数衰减学习速率方法^[20]控制参数的更新速度，便于网络更好地收敛到最优解。此外，设置网络层中的丢弃率为0.5以避免过拟合，设置交叉熵作为损失函数。

       该深度学习模型在具有NVIDIA Quadro M4000图形卡和Intel 2.4 GHz CPU的计算机系统上实现，通过带有GPU加速的tensorflow框架（https://tensorflow.google.cn/）实现3D卷积神经网络，以加快训练过程。

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图2  本研究提出的模型结构示意图。Relu：Relu激活函数；Softmax：Softmax激活函数。
Fig. 2  Schematic diagram of model structure proposed in this paper. Relu: Relu activation function; Softmax: Softmax activation function.

2 结果

2.1 临床资料

       纳入TCIA中500例脑胶质瘤患者病例，年龄17～94（57±15）岁，纳入河南省人民医院63例脑胶质瘤患者病例，年龄24～74（56±11）岁。

2.2 深度学习模型预测脑胶质瘤患者生存风险效能

       563例病例中的60%用于训练模型，20%用于验证方法，20%用于测试结果，并确保所有私有数据集都用于训练，使用公共数据集进行测试，以提高本研究方法的可靠性。根据患者生存期（survival day, SD）分为低风险组（SD＞480），中风险组（240≥SD≥480）和高风险组（SD＜240）。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估模型的预测能力，ROC曲线显示了低、中、高风险组的预测结果（图3），训练集中P＜0.01，标准误差=0.03，95% CI：0.75～0.86，验证集中P＜0.01，标准误差=0.05，95% CI：0.69～0.86，测试集中P＜0.01，标准误差=0.06，95% CI：0.61～0.83。

       传统3D Unet模型是医学影像研究中应用最为广泛的深度学习框架之一，是大众较为认可熟知的模型。表1列出了本研究模型和3D Unet模型^[21]的对比试验结果，与经典的3D Unet模型相比，本研究模型的评估指标，尤其是AUC，可以显示出相对更好的性能。

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表1  本研究模型和3D Unet模型的对比试验结果
Tab. 1  Comparative experimental results of our model and 3D Unet model

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图3  模型预测结果的受试者工作特征（ROC）曲线。AUC：ROC曲线下面积。
Fig. 3  receiver operating characteristic (ROC) curve of model prediction results. AUC: area under the ROC curve.

3 讨论

       本研究基于T1WI、T2WI、FLAIR、增强T1WI多序列影像数据，首次将3D卷积神经网络应用于脑胶质瘤患者的生存风险研究，利用改进的3D卷积神经网络深度学习模型探究多中心大样本下的脑胶质瘤患者生存风险概率，有效提高了预测的准确率。

3.1 基于多序列MRI影像的3D卷积神经网络模型对胶质瘤患者生存风险预测的结果探讨

       脑胶质瘤患者的生存风险预测在疾病诊断、治疗和预后分析中发挥着重要作用，目前常用的评价方式主要依赖于临床医生根据患者影像与病史进行经验判断^[22]。由于脑胶质瘤患者的影像中肿瘤大小和结构存在异质性^[23]，而不同序列的MRI包含特征各不相同^[24]，人工提取特征费时费力，因此探索一种自动、高效的术前生存期评价方法能够辅助医生进行诊断，为患者个性化精准诊疗提供客观依据^{[25, 26]}。目前已有一些研究针对胶质瘤患者构建了生存预测模型，CHEN等^[12]基于随机生存森林、支持向量机和Cox比例风险应用于HGG患者的生存率分析，虽然该研究对患者3年生存期预测的AUC可达到84%，但考虑到该研究的总样本量仅有95例，样本量过少可能存在患者选择偏倚、研究结果可靠性低等问题。当前的脑胶质瘤生存风险研究大都存在样本量少、准确率低等问题，并且结合人工智能的研究多围绕肿瘤的影像组学特征开展，具有局限性。以往的研究表明MRI反映出的肿瘤信息和脑胶质瘤患者的生存期长短密切相关^[27]，人工智能领域中的卷积神经网络模型以原始影像数据为驱动，具有较强的特征学习能力与较优的模型性能，在医学影像领域已产生优异表现^{[28, 29, 30]}。因此与以往的研究方法不同，本文根据影像数据需求基于Unet结构^[21]进行改进并构建模型，能够有效可靠地提高脑胶质瘤患者的生存期预测效果。

       试验结果中，训练集的总体AUC为0.81，敏感度为80.00%，特异度为85.40%；验证集的总体AUC为0.79，敏感度为67.50%，特异度为89.00%；测试集的总体AUC为0.73，敏感度为74.07%，特异度为77.78%。从结果来看，脑胶质瘤患者的生存风险预测结果整体高于0.70，其中特异性结果尤为优异，特异性代表了以患者真阴性为条件，检测结果实际为阴性的概率，通过深度学习的方法提高脑胶质瘤患者的生存风险预测特异性表明模型的筛选能力强，误报的可能性低，有利于患者以更好的心态接受临床治疗。如图3所示，可以发现训练集、验证集和测试集中的低风险组AUC（蓝色线）相对优于中风险组AUC（红色线）和高风险组AUC（绿色线），这表明低风险组更容易被预测出，而患者的中或高生存风险相对难以研究，分析原因为其生存时间受更复杂的因素影响，包括肿瘤的坏死程度、个体差异、是否患有其他疾病等^[31]。

       研究进一步分析了数据集中的病例，并观察到仅基于MRI诊断肿瘤恶性程度时，病例很可能被误诊，例如增强T1WI传统上是HGG的标志物^[32]，然而一些非增强性幕上胶质瘤是恶性的，而一些增强性胶质瘤（例如毛细胞星形细胞瘤）则是良性的，这增加了脑胶质瘤患者生存风险预测的难度^[33]。总的来说，使用本研究所提出的模型在整个数据集上的分类性能显示出良好的训练、验证和测试结果。

3.2 本研究模型的优势

       根据多序列MRI输入、影像数据预处理、深度学习模型训练和生存风险预测结果输出的研究流程设计，本研究使用术前MRI实现了脑胶质瘤患者准确且可重复的生存风险情况预测。研究模型表明，适当的MRI数据预处理可以更好地显示图像的特征。对于每个脑胶质瘤病例，本研究利用深度学习技术从MRI中提取多层深度特征，以捕获肿瘤周围水肿，非增强核心和增强核心的各种表型特征。本研究模型的优势是，3D卷积神经网络结构保留了三维影像重要的空间特征，深度学习技术集成了所有细节特征，该模型能够自动确定预测生存情况的最佳特征组合。试验结果表明融合不同尺度特征有助于实现更高的分类精度，同时注意力门发挥了更关注多序列MRI中关键区域的特点。所提出的3D卷积神经网络方法能够有效地挖掘MRI深度特征，从而实现脑胶质瘤患者生存风险预测的目标。由于该技术可以识别数据中的复杂模式，因此在分析大型或高维医学影像数据时尤其重要。值得注意的是，本研究通过设置独立的训练集、验证集和测试集，确保了这些特征对新入组的脑胶质瘤患者的通用性。这项工作为脑胶质瘤患者的手术、治疗和生存评估提供了一定的辅助作用。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在一些局限性。第一，在未来的研究中，将纳入更多的患者数量，并结合更多的临床信息，如组织学和遗传特征，进行探索性分析，以进一步提高生存风险概率预测的性能。第二，多模态和高维数据输入使得深度学习模型具有较高的时间复杂性和空间复杂性，因此，本研究将继续关注如何在整合更多信息的同时提高模型的计算效率。

4 结论

       综上所述，利用常规MRI多序列影像数据，基于优化的3D卷积神经网络深度学习模型可对脑胶质瘤患者的高中低生存风险概率进行准确分类，在脑胶质瘤的无创性诊断中具有广阔的应用前景。