0 前言

       脑卒中是一种急性脑血管疾病，好发于老年人群，具有较高的死亡率及致残率。除了身体上的残疾外，约有60%～70%的脑卒中患者存在感知、执行功能、抽象推理、情景记忆或语言功能障碍^{[1, 2, 3, 4]}。记忆是一种复杂的认知功能，记忆功能障碍作为最常见的认知功能障碍^{[5, 6]}，与脑卒中患者生活质量降低密切相关。而传统的康复治疗方式在促进脑卒中患者记忆能力恢复方面疗效有限^{[7, 8]}。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）是一种利用电磁感应原理产生感应电流刺激大脑的安全、无创伤的方法，能够探测人脑皮层内回路并调节大脑皮层活动^{[9, 10]}。大于或等于5 Hz的rTMS被称为高频rTMS，研究表明，高频rTMS疗法可以使皮层的兴奋性增加，能够在神经和精神疾病的治疗中使异常的皮层活动模式正常化，在治疗认知功能障碍方面具有一定效果^{[11, 12, 13, 14]}。功能MRI（functional MRI, fMRI）是为了显示脑代谢的区域性变化而发展起来的一类成像方法，因其具有非侵入性、相对较低的成本以及良好的空间分辨率等优势，自1990年问世以来，已被广泛应用于认知神经科学、临床精神病学、心理学以及手术计划制订等多个领域。近年来，赵腾跃等^[15]提出fMRI技术可用于评估药物难治性颞叶癫痫患者的记忆。朱殿明等^[16]采用fMRI技术对精神分裂症患者事件前瞻记忆的神经机制进行了探究。张永祥等^[17]以脑卒中患者为研究对象，采用fMRI技术观察了对大脑可塑性的影响。ABELLANEDA-PÉREZ等^[18]提出，fMRI技术可用于评估非侵入性脑刺激对老年人群大脑可塑性的影响。综合上述研究发现，fMRI可应用于高级认知活动的脑功能定位，目前，高频rTMS促进记忆功能恢复方面的作用机制尚未完全明确。基于此，本研究以脑卒中记忆功能障碍患者为研究对象，采用fMRI探寻高频rTMS治疗促进记忆功能恢复的作用机制。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       前瞻性纳入2021年1月至2021年12月我院收治的90例老年脑卒中记忆功能障碍患者为研究对象。90例患者中男58例，女32例；年龄65～75（69.80±6.22）岁；病程1～5（3.28±1.44）个月；脑卒中类型：脑梗死61例、脑出血29例；病灶部位：左侧48例、右侧42例。入组标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^[19]中脑卒中诊断标准；（2）年龄≥65岁，病程＜6个月；（3）近期主诉有明显记忆功能减退，且Rivermead行为记忆能力测试-Ⅱ（Rivermead Behavioural Memory Test, RBMT-Ⅱ）量表评分＜21分；（4）有一定的阅读理解能力；（5）生命体征稳定且无进展性神经症状；（6）临床资料完整。排除标准：（1）合并严重视力、语言功能障碍无法配合测试者；（2）合并其他疾病引起的记忆功能障碍者；（3）神志不清及精神障碍者；（4）合并除脑血管病以外的脑部疾病史患者；（5）存在药物禁忌证及过敏体质者；（6）体内植入心脏起搏器、人工耳蜗等金属植入物者，颅骨缺损者。采用随机数字表法，将90例患者分为对照组（n=45）及观察组（n=45）。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经我院伦理委员会批准（批准文号：202100823），患者自愿参加试验并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

       对照组给予对症治疗（控制血压、血糖、血脂等）、健康指导（饮食指导、睡眠调节等）以及常规记忆功能训练（包括视觉、图片、日期记忆，即时性与延迟性记忆，时空定向，图片识记、前瞻性及空间性记忆等）；观察组在上述治疗的基础上联合高频rTMS治疗：患者取半卧位，采用丹麦产经颅磁刺激仪器（Dantec Magpro X100）及其配套“8”字形线圈（外径75 mm）对患者左额叶背外侧区进行刺激；于患者头部正中线处将磁刺激定位帽上鼻枕线固定，确保磁刺激定位帽上的CZ点放置在患者眉心和枕后粗隆点连线的中点位置，使线圈与颅骨表面相切，轻微移动并寻找最佳刺激位点，刺激频率设置为10 Hz，刺激时间为3 s，间歇时间为25 s，20 min/d。两组均连续治疗4周后评估治疗效果。

1.2.2 记忆功能

       应用RBMT-Ⅱ量表，该量表包含记姓与名、记所藏物品、记约定、图片再认、脸部再认、定向及日期、信件即时回忆、信件延迟回忆、故事即时回忆、故事延迟回忆、路线即时回忆以及路线延迟回忆共12个项目，总分24分，分数越高表示记忆功能越好。

1.2.3 fMRI

       应用Achieva 3.0 T MRI系统（飞利浦，荷兰）及标准32通道相控阵头部线圈行全脑扫描。扫描时告知患者应闭眼、全身放松且头部不动。行T1、T2常规扫描后进行静息态fMRI扫描，应用单次激发回波平面成像技术，扫描参数设置如下：横断位采集30层，层厚为4 mm，层距为0.8 mm，TR 2000 ms，TE 30 ms，FOV 220 mm×220 mm，矩阵64×64，单个扫描序列为5个周期，采集时间300 s，观察两组患者治疗前、治疗2周、治疗4周后脑激活区强度，采用Matlab软件将右侧病灶患者的图像进行翻转至左侧大脑半球，本研究患侧定义为左侧半球为患侧半球，随后进行时间层校正、头动校正、空间标准化等预处理。采用DPARSF软件进行数据计算：首先，对图像中每个体素的时间序列进行带通滤波；其次，采用傅里叶转换将其转换为频率范围，将频率介于0.01～0.08 Hz的信号绘制成功率谱；最后，将由傅里叶转换得到的能量谱开平方，并平均到0.01～0.08 Hz，从而得到每个体素的低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）值。

1.2.4 生活质量

       应用生活质量综合评定问卷-74（Generic Quality of Life Inventory, GQOL-74），该问卷包含躯体健康、社会功能、心理健康以及物质生活4个部分，各部分满分均为100分，分数越高表示生活质量越好。

1.3 统计学分析

       采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x¯±s）表示，采用t检验比较组间差异；计数资料以例（%）表示，采用卡方分析比较组间差异。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

       两组年龄、性别、病程、体质量指数（body mass index, BMI）、脑卒中类型、受教育年限及病灶侧、病灶部位及病灶体积差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

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表1  两组基线资料比较

2.2 两组治疗前后记忆功能比较

       治疗前，两组患者RBMT-Ⅱ量表评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者RBMT-Ⅱ量表中记姓与名、记所藏物品、记约定、图片再认、脸部再认、定向及日期、信件即时回忆、故事即时回忆以及路线即时回忆评分高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

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表2  两组治疗前后RBMT-Ⅱ量表评分比较（x¯±s，分）

2.3 两组治疗前后患侧fMRI ALFF值比较

       治疗前，对照组与观察组患侧fMRI ALFF值差异无统计学意义（0.955±0.008 vs. 0.953±0.007，t=1.262，P=0.210）；治疗后，观察组患侧fMRI ALFF值高于对照组（1.036±0.010 vs. 1.013±0.012），差异具有统计学意义（t=9.877，P＜0.001）。

2.4 两组治疗后记忆能力测定时fMRI有效激活图比较

       治疗4周后，观察组患者激活脑区数目大于对照组，见图1。

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图1  两组治疗后记忆能力测定时功能MRI有效激活图。左图为观察组治疗4周后；右图为对照组治疗4周后。

2.5 两组治疗前后生活质量比较

       治疗前，两组GQOL-74量表评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组躯体健康、社会功能、心理健康及物质生活评分均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

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表3  两组治疗前后GQOL-74量表评分比较（x¯±s，分）

3 讨论

       脑卒中是指脑血流紊乱导致的大脑功能障碍，随着公共卫生及医学方面的快速发展，脑卒中死亡率不断下降，但仍存在较高并发症发生风险^[20]。认知功能障碍是脑卒中患者主要并发症之一，是指由脑卒中引起的从轻度认知障碍到痴呆的一系列综合征^[12]。研究表明，脑卒中幸存患者10年内中认知功能障碍的患病率为61%^[21]，且其中以记忆功能障碍最为常见。本研究基于fMRI探讨高频rTMS改善卒中患者记忆功能的作用机制，发现治疗4周后，与对照组比较，观察组RBMT-Ⅱ测试中记姓与名、记所藏物品、记约定、图片再认、脸部再认、定向及日期、信件即时回忆、故事即时回忆以及路线即时回忆评分均较高，GQOL-74问卷各维度评分较高；此外，本研究通过fMRI全脑扫描发现，观察组ALFF值较高、激活脑区数目较多。本研究再次证实高频rTMS有利于改善卒中患者记忆功能，并首次提出其作用机制可能与增强区域血流及神经活动强度相关，为促进卒中患者记忆功能恢复提供了新的思路。

3.1 高频rTMS治疗可促进老年脑卒中患者记忆功能恢复、提升生活质量

       记忆是一种获取、储存和回忆信息的认知能力，其功能障碍也被称为健忘症^{[22, 23]}。rTMS是一种治疗脑卒中的无创方式，通过刺激和抑制神经，暂时或持续地诱导大脑皮层局部区域的磁刺激，从而诱导大脑中的神经生物学变化，根据频率不同又可分为低频rTMS和高频rTMS，二者已被证实在运动神经功能恢复、疼痛、吞咽困难、失语等方面效果显著^[24]。RBMT量表由WILSON等编制，于1989年首次提出^[25]，其以脑外伤患者日常生活中记忆困难事件为基础，被认为是生态化记忆测评工具，并于2003年更新为RBMT-Ⅱ，现已广泛用于神经系统疾病患者记忆功能评估中。本研究发现，治疗4周后，观察组RBMT-Ⅱ测试分数及GQOL-74问卷评分高于对照组。吕铭新等^[26]、尹明宇等^[27]均指出，高频rTMS有利于改善脑卒中患者脑卒中后认知功能障碍，与本文研究结论类似，不同之处在于上述研究观察指标为认知功能，而本研究仅针对认知功能中的记忆功能。KOCH等^[28]提出高频rTMS是治疗其记忆功能障碍的一种安全、可行且无创的方法，虽然观察指标与本研究相同，但其研究对象为阿尔茨海默病患者。因此，本研究首次证实了高频rTMS治疗有利于改善老年脑卒中患者记忆功能。

3.2 fMRI观察高频rTMS促进老年脑卒中患者记忆功能恢复的作用机制

       fMRI是在传统MRI技术的基础上发展起来的，相较于传统MRI，其具有更高的时间与空间分辨率，fMRI能够监测患者脑部活动与功能连接情况，且已被证实具有较高的稳定性及敏感度，在大脑激活时神经元活动、能量代谢以及血流动力学反应三者之间存在紧密联系。fMRI可通过测定血流动力学变化从而获得脑激活图像，并以此对脑功能进行评价，其中ALFF值可用于反映脑的功能活动情况。本研究采用fMRI观察老年脑卒中患者记忆功能测评时患侧ALFF值，发现治疗4周后，观察组患者激活脑区数目多于对照组，且观察组患侧fMRI ALFF值高于对照组（P＜0.05），推断高频rTMS治疗可能通过改善大脑区域血流、促进神经活动增强发挥促进老年脑卒中患者记忆功能恢复的效果。赵东升等^[29]发现，在高压氧治疗的基础上结合rTMS，有利于进一步改善重型颅脑损伤昏迷患者的脑血流参数。KINNEY等^[30]指出，rTMS治疗可瞬时增加线圈下区域的脑血流量。上述研究与本文结论类似，均证实了rTMS具有改善脑血流的作用，但本研究首次提出了改善脑血流是该疗法促进脑卒中患者记忆功能恢复的作用机制。

3.3 局限性

       本研究的局限性：（1）本研究为单中心研究、样本量较少，今后将进行大样本多中心试验以验证本文结论；（2）未设定假性刺激组作为安慰效应，今后将增加假性刺激组；（3）仅比较了两组记忆功能，后续将进一步增加语言功能、其余认知功能等指标。

4 结论

       综上所述，高频rTMS治疗有利于改善老年脑卒中记忆功能障碍患者的记忆功能，进而提升患者生活质量，应用fMRI证明其作用机制可能与增强区域血流及神经活动强度相关。