0 前言

       注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）是一种常见的、具有高度遗传和损害性的神经发育障碍性疾病^[1]。全球患病率约为5%^[2]，其临床表现为注意力不集中、多动、冲动等。认知功能受损是ADHD患者的核心症状之一，这会引起患者在学习、情绪及社会关系的适应障碍，对患者各方面都会产生消极影响。然而，ADHD的发病机制仍未阐明，脑结构和功能异常可能是患病的主要原因。国内外学者利用MRI对ADHD进行了大量研究，特别是近几年取得了一定成绩，故本文就MRI在ADHD患者的脑结构、功能网络及代谢三个层面的研究新进展进行综述，总结ADHD患者的特征性MRI表现，为临床对患者行个性化干预提供有价值的影像学依据。

1 ADHD的脑结构MRI

       脑结构MRI具有较高的组织分辨率和空间分辨率，能获得脑体积、脑体表面积和脑白质细微结构等信息，是在活体中研究ADHD患者脑结构改变的最主要方法。

1.1 ADHD的脑体积测量

       许多关于ADHD患者MRI脑部体积的文献分析主要在于评估ADHD患者和健康对照组脑部总体积、灰质以及白质体积之间的差异。在基于体素的形态学测量的Meta分析中^[3]，发现主要是灰质体积整体减小，尤其是右侧基底神经节结构和内侧额叶区域。MOONEY等^[4]发现ADHD与较小的总脑容量相关，主要是尾状核、小脑、壳核和丘脑体积的改变。一项较大样本研究发现ADHD患者相比于对照组的伏隔核、杏仁核、尾状核、海马和颅内体积变小^[5]。另外有研究^[6]使用FreeSurfer分割方法测量ADHD患者和对照组结构MRI的皮质厚度、面积和体积、皮质下体积和海马区体积，发现与对照组相比，皮质下体积减小，临床症状主要与较小的尾前回厚度和左侧苍白球体积有关。但是，POSTEMA等^[7]发现并没有证据表明ADHD患者的尾状核的不对称性发生了改变，这个观点与既往研究结果相左。有研究^[8]发现ADHD患者基底节区体积减小的同时，右侧丘脑体积增加。另有研究^[9]发现ADHD患者的脑部结构改变存在性别差异，ADHD男孩患者的苍白球体积缩小且向内侧变形受压（接受边缘、执行和运动皮质投射的亚区），此异常可能与ADHD男孩患者的运动反应控制受损有关。此外，ADHD患者额颞叶体积同样受到研究者的关注，有研究^[10]发现ADHD患者整体皮质体积减小主要是由于右额叶和左颞叶体积的减小，以及眶额部区域的灰质体积降低^[11]。

       不同的MRI脑体积测量方法可直观展示ADHD患者脑部结构的改变，主要是总脑体积、局部灰质和白质体积的减小，这些异常的脑区域可为我们在未来的研究中对ADHD患者在脑结构层面上进行个性化干预治疗提供有价值的影像学依据。

1.2 ADHD的脑体表面积测量

       大脑表面积与皮质的厚度是具有相关性的^[12]，许多文献都报道了ADHD患者与健康对照组的大脑皮层的表面积存在差异，主要体现在右侧顶叶、额叶的皮质变薄、枕叶皮质变厚^{[13, 14, 15]}。一项横断面研究^[14]发现在ADHD的各个年龄段右侧额叶皮质表面变薄，这说明额叶在理解ADHD的发病机制中具有重要的作用。另外有研究^[15]证实ADHD儿童的大脑皮质表面积存在细微差异，这也表明了额叶皮层的参与。此外，研究^[16]发现ADHD患者右侧大脑半球皮质厚度发生了变化，右侧额顶叶的皮质厚度减小，但枕叶的皮质厚度增加。而有研究^[17]认为ADHD与大脑皮质旋转或固有弯曲无显著相关。

       由此可见，MRI发现ADHD患者的全脑皮层都有异常改变，主要表现在右侧额顶叶皮质变薄，枕叶皮质变厚。由于大脑额顶叶主导情感及认知功能，这些脑区域的异常说明了ADHD患者出现情感及认知功能的受损是与之相关联的，ADHD症状越明显，右侧额顶叶皮质越薄。

1.3 ADHD的脑白质改变

       扩散张量成像（diffusion tenor imaging, DTI）是在生物活体显示神经纤维束轨迹唯一的方法，其能定量地表征白质纤维结构的完整性。研究表明ADHD的结构缺陷与白质纤维束完整性的异常有关，CONNAUGHTON等^[18]发现白质微结构改变最显著的是前脊束、胼胝体、上纵束、扣带回束、丘脑放射、内囊和放射冠。另外，在部分额叶白质纤维束中，轴突/细胞密度和体积降低^[19]。有研究^[20]对ADHD基于全脑体素分析发现ADHD的非典型分数各向异性（fractional anisotropy, FA）显著降低，包括双侧上纵束和下纵束。有学者^[21]发现下纵束前部的异常是ADHD症状持续的原因。ADHD症状严重程度的增加与额桥神经纤维投射到辅助运动区和从辅助运动区投射到额桥神经纤维的白质减少有关^[22]，这为ADHD的神经生物学基础提供了新的见解。此外，有研究^[23]使用灰质形态计量学和概率纤维描记术，发现ADHD患者额叶-伏隔回路的白质连接减少。而基于体素和纤维束成像研究表明ADHD患者的微结构特征主要位于额叶束、胼胝体、皮质脊髓束和扣带回束。基于网络的研究表明ADHD结构连接体的前额叶和顶叶区域存在异常的整体和局部效率以及节点特性，这为预测ADHD的症状和诊断分类提供了重要标志^[24]。

       关于ADHD脑白质的改变，DTI在大脑的诸多区域中都发现了白质纤维束的减少和FA的异常，说明ADHD患者存在广泛的脑白质异常，较为一致和显著的改变是胼胝体和额叶-伏隔回路。胼胝体控制两侧大脑半球间的交流，其FA的异常可以在一定程度上解释ADHD注意力缺陷及多动冲动症状的原因；而额叶-伏隔回路与认知功能相关，其纤维束FA降低与ADHD患者的攻击性呈负相关。在进一步的研究中，我们可以对ADHD患者脑白质功能进行更深入的探索，可能为全面理解ADHD的病理生理学提供新的观点。

2 ADHD的脑功能MRI

2.1 ADHD的脑静息态功能MRI

       静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）是在不做任务的情况下基于血氧水平依赖信号检测自发脑功能的技术^[25]，目前用于多种精神神经疾病的研究。在已发表的多篇Meta分析中，ADHD患者的多个脑叶、脑回及两侧的基底节区受到研究者的关注^{[26, 27, 28]}。有研究者^[26]发现ADHD患者在基底节区、脑岛和腹外侧前额叶区的功能异常，说明这些脑区是ADHD抑制性控制损害的区域。CORTESE等^[27]对fMRI的Meta分析发现ADHD相关的功能障碍存在于包括视觉系统的感觉运动的过程以及默认模式网络（default mode network, DMN）中，这提示我们DMN异常在解释ADHD的发病机制中具有重要作用。在另外一项Meta分析^[28]中，发现ADHD与DMN连接中断，表现为核心（后扣带回皮质种子）减少，背内侧前额叶皮质子系统（颞极下额叶回）升高。

       在ADHD患者中，不同静息状态网络之间的静态功能连接性和动态功能连接性分布异常^[29]。异常功能连接可能作为ADHD诊断的潜在生物标志物^[30]，受到研究者关注。研究^[31]发现ADHD患儿右前额叶皮层、左楔前叶和左中央后区的动态功能连接显著升高，这些脑区是DMN的重要组成部分；此外也发现杏仁核亚区的异常与患儿认知功能负相关。另外有研究^[32]发现在ADHD儿童的缰壳核中，内在功能连接是被破坏的。WHITFIELD-GABRIELI等^[33]通过观察儿童的纵向大脑发育，发现儿童在7岁时内侧前额叶皮质和背外侧前额叶皮质之间较少的正耦合与11岁时的注意缺陷有关，这也是有望成为识别早期ADHD的生物标志物。另外，严重的ADHD与听觉/感觉运动网络中左侧壳核、右侧尾状核、右侧中央盖和部分右侧中央后回的功能连接增加^[34]有关，同时，ADHD患者的体素一致性降低与认知控制缺陷^[35]相关，DAMIANI等^[36]通过测量ADHD患者全脑体素的静息态功能连接（resting-state functional connectivity, rsFC），发现唯一显示rsFC显著异常的皮质下结构是尾状核，同时发现高rsFC的程度与ADHD症状呈正相关。但有学者^[37]却认为ADHD运动反应抑制脑网络活动的降低，目前尚不能作为ADHD的生物学标志物。

       rs-fMRI呈现了ADHD脑网络功能连接性的异常和DMN的连接中断，可表现为ADHD患者注意力分散和认知功能的受损，这在揭示ADHD的病理生理学中起到重要作用。当前对于DMN与ADHD相关的研究相对较少，且由于ADHD患者存在普遍的异质性，今后可采用多模态的方法进一步探索相关机制。

2.2 ADHD的脑任务态fMRI

       基于任务态fMRI（task-fMRI）的Meta分析^[38]发现ADHD左侧苍白球会聚功能障碍，以及男性受试者左侧额下回活动减少，这与ADHD额叶-纹状体回路障碍模型一致。此外，VIERING等^[39]利用task-fMRI发现ADHD杏仁核对情绪刺激低激活，以及杏仁核与前额叶内侧区功能的改变，这证实了ADHD的情绪识别受损。另外有研究^[40]基于抑制性task-fMRI发现ADHD患者顶内沟与右额下回的功能连接性升高，表明这可能是ADHD功能障碍区域。而通过对ADHD行task-fMRI发现^[41]不同部位之间连接的差异主要表现在额叶、扣带回及顶叶皮质，部分为颞叶、枕叶皮质和小脑。

       task-fMRI通过特定任务激发脑部活动，证实了ADHD额叶-纹状体回路的障碍，及额顶叶、杏仁核和扣带回连接的异常。在未来的研究中，可以更精准地定位到特定的脑区来实现个性化的治疗。但由于ADHD症状的特点，患者检查时的配合度也是我们需要关注的问题。

3 ADHD的脑代谢研究

3.1 ADHD的正电子发射计算机断层显像-MRI研究

       正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET）-MRI是将PET和MRI相结合的一种技术，它融合了两者的优势，对于疾病的诊断更具有准确性^[42]。因为ADHD涉及多巴胺能信号的紊乱，HANSEN等^[43]使用氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）-PET-MRI扫描ADHD患者，发现患者有进行性多巴胺能神经退行性病变，钠偶联多巴胺转运体错义突变为ADHD的风险因素。另外ULKE等^[44]发现患者的灰质局部分布没有差别，在额叶-丘脑顶叶小脑区域存在显著的主效应组，表明ADHD的净可用性降低，证实在ADHD患者的中枢神经网络可用性发生了改变。

       当前PET-MRI应用于ADHD的研究较少，主要是发现患者有多巴胺能的退变和额叶-丘脑顶叶小脑区域的异常。基于此，在一定程度上PET-MRI可以预测ADHD疾病的发展，具有较大的应用潜力。

3.2 ADHD的磁共振波谱成像研究

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）成像能够无创地观察活体的生理生化及组织代谢。研究^[45]发现ADHD前扣带皮层谷氨酸（glutamic acid, Glu）与肌酸（creatine, Cr）比值降低与认知控制期间纹状体血氧水平反应增加有关，这支持了额纹状体Glu在ADHD的异常。一项Meta分析^[46]发现ADHD右内侧额叶区域Glu和谷氨酰胺（glutamine, Gln）复合物浓度增高，说明这两种代谢物可能与ADHD的皮质变薄相关。MALTEZOS等^[47]利用MRS测量ADHD患者大脑中的Glu和Gln以及Cr、N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartic acid, NAA）和胆碱化合物的组合信号，ADHD患者脑部基底节区中的Glu+Gln、Cr和NAA浓度显著降低，背外侧前额叶皮质的Cr浓度显著降低，从而认为皮质下Glu和Gln对ADHD患者具有调节作用，Glu浓度可能为ADHD的生物标志物和新的治疗靶点^[48]。MAMIYA等^[49]分析ADHD患者和健康对照组在执行注意力控制任务时额叶-纹状体回路中谷氨酸+谷氨酰胺（Glu+Gln, Glx）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）的含量，发现在休息时，ADHD患者和对照组的Glx和GABA的浓度没有差异。然而，当他们执行注意力控制任务时，ADHD患者的Glx和GABA的增加幅度较小，证明了ADHD患者的注意力控制缺陷可能与额叶-纹状体回路中GABA能系统的反应性不足有关。

       MRS测量ADHD的脑Gln、Gln、Gr、NAA及GABA的含量，表现出异常的是额叶-纹状体回路、基底节区和背外侧前额叶皮质。这些脑区可作为ADHD治疗的靶区，可通过脑代谢物含量的变化来反映ADHD治疗的效果。

4 总结与展望

       综上所述，影像学研究表明ADHD患者存在脑结构、功能网络及代谢方面的改变，最一致的是额叶、额叶-纹状体回路及DMN的变化，MRI能够在多个方面观测ADHD的这些变化，在接下来的研究中，可以针对这些区域进一步探索ADHD病理生理学的机制。然而，我们也要注意到当前研究存在的不足。首先，不同研究的图像质量和分析方法的差异导致结果的异质性，同时部分研究存在样本量偏少的局限，未来我们需在控制变量的前提下增大样本量，采用更全面及同质化的评价指标来对各项研究进行深入的分析；其次，头部运动在MRI扫描中是不可忽视的干扰因素，这会直接影响到最终的结果，应通过与患者的积极沟通来提高扫描质量，另外可对扫描设备及序列以及数据后处理校正来克服头部运动所带来的影响。未来有必要进一步行多模式研究，探索疾病在脑结构、功能网络及代谢之间的关系，以及增加对年龄的纵向研究来阐明ADHD在整个生命周期的演变机制。此外，利用多模态MRI技术评估ADHD药物对大脑相应的影响也是很有必要的。最近task-fMRI个性化定位疾病靶区的研究^[50]也取得了一定的进展，在未来的研究中，应用ADHD特定脑区激活的靶区定位以实现个性化治疗是有很大潜力的，这需要大规模随机双盲对照试验来验证。