0 前言

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第二大恶性肿瘤，当出现微血管侵犯（microvascular invasion, MVl）后，发生转移的风险较大，严重危害患者的身体健康和生活质量^[1]。早期准确识别MVI对HCC患者的临床-病理分期、治疗决策及其预后判断具有重要意义^{[2, 3]}。HCC活体组织检查是具有已知风险的有创手段，故寻找替代的非侵入性的MVI预测方法备受关注。目前，临床上常用的影像检查技术包括超声、电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）、MRI、血管造影、正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）等，然而这些图像在术前评估MVI状态方面并不满意且费时、费力^{[4, 5]}。近年来，人工智能在医学领域中的发展为MVI的精准预测提供了新的机遇，影像组学和深度学习（deep learning, DL）可以挖掘到医学图像中肉眼观察不到的深层次信息，提高了评估MVI的准确度，可更好地指导临床决策^[6]。然而，目前还没有研究系统地总结影像组学和DL在MVI预测中的应用，预测模型的总体效果尚不清楚。因此本文对近年来影像组学与DL在预测HCC MVI的研究进展进行综述，从CT、MRI及PET三个方面分析现阶段预测模型的优势、不足与未来发展方向，有助于HCC患者的精准治疗，减少术后复发，提高患者生存率。

1 影像组学与DL在预测HCC MVl中的应用

1.1 基于CT扫描的预测模型

       为了探讨术前CT影像组学在HCC MVI中的应用价值，YAO等^[7]回顾性分析82例HCC患者的术前资料，构建了4个影像组学模型（平扫期、动脉期、门静脉期及延迟期模型），各模型曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.75、0.79、0.73、0.80，这一结果表明，动脉期和延迟期的预测价值高于门静脉期，而ZHANG等^[8]和MA等^[9]研究显示，门静脉期影像组学特征表现优于动脉期与延迟期，造成结果差异的原因可能是纳入的标准不同或者存在选择偏倚，目前尚无统一的最佳预测期相。有研究^{[10, 11]}显示HCC肿瘤大小＜2.0 cm时，无论MVI状态如何预后都较良好；HCC肿瘤大小＞5 cm时MVI更常见，预后大多不良^{[12, 13, 14]}。因此，在诊断时了解2.0～5.0 cm的单个HCC的MVI有利于更好地决策和改善预后。MENG等^[15]研究表明，影像组学对直径2.0～3.0 cm的MVI预测较临床指标更有优势（AUC：0.796 vs. 0.727，P=0.042），而对于直径3.1～5.0 cm的HCC，两种模型预测效能相当。RENZULLI等^[16]对肿瘤直径≤3.0 cm的169例HCC患者的增强CT检查的动脉期和门静脉期进行了分析，这项研究的新颖之处在于不仅严格控制了肿瘤直径的纳入标准，而且还在影像组学特征的提取中加入了过渡区（zone of transition, ZOT）的概念，即通过探测肿瘤边界的每个像素的梯度变化来检测肿瘤的边界。通过该方法得到的训练集、测试集AUC分别为0.88和0.86，表现出了很好的预测性能。上述研究仅分析了小病变（结节≤3.0 cm），原因有二：首先，部分HCC高危患者的病灶尺寸较小；其次，巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）系统极早期和早期阶段患者可用的大多数治疗选择是基于患者的临床状况和肿瘤负荷（肿瘤大小和数量）。因此，对肿瘤直径进行特别分析可以帮助肝病学专家在极早期和早期为患者做出决策，降低HCC术后复发率、改善患者远期生存。近年来，DL技术显著提高了模型的效率和准确性，扩展了它们在医学图像中的使用^{[17, 18, 19]}。在一项运用DL技术的回顾性研究中^[20]纳入了283名HCC患者，通过自动迁移学习（transfer learning, TL）对预训练的卷积神经网络（convolutional neural networks, CNN）^{[21, 22, 23]}进行DL分析，在增强CT的基础上构建临床影像学模型（卫星结节的存在和肿瘤大小）、影像组学模型（平扫期、动脉期和门静脉期模型）及融合临床影像学和最佳影像组学特征的DL特征模型，最终三个模型在训练队列和测试队列的AUC分别为0.569和0.612、0.945和0.740、0.888和0.909。和影像组学模型相比，基于DL的综合预测模型具有更好的分类和判别能力，具有更高的预测价值。传统机器学习算法^{[24, 25, 26]}如决策树、随机森林、支持向量机等需要预先进行人工分割并提取特征，而DL^{[27, 28]}可以准确高效地自动提取数据特征，避免了手工分割的烦琐及误差，大大节约了人力、时间和财力。

       HCC患者入院后，增强CT检查一般为入院后的常规检查，数据获取较为方便，且增强CT图像可反映病灶的大小、数量、对大血管的侵犯状态、有无远处转移等，便于病例的选择和排除。增强CT检查受呼吸和患者配合影响较小，图像质量高。此外，由于MVI特殊的生物学特性，增强CT中的对比剂很可能进入肿瘤血管，然后扩散到原发病灶周围1 cm范围内的微血管中，扩大手术切缘（通常超过1.0 cm）有助于降低HCC患者的术后肿瘤复发率^{[29, 30, 31]}。

       综上，基于CT图像的预测模型AUC在0.730～0.945之间；最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法是最常用于特征选择的方法；大部分研究中利用了三维感兴趣区（region of interest, ROI）勾画，以纳入更多的影像组学信息，ROI的勾画大部分仍由研究者手动勾画，仅有少数研究为半自动或自动勾画；相较于临床模型，影像组学与DL模型预测MVI效能往往更高，但也有研究显示差异不大，甚至低于临床模型；对于肿瘤大小2.0～5.0 cm的HCC，预测模型的效力也不尽相同；预测MVI的最佳期相也存在争议，更多的研究表明门静脉期比动脉期能更好地区分MVI。因此，未来应进一步确定具体的应用人群，选择恰当的预测模型。

1.2 基于MRI的预测模型

       最近的研究证实，从钆塞酸二钠（gadolinium-ethoxybenzyl-diethy-lenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增强MRI中提取的成像特征在预测HCC患者的MVI方面具有很高的价值^{[32, 33, 34]}。YANG等^[35]研究纳入201例孤立性HCC患者，基于Gd-EOB-DTPA增强MRI检查构建了影像组学模型，其在训练集（AUC：0.896）和验证集（AUC：0.788）中显示出良好的MVI区分能力。随后，将队列重新分配为两个亚组：HCC≤3.0 cm队列（n=94）和HCC＞3.0 cm队列（n=107）。与原始训练集相比，HCC≤3.0 cm（AUC：0.953）和HCC＞3.0 cm（AUC：0.993）队列的影像组学特征的性能均有显著改善。TIAN等^[36]团队针对196名直径≤3.0 cm的小孤立性HCC患者进行了研究，结合了临床影像学和影像组学特征的组合模型在训练、测试和外部验证队列中的AUC分别为0.934、0.889和0.875，取得了更高的预测效能。此外，由于MVI一般发生在瘤周区域，瘤周血管受累成为门静脉瘤栓形成和转移的主要血行扩散途径^{[37, 38, 39]}。因此，有必要建立模型比较瘤周与瘤内的预测价值。在这项研究中，瘤内+瘤周模型（AUC：0.843）的表现优于瘤内模型（AUC：0.884）；然而，NEBBIA等^[40]的研究表明，瘤内模型（AUC：0.866）比瘤内+瘤周模型（AUC：0.841）具有更高的识别能力。两项研究产生差异的原因可能是瘤周区域勾画范围不同。为了针对肿瘤周围区域最佳边缘宽度进行评估，JIANG等^[28]基于多参数MRI将肿瘤周围区域的原始ROI以2.0 mm的间隔在肿瘤外径向扩展至10.0 mm的距离，结果显示在肿瘤2.0 mm内的瘤周区域在T1同相位、T2WI和扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）上表现出了最佳性能，训练组和测试组的AUC分别为0.795、0.836、0.807和0.778、0.760、0.835；在T1动脉期MRI中，肿瘤区域表现出了最佳预测效能，训练组和测试组的AUC分别为0.747、0.645。此外，有研究^[41]将ROI的肿瘤边缘进一步外扩至20 mm，且结果表明相比ROI肿瘤外扩10 mm和0 mm，肿瘤外扩20 mm的诊断准确性更佳，其次为0 mm和10 mm（AUC：0.778 vs. 0.758 vs. 0.743）。因此，基于多参数MRI的瘤周影像组学可用作术前检测MVI的成像工具，并帮助临床医生确定最佳切除边缘宽度以决定是否对HCC进行术后新辅助治疗。为了构建一个多任务学习的预测模型，CHU等^[42]在研究中加入了肿瘤包绕型血管（vessels that encapsulate tumour clusters, VETC）的概念^{[43, 44, 45]}，该研究利用多时相（动脉晚期、门静脉期和肝胆期）Gd-EOB-DTPA增强MRI，建立针对MVI预测的单任务学习和针对MVI和同时预测VETC的多任务学习的3D CNN^[46]，单任务学习和多任务学习的AUC分别为0.896、0.917，这表明基于3D CNN的DL框架可用于多任务学习，同时提高MVI的预测性能。黄京城等^[47]研究在增强MRI 3期联合基础上结合临床及影像特征建立的预测模型，训练组及测试组的AUC分别为0.934及0.911，与其他模型相比诊断效能最高，这说明增强MRI各期之间及增强MRI与临床影像特征之间存在信息互补，从而组合时实现更高的诊断效能。

       从使用的钆对比剂种类看，大部分研究使用Gd-EOB-DTPA作为对比剂，在增强MRI的肝胆期肿瘤组织和周围肝实质之间的信号差异比常规对比剂更显著；而Gd-EOB-DTPA的动脉期则会产生较大的伪影，降低图像的质量并限制对肝脏病灶的诊断；总体来讲，基于MRI图像的预测模型AUC在0.645～0.996之间；MRI影像组学与CT相似，在预测≤3 cm的HCC中更具优势；瘤周的影像特征具有一定的预测价值，但不同的ROI范围对预测效能影响较大；多期相、多任务、多序列的MRI组学往往能增加更多的影像组学特征信息，预测准确性更高。与CT影像组学不同的是，MRI扫描序列和期相众多，不同研究的AUC差距更大。

1.3 基于PET的预测模型

       与以往主要分析疾病所有阶段患者的预后研究不同，LI等^[48]提取并筛选了80例术前行18氟代脱氧葡萄糖PET/CT（¹⁸F-deoxyglucose PET/CT,¹⁸F-FDG PET/CT）检查的极早期和早期HCC（BCLC 0～A）患者的11个影像组学特征（包括PET的5个纹理特征和CT的6个纹理特征），预测模型的AUC为0.891（95% CI：0.799～0.984），并显示出良好的区分度和校准度。SHI等^[49]学者在研究中选择30个最佳纹理特征，不仅验证了¹⁸F-FDG PET/CT在MVI中的预测价值，还关注了结合¹⁸F-FDG PET/CT和多参数MRI的混合模型的作用。混合模型取得了更高的预测价值，AUC为0.996（95% CI：0.939～1.000），超过单一影像组学模型0.917（95% CI：0.836～0.998）。这表明，结合¹⁸F-FDG PET特征的图像纹理、定量代谢参数以及定量和定性MRI参数的混合模型在预测术前MVI状态方面具有强大的预测性能。因此，这样的模型可以促进临床治疗的计划和改善所选HCC患者的存活率。

       PET/CT对于肿瘤转移灶均有较强的识别能力，但其价格相对昂贵、实用性相对差也是其临床应用受限的原因之一。PET/CT通过追踪异常增高的糖代谢来发现肿瘤。但当肿瘤组织代谢不旺盛时，就可能会导致PET/CT无法查出肿瘤病灶，使检查结果出现假阴性，反而因为辐射损害健康。¹⁸F-FDG是目前临床上最常用的PET对比剂，未来希望更多地研究尝试一些新的PET对比剂，如¹¹C-胆碱、¹⁸F-胆碱、¹¹C-乙酸盐等已被报道可以显著提高HCC诊断的敏感度^[50]，或者是与¹⁸F-FDG联合使用，从而提高HCC MVI的预测价值。

2 局限性、未来与展望

       第一，在肝脏成像中，CT、MRI或PET构成具有不同数据采集参数的成像模态。因此，特定扫描仪、成像协议和图像重建方法的使用可能影响HCC MVI的特征提取。针对这一差异，应当建立影像组学与DL质量评分或用于个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告规范，以确保技术的严谨性。此外，公开分享算法开发的细节将促进在成像格式和注释方面达成共识，建立方法学基准，并促进研究之间的比较。未来，应在前瞻性收集的数据上测试人工智能算法，以评估特征在面对新数据时的稳健性。

       第二，基于医学成像数据的DL用于MVI预测的关键障碍之一是缺乏具有大量样本的数据集。为了提供预测HCC MVI所需的图像多样性，应建立多机构数据库，数据集应包括多个地理区域，提供来自不同成像供应商的数据，并反映人工智能算法将实施的人群的种族和社会经济多样性。还可使用数据扩充或一般对抗网络等策略来扩展数据集，并补偿代表性不足的图像类别。未来，应开发更多用于合成医学图像的新技术。

       第三，当下，大多数的预测模型只是针对HCC MVI特定单一任务进行开发的，应用有限。在未来，应当开发一个标准化多任务的软件套件，将纳入如HCC的病灶检测、分割、诊断及复发等许多不同的插件选项。理想情况下，该软件套件将通过由政府或独立医疗机构资助的开源项目公开提供。这将避免对私营公司的依赖，并推动行业标准化其产品，降低成本和专有数据格式和软件解决方案的数量。同时使软件简易化，让医务人员能更容易地使用多个应用程序和算法，从而减少培训投资。

       第四，在临床工作中，早期HCC或小HCC由于影像特征不典型，往往成为诊断的难点和重点，预测MVI肿瘤大小的适当临界值仍然存在争论。因此未来无论是影像组学还是DL都可以更加着重于小HCC或者不典型HCC，提高MVI的诊断与检出。

       综上所述，基于医学影像的影像组学与DL在预测HCC MVI的大部分研究总体效能AUC均能达到0.700，联合临床或影像学特征往往能显著提高预测效能。通过挖掘医学图像中人类肉眼无法识别的特征，有助于HCC患者的精准治疗，减少术后复发，进而提高患者生存率。相信随着人工智能的发展，影像组学与DL在HCC MVI预测及临床诊疗方面会有更新的突破。