0 前言

       干燥综合征（Sjögren's syndrome, SS）是一种慢性自身免疫疾病，多见于女性，可累及全身多种器官，涎腺与泪腺等外分泌腺较常受累，临床主要表现为口干与眼干^{[1, 2]}。SS在涎腺的病理表现主要有两种：一种是腺体淋巴细胞浸润，并造成腺泡破坏、腺体萎缩和弥漫性脂肪沉积^[3]；另一种是血管炎，表现为明显的新生微血管^[4-5]，并且随着腺体炎症程度增加，腺体微血管密度也有所增加^[6]。SS的诊断依赖于综合多项主、客观指标的分类（诊断）标准^[7]，缺少单一的“金标准”^[8]。涎腺的影像学检查在SS的诊断中发挥重要作用，MRI软组织分辨力高，常规MRI和MRI腮腺造影能分别显示SS特征性的弥漫性脂肪沉积和末梢导管点球状扩张^[9]。但是对于尚未发生明显上述形态学改变的早期SS患者的诊断能力有限^[10]。动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）成像是一种不需要外源性对比剂的MR灌注成像技术，能定量评价局部组织的微循环灌注情况^[11]。KAMI等^[12]利用ASL评价了SS患者酸刺激前后腮腺血流量的变化，但未针对SS早期腮腺微循环灌注变化情况进行讨论，并且目前国内外未见关于ASL评估SS早期腮腺损伤的相关研究，因此，本研究旨在探讨ASL在评估SS早期腮腺微循环灌注变化的价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       前瞻性纳入2022年1月至2022年10月于中国医科大学附属盛京医院首次确诊并且未经治疗的SS患者，纳入患者符合2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的SS分类（诊断）标准^[13]。排除标准：（1）涎腺手术史；（2）吸烟史、滥用药物史；（3）糖尿病；（4）MRI检查相关禁忌证。先行腮腺常规MRI，由2名分别有25年（主任医师）及4年（医师）头颈部MRI诊断经验的影像医师共同讨论评估其腮腺内有无弥漫性脂肪沉积，选取无脂肪沉积的SS患者定义为早期SS患者，作为本研究的最终病例组，行腮腺ASL成像。招募年龄及性别与早期SS患者相匹配的健康志愿者。纳入标准：无口干症状和影响涎腺功能的疾病。排除标准：腮腺MRI发现腮腺异常。本研究经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准，遵守《赫尔辛基宣言》，批准文号：2022PS054K，全体受试者均签署知情同意书。

1.2 MRI扫描方法

       采用飞利浦公司3.0 T磁共振扫描仪（Philips Ingenia; Philips Healthcare, Best, the Netherlands），16通道头颈联合线圈。所有受试者在进行MRI检查前禁食水1 h，嘱患者在扫描期间尽量避免头颈部活动及吞咽动作。取仰卧位，先行腮腺横断位T1WI、T2WI、脂肪抑制T2WI及冠状位T2WI，轴位TlWI扫描参数：TR 477 ms，TE 18 ms，FOV 190 mm×190 mm，层厚4 mm，层间隔1 mm，激励次数2；轴位T2WI扫描参数：TR 2500 ms，TE 100 ms，FOV 190 mm×190 mm，层厚4 mm，层间隔1 mm，激励次数2，冠状位T2WI扫描参数：TR 2500 ms，TE 80 ms，FOV 190 mm×190 mm，层厚4 mm，层间隔1 mm，激励次数2。采用三维伪连续ASL技术行腮腺ASL成像，扫描参数：TR 4234 ms，TE 11 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距0，激励次数4，标记后延迟时间2000 ms，扫描范围下缘高于双侧颈总动脉分叉处。

1.3 图像分析

       将采集的图像传送至Philips（Intelli Space Portal）后处理工作站，利用其软件对ASL图像进行校正和预处理，生成伪彩图。将ASL伪彩图与T1WI匹配融合。由2名分别有25年及4年头颈部MRI诊断经验的影像医师采用双盲法在融合图像上测量每个腮腺的血流量（blood flow, BF）：于腮腺面积最大的连续三个层面手绘感兴趣区（region of interest, ROI），勾画过程沿腮腺边缘向内约1 mm，尽可能避开大血管和主导管，见图1。取三个层面的平均值，再取两位观察者的平均值作为最终BF值。

       一个月后由其中一名观察者（4年）以同样方法重复测量，分析可重复性。

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图1  ASL与T1WI融合图像，手动在腮腺面积最大的层面沿腮腺边缘手绘感兴趣区，尽量避开大血管和主导管。
图2  干燥综合征患者腮腺MRI图像。2A为T1WI图像；2B为ASL图像；2C为ASL与T1WI融合图像。
图3  健康志愿者腮腺MRI图像。3A为T1WI图像；3B为ASL图像；3C为ASL与T1WI融合图像。ASL：动脉自旋标记。
Fig. 1  Fusion image of ASL and T1WI, manually placing region of interest along the edge of the parotid gland at the level with the largest parotid area, avoiding large blood vessels and main ducts vessels as much as possible.
Fig. 2  MR images of parotid gland in Sjögren's syndrome patients. 2A is T1WI image; 2B is the ASL image; 2C is the fusion image of ASL and T1WI.
Fig. 3  MR images of parotid gland in healthy volunteers . 3A is T1WI image; 3B is the ASL image; 3C is the fusion image of ASL and T1WI. ASL: arterial spin labeling.

1.4 统计学方法

       应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x¯±s）表示。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价腮腺BF测量的一致性（ICC＞0.75表示一致性良好），采用独立样本t检验比较早期SS患者与健康志愿者的年龄差异、早期SS患者与健康志愿者腮腺BF值的差异以及早期SS患者与健康志愿者左右两侧腮腺BF值的差异。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评价腮腺BF值对早期SS患者的诊断效能。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一致性检验

       健康志愿者及早期SS患者腮腺BF值测量结果在观察者内及观察者间均有较高的一致性（P＜0.05）（表1）。

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表1  健康志愿者及早期SS患者腮腺BF值观察者内与观察者间一致性分析
Tab. 1  Intra observer and inter observer consistency analysis of BF in healthy volunteers and SS patients

2.2 SS患者与健康志愿者的基本情况

       本研究共纳入首次确诊并且未经治疗的SS患者57例，女56例，男1例，年龄18～64（44.9±13.2）岁，其中早期SS患者30例均为女性，年龄24～58（41.7±13.0）岁；纳入女性健康志愿者30例，年龄22～56（40.17±11.6）岁，早期SS患者与健康志愿者性别及年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 腮腺形态学评价

       所有早期SS患者及健康志愿者的腮腺常规MRI及ASL均获得满意的图像。30例早期SS患者60个腮腺在常规MRI上信号均匀，均未见到明确的弥漫性脂肪沉积的SS特征性表现，见图2。30例健康志愿者60个腮腺在常规MRI上信号均匀，未见异常信号，见图3。

2.4 ASL结果

       早期SS患者的腮腺BF值高于健康志愿者，差异具有统计学意义（P＜0.01），见表2。

       早期SS患者左右两侧腮腺的BF值差异无统计学意义（P＞0.05），健康志愿者左右两侧腮腺的BF值差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

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表2  早期SS患者与健康志愿者腮腺BF值比较
Tab. 2  Comparison of parotid BF values between early SS patients and healthy volunteers

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表3  早期SS患者与健康志愿者两侧腮腺BF值比较
Tab. 3  Comparison of BF values of bilateral parotid glands in early SS patients and in healthy volunteers

2.5 ROC曲线分析

       评价腮腺BF对于早期SS患者诊断效能的ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.808（95%可信区间为0.728～0.889），敏感度为80%，特异度为75%，最佳截断值为20.79 mL/min/100 g（图4）。ROC曲线分析结果表明，腮腺BF值对于尚无明确脂肪沉积的早期SS患者有良好的诊断效能。

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图4  腮腺血流量对于早期干燥综合征患者诊断效能的受试者工作特征曲线，曲线下面积（AUC）为0.808，敏感度为80%，特异度为75%，最佳截断值为20.79 mL/min/100 g。
Fig. 4  The receiver operating characteristic curve of parotid blood flow for the diagnosis of early SS patients, area under the curve (AUC) is 0.808, sensitivity is 80%, specificity is 75%, and the best cutoff value is 20.79 mL/min/100 g.

3 讨论

       本研究应用ASL技术评价了尚无明确脂肪沉积的早期SS患者的腮腺BF值变化，结果表明，早期SS患者的腮腺BF值较健康志愿者显著升高，通过ROC曲线分析显示，腮腺BF值对于早期SS有良好的诊断效能，ASL可能成为SS早期诊断的新方法。

3.1 应用ASL技术的评价SS腮腺微循环灌注变化的可行性

       作为一种慢性炎性病变，SS受累涎腺内会发生血管炎，微血管生成非常明显，而且随着炎症程度增加，微血管密度（microvessel density, MVD）也相应增加^[4,6,14]。血管炎可能导致腺体血管生理学的改变，如血管扩张和血流量增加^[12,15]。SS患者涎腺功能多普勒超声与超级微血管成像也验证了这些病理改变^[16]。ROBERTS等^[17]进行的T1加权动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）MRI的研究结果表明，SS患者腮腺60秒初始曲线下面积、容积转运常数及血浆容积分数均高于健康志愿者，这反映了SS患者腮腺微循环灌注增加。ASL技术是不需要外源性对比剂评估组织灌注状态的可靠工具，与DCE-MRI技术相比，ASL避免了发生对比剂相关不良反应的风险，而且不受血管通透性的影响^[12,18]。ASL技术目前主要应用于颅内疾病^[19]，随着ASL技术的不断发展，其在颅外器官的应用价值得到了越来越多的关注，并逐渐应用于腮腺^{[12, 20, 21, 22]}。SCHWENZER等^[22]应用ASL技术成功评价了正常人酸刺激前后腮腺的血流量变化。KAMI等^[12]研究了14例SS患者在酸刺激前后ASL腮腺血流量的变化，其中包括了从轻微到腺体严重萎缩、脂肪沉积的各种腮腺病损程度的患者，结果表明SS患者的腮腺血流量显著高于健康志愿者[（59.2±22.8）vs.（46.3±9.0）mL/min/100 g]；酸刺激后，SS患者的腮腺血流量峰值出现得比正常人晚，但是增量更高。

3.2 应用ASL技术评价早期SS腮腺微循环灌注变化的价值

       本研究结果表明，在腮腺内尚未出现明显的脂肪沉积的早期SS患者的腮腺血流量增大，也就是说，在常规MRI出现异常表现之前，ASL就可以发现由血管炎造成的腮腺血流量异常增大。CHU等^[23]及冯倩倩等^[24]利用体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像发现早期SS患者腮腺微循环灌注高于健康志愿者，与本研究结果相符。与KAMI等^[12]的研究不同，本研究旨在探讨ASL对评价尚无脂肪沉积的早期SS的血流量变化及其对早期SS的诊断价值。一方面，常规MRI已经能很好地显示进展期SS腮腺萎缩、脂肪沉积这一特征性SS表现，而且能评价腮腺的病损程度^[10]，而对于尚无脂肪沉积的早期SS作用不大，探索早期SS的诊断方法以实现早期治疗对于控制或延缓涎腺不可逆的损伤和避免继发淋巴瘤尤为重要^{[25, 26]}。另一方面，随着SS患者腮腺病损程度加重，脂肪沉积替代萎缩的腺体越发明显，甚至最后腮腺完全脂肪化^[27]，测量血流量时绘制的ROI内既包含了萎缩腺体又包含了沉积脂肪，其结果在不同病损程度的SS腮腺可能会受脂肪多少的影响而波动很大，所以不应一概而论。本研究中，ASL参数BF值对早期SS表现出良好的诊断效能，AUC为0.808，敏感度为80%，特异度为75%，最佳截断值为20.79 mL/min/100 g。因此，ASL有可能成为SS早期诊断的一种手段。

       另外，本研究对KAMI等^[12]的图像后处理方式进行了改进，在ASL图像与T1WI的融合图像上勾画ROI，弥补了ASL空间分辨率不高、定位不准的缺陷^[28]。

3.3 双侧腮腺血流量的差异

       在本研究中，健康志愿者左右两侧腮腺血流量差异无统计学意义，与SCHWENZER等^[22]的研究结果一致。早期SS患者左右两侧腮腺血流量差异也无统计学意义，与KAMI等^[12]的研究结果一致，提示SS早期双侧腮腺内发生血管炎的程度是平行的，这可能是由于SS是系统性自身免疫疾病，炎性细胞对成对的同种涎腺的攻击是同步的^[29]。

3.4 本研究的局限性

       第一，本研究的样本量相对较小，有待于扩大样本量验证ASL技术在早期SS中的应用价值。第二，本研究没有纳入有明显脂肪沉积的进展期SS的病例，进展期SS腺体萎缩、脂肪沉积后的微循环变化特点有待于后续的研究。第三，没有多模态MRI联合应用提高对早期SS的诊断效能。张赞霞等^[29]的研究结果表明，多参数联合对于早期SS患者的诊断效能高于单独参数，有待于后续研究中加以完善。

4 结论

       ASL技术没有辐射，不需要外源性对比剂，能够反映早期SS患者腮腺的微循环灌注变化，有潜力成为早期SS筛查的技术，是常规MRI的重要补充。