0 前言

       乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤类型，不同的病理分子亚型对应不同的治疗方案及预后。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）和人类表皮生长因子2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）均不表达的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的15%～20%，通常被认为是乳腺癌中最严重的亚型^[1]。以往多项研究^{[2, 3, 4]}表明，乳腺癌在分子水平上具有高度的异质性，导致不同分子亚型的治疗反应和预后存在巨大差异。TNBC对化疗较敏感，而常规内分泌治疗和靶向治疗不能使患者受益，因此在早期运用影像手段准确诊断TNBC至关重要^{[5, 6]}。MRI不受组织密度、纤维结构的复杂性或乳腺X线检查中重叠结构的影响，越来越多地用于乳腺癌的风险分级、治疗方案的选择和术后监测^{[7, 8, 9]}。其中，动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）可以提供高空间分辨率，提供肿瘤解剖学信息和血流动力学信息，是乳腺癌中广泛应用的成像技术^{[10, 11]}。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是基于组织内水的非高斯分布的功能成像技术，比常规扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）更能了解组织结构的微观复杂性^{[12, 13]}。联合DCE-MRI与DKI能够获取更多的TNBC功能学信息，同时能够更真实地提供肿瘤的定量信息。因此，本研究通过分析DCE-MRI半定量参数与DKI各参数值在TNBC与非TNBC中的差异，并探讨其联合模型对TNBC的鉴别诊断价值，以提高TNBC的MRI诊断效能，有利于临床中早期个性化治疗方案的制订，有效改善患者预后。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析2018年11月至2022年7月在济宁市第一人民医院行乳腺MRI检查并经手术或病理诊断为乳腺癌的患者资料。纳入标准：（1）所有患者图像均在同一台MR扫描仪上获得，且采用相同的成像参数；（2）所有患者检查前未行任何治疗或有创检查措施，如手术、穿刺、放化疗等；（3）术后经病理学检查诊断为乳腺癌，且均行免疫组化分析。排除标准：（1）图像质量不佳，如囊变、坏死严重，或存在各种原因导致的伪影，影响观察者；（2）患者临床、病理信息不完整；（3）病灶最大径＜1 cm，无法准确勾画病灶的感兴趣区（region of interest, ROI）。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，得到济宁市第一人民医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2022伦审研第（109）号。

1.2 检查方法

       采用荷兰Philips Ingenia 3.0 T全数字MR扫描仪，俯卧位于乳腺专用线圈，双乳垂于两线圈孔中心位置。MRI常规平扫序列扫描序列与参数：T1WI序列[TR 609 ms，TE 8 ms，矩阵352×422，层厚4 mm，激励次数（number of excitation, NEX）1，成像时间110 s]及T2WI序列（TR 4918 ms，TE 80 ms，矩阵352×327，层厚4 mm，NEX 2，成像时间138 s）。DCE-MRI注射对比剂钆喷酸葡胺注射液（北京北陆药业股份有限公司，中国），注射速率2.5 mL/s，注射剂量0.2 mmoL/kg，扫描参数如下：TR 3.9 ms，TE 1.97 ms，矩阵280×338，层厚2.4 mm，NEX 1，每期扫描时间57 s，共采集9个期相。DKI序列扫描参数：TR 6223 ms，TE 97 ms，矩阵100×112，层厚4 mm，NEX 1，b值包括0、500、1000、1500、2000、2500 s/mm²，成像时间540 s。

1.3 图像分析与处理

       由两名分别具有2年和15年乳腺影像诊断经验的住院医师、副主任医师在未知病理结果的情况下独立进行分析测量，达成一致意见。将DKI序列图像传至Philips Intellispace Portal（ISP）工作站，采用高级扩散分析工具，生成平均峰度系数（mean kurtosis, MK）和平均扩散系数（mean diffusion, MD）伪彩图，选取病灶显示最大层面并避开囊变、坏死、出血区，勾画ROI，得到MK和MD值并重复测量3次取平均值。DCE-MRI图像的处理采用Philips ISP工作站T1 Perfusion功能进行半定量参数分析，可得到半定量参数伪彩图，在病灶强化最明显位置勾画ROI，可得到对应的流出速率（Wash-out）、初始强化率（initial enhancement rate, IER）、峰值强化率（percentage of peak enhancement, Epeak）、最大强化斜率（maximum slope, Slopemax）、达峰时间（time to peak, TTP）、信号增强比（signal enhancement ratio, SER），选取3个ROI进行测量取平均值。通过一名医师2周前后对同一病灶的勾画，来评估观察者内部的可重复性；通过两名医师对同一病灶的勾画以评估观察者间的可重复性。

1.4 病理结果

       根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）^[14]，乳腺癌可分为4型：（1）Luminal A型，HER-2阴性，ER/PR阳性，Ki-67＜20%。（2）Luminal B型，HER-2阳性，ER/PR阳性，任何状态的Ki-67；或HER-2阴性，ER/PR阳性，Ki-67≥20%。（3）HER-2过表达型，HER-2阳性，ER、PR阴性。（4）TNBC，ER、PR和HER-2均为阴性。非TNBC组包括Luminal A型、Luminal B型及HER-2过表达型。

1.5 统计学分析

       使用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。计数资料采用χ²检验，计量资料运用Kolmogorov-Smirnov检验、Shapiro-Wilk检验、Levene检验来判断其正态性与方差齐性，正态分布的资料以（x¯±s）表示，偏态分布的资料以中位数（上下四分位数）表示。采用两独立样本t检验（正态分布且方差齐）或Mann-Whitney U秩和检验（偏态分布或方差不齐）比较TNBC组与非TNBC组DCE-MRI、DKI参数的差异。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线计算曲线下面积（area under the curve, AUC），根据最大约登指数（约登指数=敏感度+特异度-1）确定对应参数的敏感度和特异度，评价各参数的诊断效能。联合参数采用logistic评估，并使用DeLong检验比较AUC的差异性。采用Pearson相关性分析SER值与TNBC肿瘤直径大小的相关性。采用组内相关系数（intra-class correlation coeficient, ICC）检验评价不同研究者对同一组试验结果进行诊断的可重复性（图1、2）。

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图1  女，49岁，左乳浸润性导管癌，三阴性乳腺癌（TNBC）。1A：时间-信号强度曲线（TIC）示病变为Ⅲ型曲线；1B～1D：动态对比增强MRI（DCE-MRI）半定量参数伪彩图示达峰时间（TTP）=128 s、流入速率（Wash-in）=16.13 s^-1、流出速率（Wash-out）=2.39 s^-1；1E～1F：扩散峰度成像（DKI）伪彩图示平均扩散系数（MD）=1.55×10^-3 mm²/s、平均峰度系数（MK）=0.73。
Fig. 1  A 49-year-old female with left invasive ductal carcinoma, triple-negative breast cancer (TNBC). 1A: Time intensity curve (TIC) of the lesion is type-Ⅲ curve. 1B-1F: The time to peak (TTP) value is 128 s, the Wash-in value is 16.13 s^-1, the Wash-out value is 2.39 s^-1, 1E-1F: The diffusion kurtosis imaging (DKI) pseudo-color map shows the mean diffusion (MD) value is 1.55×10^-3 mm²/s, the mean kurtosis (MK) value is 0.73.

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图2  女，52岁，右乳浸润性导管癌，Luminal A型。2A：时间-信号强度曲线（TIC）示病变为Ⅲ型曲线；2B～2D：动态对比增强MRI（DCE-MRI）半定量参数伪彩图示达峰时间（TTP）=147 s、流入速率（Wash-in）=18.29 s^-1、流出速率（Wash-out）=1.44 s^-1；2E～2F：扩散峰度成像（DKI）伪彩图示平均扩散系数（MD）=1.28×10^-3 mm²/s、平均峰度系数（MK）=0.92。
Fig. 2  A 52-year-old female with right invasive ductal carcinoma, Luminal A. 2A: Time intensity curve (TIC) of the lesion is type-Ⅲ curve. 2B-2F: The time to peak (TTP) value is 147 s, the Wash-in value is 18.29 s^-1, the Wash-out value is 1.44 s^-1. 2E-2F: diffusion kurtosis imaging (DKI) pseudo-color map shows mean diffusion (MD) value is 1.28×10^-3 mm²/s, the mean kurtosis (MK) value is 0.92.

2 结果

2.1 入组患者资料

       共收集乳腺癌患者资料138例，其中TNBC 39例，年龄32～70岁，中位年龄48岁；非TNBC 99例，年龄29～75岁，中位年龄47岁。TNBC、非TNBC组间的年龄、平均直径和时间-信号强度曲线（time intensity curve, TIC）类型的差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

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表1  TNBC组与非TNBC组的临床资料比较
Tab. 1  Comparison of clinical data between TNBC group and non-TNBC group

2.2 测量一致性

       使用ICC一致性检验，DCE-MRI、DKI多参数的测量具有较好的可重复性（表2）。

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表2  DCE-MRI半定量、DKI参数的ICC检验
Tab. 2  ICC test of DCE-MRI semi-quantitative parameters and DKI parameters

2.3 TNBC、非TNBC组间的DCE-MRI、DKI各参数比较

       TNBC与非TNBC组间Wash-out、Slopemax、TTP、SER、MK值差异均有统计学意义，IER、Epeak、流入速率（Wash-in）、MD值差异无统计学意义。与非TNBC组相比，TNBC组的Wash-out、Slopemax、SER值较高，TTP、MK值较低（P＜0.05）（表3）。

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表3  DCE-MRI半定量参数和DKI参数比较
Tab. 3  Comparison of DCE-MRI semi-quantitative parameters and DKI parameters

2.4 DCE-MRI半定量参数及DKI参数对TNBC的诊断效能

       将上述具有统计学差异的参数绘制ROC曲线并计算AUC，结果显示Wash-out、Slopemax、TTP、SER、MK的AUC分别为0.768、0.815、0.785、0.781、0.769（表4、图3）。

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图3  流出速率（Wash-out）、最大强化斜率（Slopemax）、达峰时间（TTP）、信号增强比（SER）及其联合对三阴性乳腺癌（TNBC）的诊断价值。
图4  动态对比增强MRI（DCE-MEI）半定量、扩散峰度成像（DKI）以及联合对三阴性乳腺癌（TNBC）的诊断价值。ROC：受试者工作特征。
Fig. 3  Diagnostic value of Wash-out, Slopemax, time to peak (TTP), signal enhancement ratio (SER) parameters and their combination for triple-negative breast cancer (TNBC).
Fig. 4  Diagnostic value of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) semi-quantitative parameter, diffusion kurtosis imaging (DKI) parameter and combined model for triple-negative breast cance (TNBC). ROC: receiver operating characteristic.

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表4  Wash-out、Slopemax、TTP、SER、MK对TNBC的诊断价值
Tab. 4  Diagnostic value of Wash-out, Slopemax, TTP, SER parameters for TNBC

2.5 DCE-MRI各参数联合及联合模型（DCE-MRI+DKI）对TNBC的诊断效能

       将DCE-MRI各半定量参数联合后诊断TNBC的敏感度、特异度、AUC分别为78.8%、82.1%、0.878，联合模型（DCE-MRI+DKI）诊断TNBC的敏感度、特异度、AUC分别为85.9%、92.3%、0.928。DeLong检验结果显示，各单独参数对TNBC的诊断效能差异无统计学意义，联合模型（DCE-MRI+DKI）的诊断效能较各单独参数均有提高（P＜0.05）（表5、6，图4）。

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表5  DCE-MRI与联合模型（DCE-MRI+DKI）对TNBC的诊断价值
Tab. 5  Diagnostic value of DCE-MRI and combined model for TNBC

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表6  DeLong检验结果
Tab. 6  Results of the DeLong test

3 讨论

       本研究通过比较联合模型（DCE-MRI+DKI）对TNBC的诊断效能，探讨其在临床的应用价值，结果显示Wash-out、Slopemax、TTP、SER和MK为预测TNBC的重要参数。同时，将上述参数联合后的敏感度、特异度、AUC较各单一参数均有提高。可见联合使用DCE-MRI与DKI能够更为全面、准确地鉴别诊断TNBC，有利于临床医生个性化治疗方案的制订及改善患者预后。

3.1 DCE-MRI对预测TNBC的诊断价值

       TIC可用于乳腺癌的诊断和疗效评估，其分为三型：Ⅰ型曲线（流入型）常提示良性病变；Ⅱ型曲线（平台型）在良、恶性病变中均可见；Ⅲ型曲线（流出型）常提示为恶性病变^{[15, 16]}。本研究结果显示，TNBC与非TNBC的TIC类型均以Ⅲ型为主，差异不具有统计学意义，这与刘佳妮等^[17]研究结果一致，目前国内外对于TNBC的TIC类型尚未达成一致，但多数研究者认为TNBC的TIC类型与非TNBC差异不具有统计学意义。唐梦晓等^[18]通过对比分析27例TNBC与65例非TNBC发现，两者的TIC均以Ⅱ型为主，差异不具有统计学意义，与胡静等^[19]研究结果相符。本研究分析结果的差异性可能是由于纳入的TNBC病例数较少，导致样本的选取有一定偏差。根据TIC曲线可计算出DCE-MRI半定量参数，包括Wash-out、Slopemax、TTP、SER、IER、Epeak、Wash-in。相比MRI形态学特征，DCE-MRI半定量参数能够更好地反映病变内微血管密度，并与预后因素及免疫组化亚型密切相关，在乳腺疾病的诊疗中发挥着越来越重要的作用^[20]。TTP被认为与血管生成有关，较低的TTP值即达到峰值的相对速度增加，本研究结果显示TNBC的TTP较非TNBC低（P＜0.01），与YANG等^[21]研究结果一致。这可能与TNBC具有更高水平的血管内皮生长因子，使肿瘤内微血管密度更高、血管管径更粗，从而对比剂交换增多、速度加快有关^[22]。同时本研究还发现，与非TNBC相比，TNBC的SER值较高（P＜0.01）。尽管GIGLI等^[23]表示TNBC较大的肿瘤大小可能是其SER值较高的原因，但在本研究中并未发现TNBC病变大小与SER值之间具有相关性（P=0.266）。本研究还发现TNBC的Slopemax值略低于非TNBC（P＜0.01），Slopemax代表增强后信号强度达到峰值的速度斜率，更高的Slopemax值说明了TNBC具有更快的达峰时间和更高的峰值信号强度。另外，综合相关文献发现，TNBC具有较高的血管通透性及较高的血流量，导致其代谢灌注比高于非TNBC，对比剂在病灶血管内停留时间短，表现为“快进快出”现象^[24]，这可能是TNBC的Wash-out值高于非TNBC的原因所在。

3.2 DKI对预测TNBC的诊断价值

       根据DKI模型计算得到MK和MD。MK描述了水分子的非高斯分布偏差，并对组织的异质性更为敏感，MD是经过非高斯分布偏差校正后的扩散系数^{[25, 26, 27]}。本研究显示TNBC的MK值较非TNBC低（P＜0.01），MD值差异不具有统计学意义，与KANG等^[28]研究结果相符。参考国内外文献可知，TNBC的高血管密度克服了与高细胞密度相关的非高斯分布，因此TNBC组具有更低的MK值^[29]。而李婷等^[30]研究通过使用7个b值进行DKI拟合，结果显示MK值在TNBC与非TNBC组间的差异不具有统计学意义。本研究认为目前有关DKI研究结果的不一致性，可能是受不同b值选择的影响导致。

3.3 DCE-MRI联合DKI对预测TNBC的诊断价值

       本研究将DCE-MRI半定量参数与MK值进行多参数的联合诊断，AUC达0.928，敏感度、特异度分别达85.9%、92.3%，较单一参数提高了对TNBC的诊断效能（P＜0.05），可降低因单一检查方法导致的漏诊和误诊的发生率。且DCE-MRI联合DKI的AUC优于DCE-MRI联合DWI的AUC，具备更加优秀的诊断效能，有着更高的临床推广价值^[31]。

3.4 本研究的局限性

       本研究也具有局限性：第一，纳入的患者数量相对较少，未来将在更大样本量的基础上进行深入研究。第二，只进行了半定量分析，更倾向于乳腺实质的高空间分辨率，而不是高时间分辨率。第三，ROI的选择具有一定主观性，本研究简单地计算了ROI中各参数的平均值，这可能不足以充分反映肿瘤的异质性。而另一种处理方法是提取病变的全体积，并分析每个参数图的直方图和纹理特征，这将是我们今后研究的重点。

4 结论

       综上所述，DCE-MRI联合DKI可以反映肿瘤的异质性和微灌注状态，为预测病理分型提供可靠的证据。Wash-out、Slopemax、TTP、SER和MK均可有效鉴别TNBC，联合DCE-MRI半定量参数及DKI参数对预测TNBC具有更高的诊断价值。