0 前言

       近年来，越来越多的研究对不同疾病中瘙痒的中枢机制感兴趣，慢性瘙痒（chronic pruritus, CP）中枢机制研究已成为新的研究方向。研究表明，中枢神经在CP的发生和发展中发挥着重要作用^[1]。磁共振脑成像技术具有客观、可量化等优点被广泛应用于CP疾病的中枢机制研究，并取得了较大进展^{[2, 3]}。多种CP疾病的磁共振研究表明^{[4, 5, 6]}，CP患者在瘙痒处理相关的脑区存在不同程度的结构及功能重组。尽管有较多学者对CP进行了研究，但其确切病理生理机制尚不完全清楚，临床上仍缺乏有效治疗方法。通过磁共振脑成像技术对CP患者脑结构及功能改变进行研究，并结合临床症状综合分析，有利于揭示CP患者中枢神经系统的病理生理机制，并给新的治疗方法提供参考。基于此，本文对CP患者脑结构、脑功能的磁共振研究进行了简要综述。

1 CP定义及机制

       CP是指瘙痒持续6周或更长时间^[7]，长期的瘙痒诱发痒-抓挠的恶性循环，并加重疾病本身。长期的CP会导致患者痒和抓挠的恶性循环，以及睡眠障碍、焦虑、抑郁等生理和心理问题，严重降低患者的生活质量^{[8, 9]}。CP分为6种临床类型：（1）皮肤病引起的皮肤性瘙痒；（2）与药物和皮外疾病相关的全身性疾病导致的瘙痒；（3）继发于神经系统疾病的神经源性瘙痒；（4）精神疾病引起的心理性瘙痒；（5）多种基础疾病导致的混合性瘙痒；（6）无法确定基础疾病的其他类瘙痒。

       瘙痒是一种独特的感觉方式，因为它局限于皮肤、黏膜和角膜，没有其他组织或器官能够体验到瘙痒。通过C组神经纤维已经发现了两种主要的瘙痒传递途径，包括组胺能和非组胺能途径，急性瘙痒可通过这两种途径介导^[10]，而CP主要由非组胺能途径介导^[11]。抗组胺药是治疗瘙痒的一线药物，但不能控制大多数形式的CP。与疼痛相比，瘙痒的中枢机制在很大程度上仍未探索^{[2,12, 13]}。

2 CP患者脑结构磁共振研究

       基于体素形态学方法（voxel-based morphometry, VBM）已成为检测大脑微结构最常用的方法之一，目前该方法已被广泛应用到多种疾病脑灰质结构的分析中^{[4,14, 15, 16, 17]}。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是研究脑白质结构的有效工具，被广泛应用于多种疾病脑白质微结构的研究中^{[5,18, 19, 20, 21]}。既往研究表明疼痛能够引起脑灰质及白质微结构的改变，如慢性腰痛^[22]、强直性脊柱炎^[23]、无兆偏头痛^[16]、带状疱疹后神经痛^[24]、颈椎病伴疼痛^[25]等多种慢性疼痛疾病。脑中枢对瘙痒和疼痛的反应模式非常相似^[26]，CP可能也会导致大脑微结构的可塑性改变，针对CP脑结构改变的研究涉及终末期肾病瘙痒症^[4]、慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）^[6]、银屑病^[5]；烧伤瘢痕以及特应性皮炎瘙痒脑中枢微结构改变的磁共振研究尚未见报道。

       PAPOIU等^[4]基于VBM的研究表明，终末期肾病瘙痒症患者的额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮质以及初级躯体感觉皮层（primary somatosensory cortex, SI）、楔前叶和岛叶的灰质密度显著降低，而脑干、海马、杏仁核、扣带回中皮层和伏隔核的灰质密度增加。WANG等^[6]基于VBM方法对CSU瘙痒进行研究，发现其右侧运动前皮质、左侧梭状皮质、小脑灰质及右侧壳核和腹侧纹状体体积增加，且7天荨麻疹活动评分值与左侧梭状回皮质体积呈正相关。NAJAFI等^[5]分析对照银屑病患者与健康组的DTI数据表明，CP会影响白质的显微结构，包括丘脑前部辐射、上下纵束、皮质脊髓束、扣带、外囊、额枕下束等，其中，丘脑前辐射在传递瘙痒感觉方面起着重要作用。上述研究表明，VBM及DTI分析方法可以发现CP患者脑白质、脑灰质的微结构异常，未来可结合脑功能成像方法，对CP的神经系统的可塑性进行全面评估。

3 CP患者功能磁共振研究

       功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）能够将功能性图像直接覆盖到解剖磁共振图像上，以实现精确定位。静息态fMRI评估受试者在安静状态下脑连接和活动的变化，其主要包含局部脑区自发性脑活动分析和不同脑区之间低频震荡信号同步性分析，即功能连接（functional connectivity, FC）。任务态fMRI是指让受试者执行设定的试验任务或接受外部刺激，同时观察受试者脑区的变化。fMRI已广泛应用于疼痛^{[27, 28, 29]}和瘙痒^{[4, 5,30]}等疾病的中枢神经系统研究中。

3.1 CP患者脑内激活区域

       早期瘙痒的中枢机制研究多集中于健康个体的试验性瘙痒诱导，然而，最新的研究表明^[2]，瘙痒患者和健康受试者对瘙痒的感觉可能不同，这可能是疾病的直接结果，也可能是由于过去关于瘙痒和抓挠的长期经历所导致的差异。因此，对CP所导致的脑中枢的改变，只能通过CP疾病来研究。

3.1.1 CP患者脑内急性瘙痒反应激活区域

       既往针对CP患者的研究，多利用任务态fMRI观测瘙痒刺激时的脑活动，瘙痒诱导方式主要包括组胺诱导、其他非组胺化学物质诱导、物理诱导和精神诱导等^[2]。通过试验性诱导瘙痒方法，研究者发现了多个CP患者脑内急性瘙痒反应区域，主要涉及感觉^[4]、运动^[31]、情感及记忆等^[32]皮层。

       SI位于中央后回，次级躯体感觉皮层（secondary somatosensory cortex, SII）与SI相邻，位于外侧沟的上部。躯体感觉皮层被认为与体感输入的强度和位置的感知有关。在瘙痒研究中，发现躯体感觉皮层在急性瘙痒和CP处理中存在差异，DRZEZGA等^[26]的研究表明，健康人群SI的活性与瘙痒刺激的强度呈正相关。然而，在终末期肾病瘙痒症研究中，SI和SII的活性与试验性诱导瘙痒的强度呈负相关，可能意味着终末期肾病的瘙痒在SI和SII中受到抑制^[4]；对CSU患者fMRI研究也表明^[33]，在临床瘙痒症状改善后，双侧SI区的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）值升高。综上，CP可能存在感觉皮层反应减弱。运动皮层位于中央前回，包括：初级运动皮层、前运动皮层和辅助运动区等。运动皮层在瘙痒处理中的作用尚不完全清楚，其可能与抓挠有关。研究表明^[31]，与健康对照相比，CP患者在抓挠过程中，在与运动控制和行动动机相关的大脑区域，以及与奖励系统有关的尾状核，发现了更高的活动频次。这种过度活跃可能与成瘾性抓挠和/或神经过敏有关。WANG等^[33]的研究表明，CSU患者瘙痒症状改善后，双侧初级运动皮层/辅助运动区的ReHo值升高。基底神经节位于大脑白质深部，主要由尾状核、豆状核、屏状核、杏仁核组成，是一个多感官整合的区域，它参与瘙痒感知的感觉和运动（抓挠）两个方面。一项关于特应性皮炎患者瘙痒的荟萃分析表明基底神经节在止痒中起着重要作用^[3]。针对终末期肾病^[4]、CSU^[6]、特应性皮炎^[31]、银屑病^[31]等CP脑中枢功能影像学研究中均发现有基底神经节的激活。

       岛叶皮层，分为岛叶皮层的前部（anterior part of the insular cortex, aIC）和岛叶皮层后部（posterior part of the insular cortex, pIC）；aIC主要负责情感和主观感受，pIC主要负责感知身体的感觉（如疼痛、寒冷、口渴）。在既往试验性瘙痒的研究中岛叶皮层始终被激活，研究表明aIC的活性与瘙痒的主观瘙痒感和不愉快感显著正相关^[34]，pIC的活性与瘙痒的物理强度之间存在显著相关^[26]。在CP疾病研究中也提示岛叶皮层与瘙痒强度存在相关性，一项对特应性皮炎患者与健康对照组胺诱发瘙痒的脑处理差异的研究表明，特应性皮炎对侧岛叶的激活百分比变化与组胺诱导的瘙痒强度显著相关^[32]。内侧顶叶皮层包括楔前叶及后扣带回，位于双层大脑半球内侧，其与记忆和注意力有关。有研究表明记忆对慢性疼痛有影响，患有慢性疼痛的患者在失忆后，慢性疼痛会突然缓解^[35]。CP患者经历过多次严重的瘙痒，这些感觉会深深烙印于大脑的记忆系统中。ISHIUJI等^[32]研究表明，特应性皮炎患者组胺诱导瘙痒引起的后扣带回、楔前叶大脑激活在统计学上高于健康对照组。行为学测试显示，在观看别人挠痒的视频时，特应性皮炎患者所诱发的瘙痒感明显高于健康对照者^[36]。综上所述，记忆和注意力等心理因素可能影响瘙痒的感觉。另外，丘脑^[37]、小脑^{[3, 33]}等也在CP研究中被报道过。

       以上相关研究结果表明，CP患者与健康人群在对试验性诱导瘙痒脑处理时涉及多个相同脑区，但同一脑区对试验诱导瘙痒的反应在二者间存在较大差异，如SI、运动皮层、尾状核、后扣带回等脑区对试验性诱导瘙痒的反应在CP患者与健康人群间存在明显差异，这种差异可能由于长期反复的CP症状所导致。未来的研究应将任务态fMRI与静息态fMRI相结合，进行系统性分析，并探讨不同CP疾病的特定和共享的神经机制。

3.1.2 CP患者静息状态下脑内激活区域

       无外部刺激时的静息状态下对CP患者进行fMRI检查，可以反映其真实的临床状态，目前基于CP患者在静息状态下的脑内异常激活区域的研究较少。ISHIUJI等^[32]研究表明，在静息状态下特应性皮炎患者和健康受试者之间的大脑活动没有显著差异。WANG等^[6]对CSU患者与健康对照的静息态fMRI研究表明，CSU患者右腹侧纹状体和壳核的低频振幅值更高，并且与7天荨麻疹活性评分测定的临床症状呈正相关。WANG等^[33]另一项研究显示与健康对照组相比，CSU患者小脑表现出更高的ReHo值，并与基线时的7天荨麻疹活动评分呈正相关。

       上述结果表明静息态fMRI能够发现CP局部脑活动异常改变，现有研究仅涉及特应性皮炎与CSU，后续仍需扩大CP的病种数量，以及采用多种磁共振成像技术相结合的方法，探讨不同CP疾病的静息态下局部脑区自发性活动异常，以便更好地指导临床。

3.2 CP患者脑功能网络连接

       脑的认知活动不仅与脑特定区域的功能活动有关，而且还与空间分布的脑区之间的相互作用和连接有关，而脑网络可能发挥更重要的作用。研究表明，瘙痒患者不仅存在局部脑区的活动异常，同时常有异常的FC模式。近年来对不同CP疾病FC的研究逐渐增多，CP疾病FC的fMRI研究涉及特应性皮炎^{[38, 39]}、CSU^[6,40]、银屑病^[5]、原发性胆汁性胆管炎^[41]，神经性臂桡瘙痒^[39]等疾病。

       DESBORDES等^[38]对特应性皮炎患者进行FC的研究，这是第一个对临床相关瘙痒状态如何调节大脑FC的研究，研究表明在瘙痒相关的几个脑区之间，从基线静息状态到诱发瘙痒状态的FC降低，尤其是岛叶和扣带回皮质以及基底神经节，这些区域的连接降低与感知瘙痒水平的增加显著相关。相比之下，诱发瘙痒增加了额顶叶控制网络关键节点之间的FC，且FC的增加与瘙痒感知的增强相关，这表明这一执行注意网络节点之间的较大交互作用通过增强自上而下的调节来限制瘙痒感觉。DEHGHAN等^[39]研究表明特应性皮炎患者与健康对照组相比，以及直接比较特应性皮炎和神经性臂桡瘙痒患者时，却未发现静息状态下FC的显著差异。这种研究结果的不一致，可能与样本量较少、扫描设备、研究方法等方面的差异有关。WANG等^[6]对CSU的研究表明右侧壳核与左侧中央前回之间的FC降低，推测壳核和初级运动皮层之间的连接性降低可能反映了CP患者运动动机过程的中断。ZHANG等^[40]研究表明CSU患者可能在某些丘脑亚区域和其他大脑区域之间表现出更强的静息态FC的改变，这些变化会影响大脑中与感觉运动和抓挠有关的区域。NAJAFI等^[5]研究了银屑病患者在观看瘙痒相关视频时FC的变化，研究表明银屑病患者的脑区域之间的网络连通性比健康对照者更强，这个网络连接小脑、丘脑、前后扣带、顶下小叶、颞中极和海马旁回、海马、舌回和边缘上回，研究显示小脑广泛参与了这个网络，推测银屑病患者可能存在一个由小脑、SI/初级运动皮层/辅助运动区和奖励系统组成的瘙痒—抓痒处理循环网络。MOSHER等^[41]发现，原发性胆汁性胆管炎患者瘙痒严重程度与感觉运动皮质和运动前皮质与杏仁核和海马静息态FC降低相关；另外，瘙痒严重程度还与丘脑和壳核与前扣带回皮质的静息态FC降低相关。DEHGHAN等^[39]研究结果表明，神经性臂桡瘙痒患者在静息状态下FC降低，尤其是在默认网络。

       综上表明，fMRI技术能有效识别CP患者脑功能连接异常。有研究表明疼痛感知与静息状态FC的改变有关，这是指跨多个脑区域共激活的固有模式，且显示了疼痛状态的特异性^{[42, 43, 44]}，以上研究结果表明CP患者也存在多个脑区间的功能连接改变，CP患者在奖励系统和运动控制、躯体感觉和认知控制网络等发生了变化，且这些变化与临床症状指标相关。基于奖励网络活动的增加可能表明患者瘙痒—抓挠周期的成瘾性，而认知变化可能意味着受试者对瘙痒的不同感觉。既往研究尚缺少纵向fMRI研究来观察随着时间推移CP对脑功能网络的影响。后续需进一步利用多模态fMRI进行纵向研究明确疾病不同时期脑中枢机制，为疾病的早期诊断、治疗提供影像学依据。

3.3 瘙痒与疼痛关系的fMRI研究

       临床上有很多疾病存在痛、痒相伴，比如银屑病、烧伤、带状疱疹患者会经历程度不一的瘙痒与疼痛^{[45, 46, 47]}。最近的科学研究集中在痒和痛之间的区别上，有研究初步探讨了瘙痒、疼痛的脑功能之间的关系，发现两种感觉既有拮抗作用，又有相似（但不同）的中枢激活模式^{[2,12, 13]}。BELINSKAIA等^[48]在研究中发现，一些精神药物对神经病理性疼痛和瘙痒综合征同时有疗效，因此瘙痒与疼痛可能存在相似的中枢激活模式。NAJAFI等^[2]研究表明，中脑导水管周围灰质可能是瘙痒与疼痛拮抗的一个重要部位，在瘙痒的中枢机制研究中发现，瘙痒会导致中脑导水管周围灰质的激活，然而刺激中脑导水管周围灰质会产生一种非常特异的止痛。MOCHIZUKI等^[49]研究表明与瘙痒相关的后扣带回皮层和后岛叶的神经活动显著高于与疼痛相关的神经活动，并且与瘙痒感显著成比例，而在丘脑中疼痛刺激的活动更高。然而，CARL等^[50]针对瘙痒及疼痛的Meta分析显示丘脑的瘙痒和疼痛之间有很大的重叠，每个瘙痒的大脑区域都与疼痛区域重叠，而在痒和痛的对比中，丘脑、前岛叶/额盖、中央盖和边缘上回的激活区域有显著差异，表明针对瘙痒的躯体感觉处理存在于这些区域。

       上述部分研究参与试验的受试者样本较少、试验诱导瘙痒的方法不同、研究结果存在差异。未来需用更多临床研究对前人研究结果进行验证，并结合基础研究等进行系统化研究，进一步探讨瘙痒与疼痛在大脑中的关系，为痒痛患者提供更多有价值的信息。

4 总结及展望

       磁共振脑成像技术为CP中枢机制的探索提供了新方法，研究CP患者脑微结构及功能改变，以及与临床指标间的相关分析，是理解CP中枢机制的重要途径。瘙痒引起的大脑长期结构及功能变化，以及与瘙痒严重程度之间的关系，只能通过临床瘙痒人群来研究^[3,5,50]，但与健康人群试验性瘙痒相比，基于CP患者中枢机制研究的数量和深度仍然有限^[2,6,29]。CP和精神障碍（如抑郁和焦虑）之间的共患率很高，因此被识别的大脑异常可能不一定与瘙痒有关，而与精神障碍的共病有关^[51]；CP病因复杂，异质性强，因而研究结果不能排除受原发疾病的影响。

       未来的研究需要更大样本的临床病例、更具体的试验对照、更精细的脑模板、更科学的多模态影像组合、更多影像与临床指标间的相关分析，以及对比分析瘙痒和疼痛脑中枢的异同，以分离具有瘙痒特异性的脑区及FC，为靶向治疗药物的研发或经颅磁刺激等皮层刺激技术治疗提供支撑，以提高CP患者的生活质量。