0 前言

       头颈部肿瘤是全球范围内发病率第六的癌症，每年约有70万新发头颈部肿瘤患者^[1]。放射治疗是治疗头颈部肿瘤的有效手段，放疗致脑损伤是不容忽视的严重并发症之一，《放射性脑损伤诊治中国专家共识》将广义的放射性脑病定义为电离辐射后出现的脑部损伤，可以发生在电离辐射后的任何时间，以照射结束后6个月至数年最为常见^[2]。

       认知功能障碍是放射性脑损伤患者的常见症状^[3]，表现为学习、记忆、思维、信息加工处理、推理、判断、语言表达等方面异常，严重影响患者生活质量。放疗后半年内常出现一过性认知障碍，多可恢复；放疗后半年至数年内会出现渐进性认知障碍^[4]。

       随着新序列的发展，MRI能显示细微的解剖结构与功能代谢，是检测放射性脑损伤的重要技术。大量研究表明，放射性脑损伤的病理过程、MRI影像学标志物改变与认知障碍进展一致：放疗后产生损伤，半年内逐渐恢复，后为渐进性损伤，这提示病理改变与认知障碍相关，且可以通过MRI影像学标志物监测。本文以认知障碍-病理-MRI标志物为线索，综述了放疗后认知障碍相关的病理改变过程与其在不同MRI序列上的表现，旨在通过MRI这项检查技术帮助临床医生早期识别放疗后易出现认知障碍的患者，进而实施早期干预，提升患者生活质量。

1 放射性脑损伤认知障碍的病理过程

       放射性脑损伤的病理改变主要为微血管的损伤、胶质细胞损伤、神经元与神经干损伤，继而发生脑组织水肿、血脑屏障破坏、脱髓鞘和脑组织坏死^{[5, 6]}。

1.1 血管损伤

       放疗导致的血管损伤通常发生在放疗后24 h内，引起脑组织缺血坏死、血脑屏障破坏和周围组织水肿。具体过程为内皮细胞损伤，平滑肌细胞异常增殖和迁移及血小板聚集，使血管壁增厚或形成微血栓，导致血管狭窄或闭塞，引起脑组织缺血、坏死^[7]。放疗后早期海马区血管剂量反应与晚期记忆下降相关^[8]，血管扩张和血脑屏障通透性增加会导致词语学习和记忆能力下降^[9]。

1.2 胶质细胞的损伤

       胶质细胞包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和少突胶质细胞，在神经系统中起支持作用，修复神经系统，激发免疫应答，形成髓鞘和血脑屏障^[10]。脱髓鞘是放射性脑损伤的典型病理改变，白质脱髓鞘与认知能力下降相关^[11]。白质萎缩、结构改变均可导致认知功能下降。动物实验证实胶质祖细胞移植可改善小鼠的行为功能^[12]。

       星形胶质细胞广泛存在脑组织的各个部位，参与血脑屏障的形成、脑组织的损伤与修复。射线照射后，大量星形胶质细胞受损，破坏血脑屏障，引起脑水肿。动物研究发现放射性脑损伤大鼠海马区星形胶质细胞和神经元数量明显减少，可能与认知功能下降相关^[13]。

       少突胶质细胞对电离辐射非常敏感，电离辐射可引起少突胶质细胞快速凋亡。动物研究证实少突胶质细胞祖细胞移植可使白质再髓鞘化，改善认知功能^[14]。

       小胶质细胞是脑内固有的免疫细胞，参与大脑的炎症反映^[15]。射线会激活小胶质细胞，介导慢性神经炎症，抑制神经发生，导致晚期认知障碍发生^[16]。

1.3 神经元与神经干的损伤

       辐射会损伤神经元，致其结构紊乱、重组，失去正常力学特性^[17]，这与认知障碍的发生有着密切相关^[18]。

       海马由齿状回和海马角区组成，位于大脑内侧颞叶，具有记忆功能。树突棘和突触是信号传导的关键结构，即使接受低剂量电离辐射，海马齿状回神经元的树突复杂性和树突棘密度也会显著降低^[19]，导致神经冲动传导受阻，进而记忆功能减退。

2 MRI在放射性脑损伤中的应用

2.1 磁敏感加权成像

       磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）是一个高分辨率三维T2^*加权序列，可以显示红细胞裂解产物引起的局部磁场不均匀。SWI对含铁血黄素的变化高度敏感，能够清晰地显示脑部出血情况。

       脑微出血（cerebral microbleeds, CMB）与全脑认知功能、执行功能、信息处理能力和记忆相关，最早在放疗后3～4个月出现，也可发生于放疗后数十年^[20]。一项3.0 T SWI研究显示在101例儿童时期因白血病接受放疗的成年幸存者中，85%至少有一处CMB，且28 Gy较24 Gy发生多处CMB的风险增加了5倍，且幸存者的执行功能、信息处理能力、记忆力显著低于正常人，但与CMB数量与位置无关^[21]。这与一些研究的结果不同^{[22, 23]}，可能是因为这些研究使用灵敏度较低的1.5 T MRI导致CMB检出不足。另一项首次应用7.0 T SWI于青年患者头颅放疗后发CMB的研究显示，放疗1年后CMB的检出率为100%，且全脑放射治疗患者的CMB数量显著多于局部放射治疗的患者。随访结果显示CMB数量和记忆力下降具有相关性^[24]。

       尽管原理相同，但不同场强、不同厂家序列参数的差异都会影响CMB的检测灵敏度。此外，目前基于SWI的放射性脑损伤研究主要集中在CMB的数量、部位，对其他小血管表现如毛细血管扩张与认知障碍的相关性有待研究^[25]。

2.2 灌注加权成像

       灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）可反映脑组织微观血流动力学，依据是否需要注射示踪剂，可分为外源性示踪剂与内源性示踪剂。前者主要有T2^*动态磁敏感对比增强和T1动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）；后者主要有动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）成像和体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）扩散加权成像。不同序列获取的参数不尽相同，主要有脑血流量、脑血容量、容积转运常数（K^trans）、速率常数、血管外细胞外容积分数、血浆容积分数（Vp）、扩散系数和灌注分数，反映血流灌注情况、血管通透性和扩散情况^{[26, 27, 28]}。

       目前PWI应用于放射性脑损伤认知障碍的研究较少，大部分都集中在放疗后MRI指标变化以及鉴别脑胶质瘤复发与放射性坏死两方面，但MRI指标变化对认知障碍的发展也有一定预测意义。研究发现^{[8,28, 29, 30, 31]}，放疗后Vp和K^trans升高，脑血流量和脑血容量显著降低，扩散系数、灌注分数升高，随后恢复，但不能恢复至正常水平。以上变化对应的病理变化为：放疗引起血管损伤导致局部血流量降低、血管壁通透性增加相关，血管修复和新生血管形成使其逐渐恢复，但新生毛细血管内皮细胞间隙大，细胞间隙连接少，血管壁通透性无法恢复至正常。血管壁通透性增加导致脑组织内神经毒性物质堆积，神经元死亡变性，最终发生认知障碍^[32]。一项基于动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）的前瞻性研究纳入27例因良性脑肿瘤或低级别胶质瘤接受立体定向放射治疗患者，放疗后每3个月行DCE-MRI检查，以DCE-MRI指标评价血管损伤，结果显示放疗后6个月和18个月剂量相关的血管损伤与记忆变化显著相关，提示海马区早期血管剂量反应是晚期神经认知障碍的影像学预测标志^[8]。另一项研究发现放疗后6个月额颞叶Vp和K^trans升高与词语学习和记忆能力下降相关^[9]。

       PWI在放射性脑损伤与认知障碍相关性研究方面有着坚实的理论基础，但目前研究数量和方向都非常局限。此外PWI序列较多，各有特点：DCE因需要对比剂应用受到限制，同时受到磁场不均匀的影响较大，而ASL成像信噪比低，易受到外界因素影响且获得参数单一^[33]，不同PWI在放射性脑损伤与认知障碍相关性应用上的异同点有待研究。

2.3 扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是基于扩散加权成像发展来的新序列，可以测量水在多个空间方向上的扩散，显示白质纤维束的走行，提供有关轴突束的信息。DTI的主要参数有各向异性及扩散率，分别反映水分子的扩散方向和扩散速率。

       放疗后神经纤维的正常结构遭到破坏，水分子的扩散方向产生差异，各向异性下降，扩散率增加。MRI研究发现颞下回的白质体积萎缩与进行性认知功能障碍相关^[34]；诸多DTI研究发现放疗后各向异性降低，但平均扩散率、轴向扩散率和径向扩散率结果并不一致^{[35, 36, 37, 38]}，这可能与大部分研究是横断面研究和小样本量产生的偏倚有关。一项研究纳入146例鼻咽癌放疗后患者进行为期一年的DTI和认知测试随访，结果发现双侧扣带回角束的轴向扩散率和平均扩散率时间降低，且左侧扣带回角束的轴向扩散率降低与同侧海马的萎缩、认知评分下降存在相关性^[39]。前期研究发现，海马早期扩散率的改变与言语回忆评分下降相关，海马的辐射损伤可能是鼻咽癌患者放疗后早期认知障碍的原因^{[40, 41]}。扩散率下降意味着纤维束完整性提升，与放疗后损伤相悖，作者推测可能是同侧海马萎缩的一种代偿。此外，不同研究的损伤部位不完全相同，这可能与病灶部位、放疗方式等有关，通常认为颞叶损伤与认知障碍相关^[5,42]。

       DTI可以显示白质纤维束的走行，因此研究指标不局限于各向异性和扩散率，可以与脑网络相结合研究白质连接性。但由于扫描时间长、后处理困难，因此目前仅应用于科研，实现临床推广有一定的难度。

2.4 扩散峰度成像

       扩散峰度成像（diffusion kurtos imaging, DKI）基于水分子非高斯分布模型建立，克服了DTI只能显示结构较为统一的白质纤维束这一缺点，可以应用于白质和具有复杂微结构的灰质。DKI主要参数为扩散峰度，反映扩散方向的峰度，峰度越大，结构越复杂越完整。

       一项前瞻性研究^[42]纳入54例因鼻咽癌接受调强适形放疗的患者，分别在放疗后1周内、1个月、3个月接受DKI检查，并在放疗前、放疗后2年进行蒙特利尔认知评估量表评分，以评分下降≥3将其分为认知功能下降组。结果显示日认知功能下降组放疗后1、3个月的白质平均扩散峰度和扩散率、放疗后1个月的灰质最大扩散峰度显著低于正常组，且放疗后1个月的白质平均扩散峰度是预测认知能力下降的最佳指标。另一项鼻咽癌患者同步放化疗后颞叶微结构损伤与认知障碍的研究同样得出白质扩散峰度和扩散率变化较灰质更灵敏，以及放化疗后6个月、12个月的平均扩散峰度与蒙特利尔认知评估量表评分呈正相关^[43]。

       DKI同DTI一样，需要复杂的后处理，实际操作较为困难。放射损伤主要作用于白质，因此DKI的临床意义较为有限。但本文列举的研究对象均为鼻咽癌患者，今后DKI可以应用于脑肿瘤患者，评估放射性损伤与原发肿瘤对认知障碍的影响。

2.5 功能磁共振成像

       血氧水平依赖的功能磁共振成像（blood oxygen level dependence-functional MRI, BOLD-fMRI）根据脑组织中血氧饱和度成像，是目前常用的无创活体脑功能成像技术。在静息状态下进行fMRI扫描，获取静息状态下脑内自发神经反应、功能连接、局部功能和脑网络结构，在评估放射性脑损伤患者的脑功能变化与认知障碍中发挥着重要作用。主要参数有区域一致性、功能连接性和脑网络结构等。

       一项纳入19例局部或全脑放疗后患者的7 T 静息态fMRI研究显示放疗后患者脑网络表现出广泛的超连接、相似的模块化以及显著升高的效率和网络变异性，且MRI表现与记忆力损伤相关^[44]。另外一些静息态fMRI研究^{[45, 46, 47, 48]}发现，放疗后患者多个神经网络功能连接强度减低或连接发生改变，心理状态和记忆有关的默认模式网络、参与高级认知过程和面向外部注意的突显网络以及双侧默认模式网络和执行控制网络之间的功能连接均明显降低，这提示描述大脑连通性和可变性是放疗后认知障碍的影像学指标。

       目前fMRI研究纳入的样本量均较小，可能与患者数量较少、后处理较为复杂相关。fMRI可以与DTI相结合研究脑白质连接性的变化，也可以与人工智能结合研究脑网络结构变化联合临床特征、放射剂量对认知障碍的影响。

2.6 磁共振波谱

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）能无创、定量分析组织内代谢产物，反映细胞水平代谢情况。目前常用的是氢质子波谱分析，分析的代谢产物包括N-乙酰天冬氨酸（N -acetylaspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌酸、脂质、乳酸等。NAA主要存在神经元及轴突内，峰值降低反映神经元损伤或数量减少。Cho是细胞膜活动的指标，当细胞密度增加，Cho便会上升。肌酸是能量代谢物的提示物，在健康脑组织中浓度较为固定，常作参照物。

       动物实验发现^[49]，放疗后3个月时MRS结果和认知功能均无显著差异。1年后，NAA/肌酸比值增加，大鼠认知能力下降，提示MRS可以显示放疗后脑内与晚期认知障碍相关代谢产物的变化。有趣的是，一些仅针对放疗后代谢物变化的研究显示，相同代谢物指标如NAA、肌酸、Cho、NAA/肌酸、NAA/Cho、Cho/肌酸在不同研究中的变化并不一致，这可能与缺乏大规模随机对照研究和纳入人群规模小有关^[50]。一项研究纳入10例低级别胶质瘤放疗患者，在放疗后1、3、6个月进行MRS检查和蒙特利尔认知评估量表认知评分，结果显示在认知评分下降前至少3个月时就已经检测到胼胝体的NAA/肌酸、Cho/肌酸显著降低，这说明MRS对认知下降有预测意义^[51]。

       目前大部分MRS的研究局限在放射性脑损伤代谢物的时间变化，未能与放射性脑损伤病理改变、临床表现等相关联。如代谢物与认知功能的相关性、代谢物如何影响认知障碍的进展、早期代谢功能障碍与晚期认知功能下降有何相关的研究仍较少。

3 影像组学与人工智能在放射性脑损伤的应用

       影像组学在预测放射性脑损伤的应用起步较晚，目前研究较少，且都集中在鼻咽癌放疗后颞叶损伤方面。2019年，一项基于DTI的放疗后全脑白质损伤研究纳入77例放疗后患者和67例健康受试者，采用支持向量机算法建立了放疗后不同阶段各向异性和白质连接性的分类模型，0～6月、6～12月和＞12月各向异性的准确率分别为84.5%、83.9%和74.5%，白质连接性的准确率分别为82.5%、78.4%和76.3%，表明该模型对早期白质损伤的识别更可靠^[52]。更多的研究以增强T1、T2序列成像提取颞叶、灰质、白质特征^{[53, 54]}。一项研究基于放疗前颞叶MRI特征，纳入216例患者（136例为训练集，80例为验证集），采用最小绝对收缩和选择算子算法建立影像组学、临床特征、影像组学-临床特征三种模型预测放疗后颞叶损伤，结果显示影像组学模型在训练集和验证集的受试者工作特征曲线下面积分别为0.89、0.92，显著优于临床特征模型，且影像组学-临床特征模型受试者工作特征曲线下面积更高，分别为0.93、0.95^[54]。另两项研究纳入临床因素、影像学特征构建了影像组学列线图模型，预测效果优于影像组学模型和临床模型^{[55, 56]}。此外，应用Delta-影像组学基于纵向数据的动态变化，联合临床指标预测鼻咽癌放疗后放射性脑损伤的测试集与验证集受试者工作特征曲线下面积高达0.903、0.95^[57]。

       暂无影像组学预测放疗后认知障碍的研究，今后可以扩大研究对象的范围，将研究方向对准认知障碍，以寻求更具体的临床价值。此外，目前影像组学大多提取增强T1WI、T2WI特征，可以与不同序列的特征结合，更全面地预测认知障碍。

4 小结与展望

       综上所述，MRI新技术包括SWI、PWI、DTI、DKI、fMRI、MRS、影像组学与人工智能在评估放射性脑损伤结构与功能改变方面各有独特的优势，各具特征，反映脑组织结构和功能方面的信息以及病变导致的异常，有助于研究和理解放射性脑损伤认知障碍的机制，并进行早期诊断和干预。

       目前认为放射性脑损伤的病理改变包括放疗直接损伤脑组织（胶质细胞损伤、神经细胞和神经干损伤）、血管损伤、血脑屏障破坏、氧化应激和炎性反应。不同MRI序列结合认知行为学的临床评估，可以探寻放射性脑损伤认知障碍发生的病理学改变以及动态演变规律。SWI主要反映放疗后脑微出血、PWI反映微血管通透性与血流灌注、DTI与DKI反映灰白质的完整性、fMR反映脑网络结构的异常、MRS反映脑组织代谢物改变，研究放疗后病理改变、MRI指标、认知障碍的关系能推动MRI对放射性脑损伤认知障碍早期诊断和预后评价，为潜在治疗靶点提供支持。

       本文存在一些局限性。首先，接受头颅放疗的患者疾病并不完全一致，包括鼻咽癌、胶质瘤、淋巴瘤、转移瘤、颈部肿瘤等，本文未考虑临床实际原发肿瘤病理类型、生长部位等对认知能力的影响。本文参考的以及目前认知障碍相关的研究大多为鼻咽癌、低级别胶质瘤和良性肿瘤，因此本文对以上肿瘤放疗后更具有临床实用性。其次，由于研究对象数量偏少、不同厂家序列参数略有差异、场强不同等，研究结果并不一致。最后，部分序列在放疗后脑损伤与认知障碍相关性的研究少，结果可靠程度较低。

       尽管不同序列的MRI可以反映不同病理改变，预测认知障碍。但序列过多，扫描时间过长且不同患者放疗后认知障碍的潜伏期长短不一，何类患者何时进行何种序列MRI检查的问题仍待解决。如何识别放疗后认知障碍高风险患者并及时准确进行MRI检查可能是今后的研究方向，影像组学和人工智能与不同序列MRI的结合应用将在该方向大放光彩。同时，这也需要我们更准确地了解放疗后病理过程以及其影响因素。