0 前言

       冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease, CAD）与认知功能障碍（cognitive impairment, CI）都是常见的慢性疾病，通常在中老年人群中并存。研究发现轻度CI（mild CI, MCI）在≥65岁人群中患病率为15%～18%，痴呆的患病率为5%～8%，每年有10%～15%的MCI患者进展为痴呆^[1]，并且有研究发现CAD患者CI发生风险平均可增加45%^[2]。冠状动脉钙化（coronary artery calcification, CAC）是CAD的临床标志，代表CAD的发生及发展情况，在CAD患者中普遍存在^[3]。近年来，随着多排CT的普及，CAC积分（CAC score, CACS），主要是Agatston积分，已经被用来预测有症状和无症状人群的未来心血管事件，同时是CAD的高度特异性标志^[4]。CACS的增加代表着总体动脉粥样硬化负荷的增加，与认知功能下降密切相关^[5]，在CAC程度增加的患者中，由于动脉粥样硬化以及心血管危险因素的存在，脑MRI常出现改变，如脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）、脑室扩大以及皮层厚度改变等。本文从脑MRI角度出发，探讨CAC患者认知功能下降的影像学机制，并分析现有相关文献，从而对CAC与CI的相关影像学研究提出新的展望。

1 CACS与认知功能

1.1 CAC简述

       CAC一般可分为内膜钙化与中膜钙化两种形式，内膜钙化是冠状动脉粥样硬化引起的主要钙化。在炎症因子和脂质沉积的刺激下，血管壁中的平滑肌细胞发挥其多潜能分化潜能，开始分化为成骨细胞，导致内膜钙化^[6]。CAC作为冠状动脉粥样硬化斑块的重要组成成分，对冠状动脉粥样硬化自然病程的调节具有调节作用，其在初期由于钙化与非钙化界面的生物力学改变，更容易使斑块破裂，而晚期钙化斑块可以减少斑块破裂的几率，因此CAC与斑块稳定性之间具有复杂的联系^[7]。目前临床常用CACS来评估CAC程度，CACS评估目前有三种常用的方法，分别为Agatston积分、质量积分及体积积分^[8]。临床上目前最常采用Agatston积分。Agatston评分的分值取决于CAC的面积和密度^[9]，Agatston积分的增加或是更高的分级代表着未来心血管高风险事件的增加^[10]。有研究发现，CACS越高，CAD及心血管疾病发生率越高^[11]。

1.2 认知功能简述

       认知功能大体包括执行力、记忆力、语言能力、视觉空间能力以及注意力等心理过程^[12]。而CI是指在一个或多个认知领域中客观认知功能下降的临床综合征。CI根据对日常生活的影响程度可以分为MCI和痴呆^[13]。痴呆的严重程度已经可以影响日常的独立生活，MCI的严重程度则在正常与痴呆之间，通常患有MCI的患者在神经心理认知功能测试中存在CI结果，但可以基本保证独立日常生活状态^[14]。

1.3 CACS与CI的联系

       随着对CAC研究的深入，有越来越多的研究证明CAC与CI相关。五项横断面研究^{[15, 16, 17, 18, 19]}以及三项纵向研究^{[20, 21, 22]}进行了CACS与不同认知功能关系的探究。在记忆能力方面，MA等^[15]、REIS等^[18]以及XIA等^[19]使用量表来评估CAC患者的语言记忆能力、工作记忆能力等认知功能情况，MA等^[15]研究发现CACS较高的受试者在语言记忆能力和整体认知能力方面表现较差，且与年龄、教育和其他风险因素无关；XIA等^[19]则研究发现在45岁以上受试者中，CACS增加与工作记忆能力下降密切相关，且在45至55岁年龄段中相关性最强；REIS等^[18]研究发现，在青中年大样本人群中，CAC严重程度越高，在记忆能力方面测试成绩越差，而处理速度、注意力方面的成绩同样较差。在执行能力方面，有研究人员^{[16, 17]}对CAC患者的执行功能等认知功能进行评估，研究发现与CACS较低的受试者相比，高CACS受试者在执行功能的测试中表现较差^[16]，同时研究还发现CI患者和痴呆的百分比随CACS的增加而显著上升，线性趋势显著，并且CACS增加与执行能力以及处理速度下降有关^[17]。在有关CAC的前瞻性研究中，BOS等^[20]以及FUJIYOSHI等^[21]研究对受试人群进行随访观察，发现随着CAC严重程度的增加，受试人群未来痴呆的风险会增加。而最近的一项多种族前瞻性研究显示，在对受试者进行13.2年的中位随访过程中，随着CAC的进展，并没有表现出与痴呆明显的相关性^[22]。通过以上研究我们可以发现，大部分研究都支持CACS与CI密切相关，所涉及的功能包括记忆能力、执行能力、处理速度等，但是目前关于CAC与认知功能之间的研究仍比较少，研究结论有所差别可能是纳入人群的年龄、种族和受教育程度等的差异以及认知功能评估所使用测试的差异导致的，需要未来更多的研究进行探索。

2 认知功能与脑MRI

       在脑结构MRI（structure MRI, sMRI）方面，KIM等^[23]使用基于体素的形态学（voxel-based morphometry, VBM）及基于表层的形态学（surface-based morphometry, SBM）技术发现单纯皮质下血管性CI患者出现了语言和记忆功能障碍，且额叶、外侧裂、颞叶和后扣带回皮质变薄，局部海马同样也发现了萎缩。TULADHAR等^[24]研究人员使用了扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），发现CI患者脑白质多个区域低各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值和高MD值与认知表现较差有关，其中胼胝体与整体认知功能关系最为密切，扣带回显微结构完整性与语言记忆最为密切，额叶脑白质与精神运动速度的关系最显著。在功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）方面，有研究发现^[25]，与健康对照组相比，MCI患者在楔前叶和双侧外侧颞叶皮层、内侧前额叶皮层、后扣带皮层和顶叶之间的功能连接（functional connectivity, FC）降低。MRLROSE等^[26]使用任务态fMRI（task-based fMRI），使受试者在进行fMRI扫描时进行维持工作记忆任务和视觉空间推理任务，进而检验MCI患者执行功能障碍的神经相关因素。研究发现在维持工作记忆的过程中，MCI患者表现出右侧额叶和双侧顶叶活动下降，左侧前额皮层过度激活，同时内侧前额叶的默认网络连接减弱，这些发现表明MCI患者具有复杂的大脑任务正激活网络和大脑默认模式网络。上述研究结果表明CI与大脑结构和功能改变密切相关，包括海马萎缩、部分脑区皮层变薄以及脑FC改变等，通过以上研究结论我们有理由相信，CAC患者CI同样伴随着大脑结构和功能的改变，需要未来有更多研究进一步证明。

3 CAC与CI相关机制

       CAC与CI之间的相关机制尚未确定，其机制可能与动脉粥样硬化的发生发展有关，目前有以下假说。

3.1 脑血管病变

       CAC不仅是动脉粥样硬化和大血管疾病的指标，还与脑微血管病变相关，CAC可能代表着弥漫性脑动脉粥样硬化和脑血管疾病^[27]，同时有研究发现CAC与颈动脉粥样硬化密切相关^[28]。KHAN等^[29]评估了无CAC组（CACS=0）、轻度CAC组（CACS为1～100）、中度至重度CAC组（CACS＞100）与脑血管疾病的关系，研究发现较高的CACS与腔隙性梗死、WMH及颅内动脉狭窄密切相关。有研究表明，WMH患者脑血流量显著降低而氧摄取分数显著增加^[30]，同时，研究发现WMH患者脑内的FC异常，这可能与CI有关^[25]。冠状动脉粥样硬化是一种慢性疾病，心血管危险因素以及动脉粥样硬化长期作用于脑血管，可造成慢性弥漫性的脑缺血^[31]。长期的脑低灌注会导致灰质的萎缩，从而使患者认知功能的下降^[32]。同时，脑低灌注可能导致血脑屏障功能障碍，会进一步造成脑小血管的损伤，促进炎性反应，从而加剧脑组织缺血^[33]。有研究表明脑内β-淀粉样蛋白沉积是血管性痴呆、阿尔茨海默病以及脑微小梗死的独立危险因素^[34]，而脑血流低灌注会增加β-淀粉样蛋白的沉积或者损害β-淀粉样蛋白的清除作用^[35]，从而增加对脑血管的影响以及促进神经退行性变^[36]，OKAMOTO等^[37]研究发现，脑血流低灌注会使血管周围抗体积聚从而导致微血管功能受损，加速脑淀粉样脑血管病的发展，促进大脑皮质的微梗死。

3.2 慢性炎症

       冠状动脉粥样硬化本身与炎症反应密切相关，在动脉粥样斑块形成的过程中，沉积在血管内膜的低密度脂蛋白被吞噬细胞吞噬，形成泡沫细胞，从而引起炎性反应的形成^[6]。研究发现动脉粥样硬化与自身免疫密切相关，动脉粥样硬化被认为是一种继发性自身免疫性疾病，并与多种炎症介质（肿瘤坏死因子、CD4+T淋巴细胞及干扰素等）相关^[38], 在长期炎症介质的刺激下，脑血管完整性被破坏，导致脑灌注量减少，进一步加重额、颞叶等脑区的缺血缺氧情况，造成CI^[39]。

3.3 血小板活化

       BÉLANGER等^[40]发现，血小板与认知功能之间有复杂的关系，血小板的活化在动脉粥样硬化的背景下可以促进血栓形成，堵塞脑小血管，进而对认知功能产生不良影响，同时，该研究也发现血小板的激活还可以分泌神经营养因子，对血管以及认知功能可能会产生积极的影响。STELLOS等^[41]发现，血小板活化是冠状动脉粥样硬化CI的独立危险因素，血小板在糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和p选择素受体的作用下，吸附于血管内皮细胞，调节血管炎症，可能引起脑血管周围炎症，从而导致CI或是痴呆进展；血小板激活进入血液后，还会释放β-淀粉样蛋白，并在血管中沉积，进一步增加痴呆的风险^[42]。

4 CAC患者认知功能的脑MRI

4.1 脑常规MRI

       目前在CAC患者的临床诊治中，常规MRI扫描是最常用的颅脑检查方法，其可以发现患者脑内是否存在缺血灶、梗死灶以及脑萎缩等结构改变。ROSANO等^[43]使用先验的视觉标准图谱进行主观判定，即放射科医师根据视觉标准图谱来判断并记录脑梗死、WMH和脑室扩大，来探究CAC与脑MRI异常成像的关系，研究发现CACS与脑梗死和WMH显著相关，并提出脑MRI的异常成像可能介导了CAC与异常认知状态之间的关联。VIDAL等^[44]使用放射科医师的主观评价对5764名受试者的脑MRI进行评估，以发现脑梗死灶以及脑微出血灶，研究发现随着CAC程度的增加，脑梗死灶以及脑出血灶发生的可能性就越高。上述研究结果说明了CAC伴CI患者的大脑结构改变，阐述了CAC与CI的神经病理学机制，但常规MRI仅能从评估大脑宏观上的结构改变，并不能对大脑微结构以及功能改变进行评估，有较大的局限性，因此使用更多的脑MRI手段对CAC患者进行评估是必要的。

4.2 脑sMRI

       目前在CAC与CI的相关研究中，常采用VBM、SBM以及扩散加权成像等技术对受试者的灰白质体积和皮层厚度等指标进行分析。BOS等^[45]使用了算法自动分割和量化灰质、白质及白质病变的体积，并且使用了DTI来探究动脉粥样硬化性钙化与白质微结构完整性的关系，研究发现CAC体积越大，认知功能越差，尤其是执行能力、信息处理速度和运动速度，同时灰、白质体积越小，白质纤维结构完整性越差。VIDAL等^[44]对5764名受试者进行研究，以CACS为基础进行分组，并对受试者的认知能力以及脑MRI进行评估，获得各受试者的认知状态以及大脑总体积、灰白质体积和WMH体积，研究发现CAC程度的增加与较低的总脑体积以及灰白质体积相关，且与认知加工速度、执行功能降低有关，并且研究提出CAC与CI之间的相关性是由大脑病理改变所介导的。LEE等^[46]使用SBM提取了额叶、颞叶、顶叶及枕叶区域的皮层厚度，研究发现CACS与各脑叶区域的皮层厚度呈负相关，且将WMH作为可能的中介进行调整后并没有显著影响结果。有研究使用了脑MRI中的DTI来探究CAC与脑白质微损伤之间的关系^[47]，研究者将1052名平均年龄为45.4岁的受试者按CACS分为三级，即CAC=0、1～100和＞100，研究发现受试者的白质平均FA值在调整心血管风险因素后与CAC存在显著的负相关性，并存在分级关联。DTI增加了常规脑MRI观察脑白质微结构完整性的能力，有研究表明脑白质微结构束的完整性可能是CAD患者执行功能改变的重要神经机制^[48]。上述研究表明CAC患者认知功能下降伴随着脑微观结构的变化，包括灰白质体积、不同脑区的皮层厚度以及脑白质微结构完整性等，为研究CAC与CI之间的神经病理机制提供了影像学指标。

4.3 脑静息态fMRI

       脑fMRI通常指基于血氧水平依赖（blood-oxygenation level dependent, BOLD）机制的脑fMRI技术，其目前主要包括task-based fMRI以及静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI），可以分别采集受试者在任务状态下以及静息状态下的大脑活动情况,与task-based fMRI相比，rs-fMRI采集数据时不需要对受试者进行训练，无须给予刺激，有着较高的实用性和临床价值^[49]。ZHANG等^[50]使用了rs-fMRI中的低频振幅（the amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）指标，研究表明与健康受试者相比，CAD患者右侧楔前叶、左侧缘上回、左侧角回和左侧扣带回的ALFF值降低，同时研究还发现CAD患者较低的ALFF值与较低的蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）和视力下降有关，这些发现进一步深入了解了CAD患者CI的潜在神经心理学机制。NIU等^[51]对30名CAD患者以及36名健康受试者进行大脑MRI扫描以及认知功能量表评估（MoCA及简易认知状态评价量表），使用Fazekas评分来评估脑白质病变的程度，并对得到的脑fMRI图像进行后处理得到度中心性（degree centrality, DC）指标，研究发现CAD患者的CI及脑白质病变患病率显著高于健康对照组，与健康对照组相比，CAD患者在右侧海马、右侧舌回的DC值显著降低，左侧额中回的DC值显著升高，并且研究还发现CAD患者海马DC值与认知评估量表的评分以及Fazekas评分显著相关。海马在认知功能中起到了重要的作用，在阿尔茨海默病中的改变最为显著，其功能改变可能会使CAD患者日常生活受到影响，包括记忆、学习功能等^[52]。舌回是大脑视觉处理的重要脑区，其功能改变可能会导致CAD患者的视觉能力下降，并且已经有研究发现心血管患者可能存在较高的视觉功能损害^[53]。上述研究说明在CAD患者相对于健康受试者部分脑区的大脑功能会有比较显著的改变，并且与CAD患者的CI密切相关，对研究CAD患者CI的神经病理机制具有重要的意义。然而目前的研究并没有以CAC作为指标去研究CACS与大脑功能改变的相关性，CAC作为CAD的特异性标志，其程度的改变对CAD的预后具有重要的预测价值，因此探究CAC与大脑fMRI的相关性可以指导临床对CAD患者进行早期干预，降低CAD患者的CI的风险。

5 小结与展望

       CAC患者CI的机制较为复杂，目前仍未有研究详细阐述其具体的病理机制，而脑MRI可以探究CAC患者的大脑结构以及功能的改变，有助于进一步理解其神经病理学机制。在本文所涉及的诸多研究已经表明了CAC与CI密切相关，但目前对于CAC与脑MRI方面的研究较为局限，仍处于初期阶段，且研究集中于探究脑结构方面，尚未涉及脑fMRI，随着神经影像学的发展，未来可以更多关注于基于BOLD的fMRI，联合应用脑sMRI技术，对CAC与CI的神经影像学机制作进一步的研究，使临床尽可能对CAC伴CI患者早发现、早干预、早治疗。