0 前言

       脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。2021年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）最新发布的中枢神经系统肿瘤分类及分级系统（第五版）中^[1]，组织学表型和分子特征信息是对胶质瘤实施完善分层诊断的重要依据。临床上主要通过活检手术或肿瘤手术切除获得标本，进行组织病理诊断，由于其具有侵袭性和肿瘤内组织异质性可能导致取样误差，且部分患者由于身体原因难以手术，在实际操作中仍存在较大挑战。MRI是神经系统诊断的首选影像方法，具有分辨率高、无电离辐射、无创、可重复等诸多优势。依据成像原理不同，多模态MRI能从不同角度为组织评估提供多方面信息。常用MRI技术包括磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、磁共振指纹成像（magnetic resonance fingerprinting, MRF）、化学交换饱和转移（amide proton transfer, APT）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）等，能提供肿瘤细胞的增殖、生长和侵袭程度等生物学行为信息，为脑胶质瘤患者的术前诊断、预后评估、治疗反应监测提供宝贵的信息。随着精准医学在脑胶质瘤领域的发展，影像组学与深度学习逐渐成为研究的热点^{[2, 3]}。通过对医学图像的高通量量化^[4]，可以在体素水平获得大量定量特征，辅助医师在疾病诊断、预后评估和生存预测方面得出更客观和准确的结论，拓展了医学影像的临床价值。本文就基于MRS、MRF、APT、DWI、DTI、DKI等多模态MR技术影像组学与深度学习在脑胶质瘤术前评估中的研究进展展开综述，对提高临床制订个体化精准治疗方案和预后预测具有重要意义。

1 MRS

       MRS是目前唯一能够无创性观察活体组织代谢和生化变化的MRI技术，能够定量分析谷氨酸、谷氨酰胺、肌醇、脂质、乳酸、胆碱（choline，Cho）、肌酸、N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）等神经生物学代谢浓度变化，是进行诊断疾病、监测疾病进展的有效工具。LIN等^[5]在一项纳入100例胶质瘤患者的回顾性研究中发现，Cho/NAA定量参数可有效区分高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）与低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG），将该比值与影像组学技术结合后，诊断效能进一步提高，曲线下面积（area under the curve, AUC）值高达98%，说明Cho/NAA可表征肿瘤细胞的增殖和局部神经元的破坏程度并以此作为肿瘤级别的鉴别依据，影像组学分析更好地对细微结构信息进行定量评估和识别潜在的病理变化，明显增强了临床的诊断能力。代谢基因异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）是评估神经胶质瘤发生发展的重要生物标志物，IDH突变可致胶质瘤较低的侵袭性，预示着患者具有较长的生存期^{[6, 7]}。而MRS则可以检测2.24 ppm的IDH突变型衍生代谢物2-羟基戊二酸。BUMES等^[8]在一项纳入34例胶质瘤患者的前瞻性研究中使用正电子发射断层扫描引导的单体素MRS获得完整光谱信息且联合支持向量机（support vector machines, SVM）预测IDH突变状态，研究发现分类算法选择的特征主要为肌醇与甘氨酸，由于甘氨酸的量受到糖酵解和三羧酸循环的影响，IDH突变影响了α-酮戊二酸与三羧酸循环，提示了甘氨酸水平可间接反映IDH的状态。研究发现该方法预测IDH突变状态的准确度达88.2%，AUC为0.83，预示着患者具有较好的预后。另外，BUMES等^[9]通过联合MRS与机器学习构建的模型对胶质瘤患者的IDH突变状态进行分析，发现该模型识别IDH突变状态特异度为72.73%，敏感度为82.61%，AUC为0.82，能够可靠地预测IDH突变状态。

       以上研究表明了肿瘤细胞增殖和代谢异常活跃以及周围正常神经元受侵袭破坏均可导致神经代谢产物的分布及数量改变，通过基于MRS影像组学与深度学习的代谢产物量化分析可为脑胶质瘤的术前定性诊断和病理分级诊断提供有力且高效的帮助。目前MRS技术仍受到信噪比和扫描时间的限制，并且所得扫描数据为半定量性质数据，未来需要进一步研究如何改善MRS的抗噪性能和扫描算法的提升。

2 MRF

       MRF可在一次采集过程中对多个MRI序列进行同步模拟，具有快速定量、高抗噪声性能和抗运动干扰性能等优势。MRF技术可提供精细的肿瘤组织结构与分布图,量化肿瘤的生理参数值以及判定肿瘤部位与周围正常组织的差异，T1与T2等基本参数值在评估脑肿瘤病理分级与预测基因状态方面具有很高的应用价值和研究潜力。DASTMALCHIAN等^[10]通过MRF图的纹理分析，对31例包括LGG、胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）和转移瘤患者的肿瘤区域（solid tumor, ST）和周围白质区域（peritumoral white matter, PW）微观结构进行了评估，研究指出在PW区域的分析中，T2图上的熵值可有效鉴别GBM和LGG；ST区的T2灰度不均匀性（gray-level nonuniformity, GLN）在LGG和转移瘤之间存在显著差异；PW区域基于T1图提取的纹理特征值区分GBM和转移瘤差异的AUC达到0.877。同时发现PW区域较高的T1熵值与较高的生存期相关，转移瘤PW区域的熵值较GBM的低，这意味着LGG与GBM比转移瘤具有更高的异质性，其原因可能是转移瘤的PW区域仅为血管源性水肿，而GBM的PW区域水肿还包含了肿瘤细胞的浸润，因此熵值越低，越倾向于转移瘤的诊断，这些差异在临床常规MRI图像上难以被识别，而影像组学方法可以通过捕获各类肿瘤类型独有的纹理质地来克服这一限制。TIPPAREDDY等^[11]在探讨3D MRF技术结合影像组学分析和机器学习在成人脑肿瘤应用的研究中，发现增强肿瘤区域中的多个MRF T1和T2特征可以区分GBM和转移瘤，并且可以对胶质瘤进行分级，根据IDH1状态预测突变类型及评估总体生存率。

       影像组学通过高通量提取医学影像数据在判断肿瘤分级、分子表型、鉴别脑肿瘤及预测生存期等方面发挥着重要的作用，有助于促进精准医疗研究的发展，MRF与其联合应用对传统的MRI技术起到至关重要的补充。目前，MRF因生成的字典较大而占用了较多的储存空间，因此，需要在保证图像质量的前提下深入探究如何对字典进行有效压缩。

3 APT

       APT是在化学交换饱和转移技术基础上发展形成的检测内源性移动蛋白和多肽的MRI技术，其原理是通过激发蛋白质和多肽上的酰胺质子并使其与自由水质子发生交换的过程，根据不同脉冲频率下的水信号获得Z谱图像并计算出3.5 ppm处的非对称磁化转移传递率，即得到APT加权（APT weight, APTw）图像。据报道^[12]，肿瘤组织代谢及增殖异常活跃导致蛋白质和多肽表达也随之增强，由此可得到对比明显的APTw。因此，APTw可在不需要引入外源性对比剂的情况下对脑胶质瘤的术前诊断进行安全有效地评估。JIANG等^[13]采用直方图分析的方法评估了27例不同IDH突变状态的APTw直方图特点，发现IDH野生组基于直方图的均值和第50百分位数显著高于IDH突变组，相应的AUC值均为0.75，尽管研究表明基于多感兴趣区分析方法在鉴别IDH突变状态中也能取得较好效果，但直方图分析更简单易行，这意味着胶质瘤的APTw直方图分析可成为评估IDH突变状态的便捷且有用工具。HAN等^[14]在一项纳入了59名胶质瘤患者的前瞻性研究中，分别采用APTw图像的影像组学特征的单因素分析及机器学习模型评估Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤IDH1突变状态，发现两者在预测IDH1突变状态时均取得了良好的诊断效能，其中SVM模型的诊断效能更佳，测试集中模型的精确度和AUC分别为70%和0.84，这预示着机器学习模型包含的高阶特征相较于直方图的一阶纹理特征可更好地反映肿瘤异质性。KAMIMURA等^[15]分析了31例GBM和17例孤立性转移瘤（solitary brain metastase, SBM）患者的APT信号强度（APT signal intensity, APTSI），研究发现GBM增强区域的APT平均信号强度及第10、25、50、75、90百分位数均显著高于孤立性SBM，表示APTSI是评估GBM与SBM的可行成像标志物，较高的APTSI反映了肿瘤组织富含蛋白质/多肽分子，这也预示着GBM较SBM具有更高的异质性。

       以上研究证明了APTw参数联合影像组学具有作为评估胶质瘤术前分级和分子分型的无创性影像生物标志物的潜力。然而，APTw成像技术当前并未在临床上得到广泛应用，主要原因归结于其技术方面的限制，如扫描参数的影响和较慢的扫描速度以及主磁场的影响等问题，未来需要进一步完善。

4 DWI

       DWI作为MR功能成像的一种，可无创性测量组织内水分子的扩散运动状态并通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）量化水分子扩散的幅度, 可用于评估肿瘤的恶性程度、浸润程度以及预测治疗后的反应和疾病进展^{[16, 17]}。迄今为止，DWI已被广泛用于评估脑胶质瘤的术前分级、预测预后和临床研究中。GIHR等^[18]在纳入82例胶质瘤患者的研究中，通过对胶质瘤患者的ADC直方图研究，发现LGG组较HGG组具有更高的最小值、低百分位数、中位数、模态和熵，从ADC值由高到低的转变说明了较高级别的肿瘤细胞增殖活性更大。IDH1突变组较IDH1野生组具有更高的低百分位数、模态、标准差、最大值、偏度和熵值，意味着IDH1突变型具有更好的预后和有利的个体结局。另外，许多ADC直方图特征与Ki-67免疫标记之间呈现显著负相关关系，较低的ADC曲线与增殖活性增加有关，Ki-67的更高表达预示着患者的预后更差。SOLIMAN等^[19]在一项纳入33例胶质瘤患者的前瞻性研究中，应用ADC的纹理分析研究了基于肿瘤及瘤周的纹理参数，发现峰度值在LGG和HGG的之间存在显著差异，敏感度为74%，特异度为90%，准确度为79%，这表明了不同于LGG的瘤周单纯血管源性水肿，HGG的瘤周水肿可能包含了肿瘤细胞的浸润，因而也具有更高的异质性。此外，有学者^[20]在DWI基础上通过机器学习算法对脑胶质瘤患者的IDH突变状态进行分析，他们训练了极限梯度提升算法（eXtreme Gradient Boosting, XGBoost）分类器，发现基于DWI训练的XGBoost模型在鉴别IDH突变状态时表现最佳，该模型在测试集上的AUC达0.97，准确度为90%。

       以上研究表明了DWI可作为鉴别高低级别脑胶质瘤的生物标志物并且可间接反映不同级别的脑胶质瘤的增殖活跃程度，作为临床常规序列已在临床上得到了广泛应用，但基于DWI影像组学与深度学习的脑胶质瘤术前评估尚未达到统一标准，且所构建模型的泛化能力有限，未来还需进一步多层次深入研究，相信基于DWI数据拟定的计算机辅助脑胶质瘤诊断系统将会拥有更加广阔的临床应用前景。

5 DTI

       DTI是在DWI技术基础上进一步拓展得到的磁共振成像技术，通过施加多个不同方向的磁化率场梯度追踪水分子成像,从三维立体空间分析水分子的各向异性大小及扩散情况，常用参数主要包括平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、部分各向异性、相对各向异性、体积比和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）等^[21]。SAMANI等^[22]在一项关于脑胶质瘤鉴别诊断的研究中，利用基于DTI的深度学习构建了一个2D卷积神经网络分类器对GBM和转移瘤的瘤周区域的微观结构进行异质性区分，在交叉验证的结果中，区别两种恶性肿瘤的准确率达85%，说明了该分类器能够捕捉到原发性GBM的周围浸润性水肿和转移瘤周围的血管源性水肿之间的差异，并且比基于传统的FA和MD构建的分类器具有更高的诊断效能，意味着该技术有望取代标准DTI指数以提供肿瘤周围更细微和全面的生物学相关的表征。ZHANG等^[23]在一项研究中纳入了108例胶质瘤患者，应用DTI联合影像组学和深度学习构建了模型对HGG与LGG、Ⅲ级与Ⅳ级脑胶质瘤进行分类，发现AUC分别达0.93、0.99，与传统的影像组学相比，DTI联合深度学习具有更高的预测能力，由于MD受肿瘤细胞密度增加的影响可导致扩散值改变，而FA代表了扩散过程的方向性，且FA值随着肿瘤对周围白质破坏的增大而降低^[24]，因此可通过表征肿瘤的细胞组织及其微环境反映胶质瘤的细胞密度、增殖情况和WHO分级程度^{[25, 26]}，这也预示着基于FA和MD得出的定量放射学特征在术前评估胶质瘤分级应用中具有较大价值。YAN等^[27]在一项基于DTI参数的深度学习特征（deep learning signature, DLS）预测浸润性胶质瘤患者的总体生存率研究中，发现DTI衍生的DLS是预测胶质瘤患者总生存期的独立危险因素，且较传统的临床危险因素拟合的列线图具有更高的评估价值，DLS在训练队列中的C指数为0.825，生存期的风险比为11.850。该研究还进一步探讨了DLS与突触传递、钙转运、神经递质受体激活等一系列生物学途径之间的关系，而这些在胶质瘤患者中具有重要的预后意义。

       以上研究展示了通过DTI联合影像组学与深度学习对脑胶质瘤瘤体及肿瘤边界进行评估，可在脑胶质瘤患者的术前分级诊断、鉴别诊断和生存预测方面发挥巨大价值。DTI技术存在一定的局限性，例如容易受到水肿因素的影响，并且难以完整地显示小的纤维束，这些可能会影响影像组学与深度学习模型的准确性，这些问题有待进一步解决。

6 DKI

       DKI是对DTI技术的进一步延伸，其原理基于体素内水分子非高斯分布特点，更能真实敏感地反映组织内的细微结构复杂程度，常用参数包括平均峰度（mean kurtosis, MK）值、经高斯水扩散校正过的ADC值、平行扩散峰度、径向扩散峰度、MD等。DKI在脑胶质瘤的生物学评估及预后评估等方面发挥着重要作用^[28]。尹娣等^[29]在一项纳入51例脑胶质瘤患者的研究中，通过SVM算法建立脑胶质瘤分级预测模型，发现基于DKI的组学模型鉴别效能优于其他常规MRI序列，这意味着DKI参数能够提供更加细微全面的病理组织学信息。随着肿瘤细胞级别的加重，肿瘤血管密集度增高和瘤体坏死增多，肿瘤细胞的结构越复杂，因而DKI参数可表征脑胶质瘤异质性增高程度。王亚峰等^[30]也得出了类似的结果，他们利用DKI直方图分析在脑胶质瘤分级诊断中的价值发现在MK直方图参数中，除峰度值及偏度值外,其他参数在HGG和LGG间比较差异均有统计学意义，MK具有较高的分级诊断价值，这说明MK是最能代表肿瘤异质性参数，MK值越大反映肿瘤异质性越高，恶性程度也越大。另有学者^[31]回顾性分析59例儿童胶质瘤患儿，通过DKI衍生指标的定量值开发构建预测分级模型，发现基于DKI参数的预测模型对儿童胶质瘤分级具有很高的准确性（AUC=0.939），且当联合DTI指标时，基于DKI的肿瘤分级模型预测与无进展生存期和总生存期显著相关，说明DKI指标具有更高的准确性，这也与先前研究结果一致^[32]。施蒙等^[33]基于DKI直方图的影像组学特征构建LGG患者预后的列线图模型来预测患者的预后，发现基于DKI直方图的列线图模型较一般临床模型临床效益更高，能更直观全面地预测LGG患者预后。

       以上均表明DKI联合影像组学与深度学习可以提高术前胶质瘤的病理分级、基因分型及生存预后的预测。虽然目前DKI存在采集时间较长和易产生运动伪影等问题而致该技术的实际临床应用有限，相信随着对DKI技术的深入研究，该技术将在脑胶质瘤领域发挥出更大的价值。

7 动态对比增强磁共振成像

       动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）可以显示正常组织或病灶的血管结构、血流灌注、微血管通透性以及微循环情况^{[34, 35]}，从而可更好地评估病灶。DCE-MRI最早被常用于诊断乳腺疾病，基于DCE-MRI参数的肿瘤内和肿瘤周围组学特征已被证明可以高精度地预测乳腺癌肿瘤的HER-2和Ki-67状态^[36]。DCE-MRI的成像参数包括容积转运常数（K^trans）、回流常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（Ve）以及血浆容积分数（Vp）等。近年来，DCE-MRI定量参数已被广泛用于胶质瘤分级、分子分型、生存预后、进展情况和疗效随访的评估^{[37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45]}。HU等^[46]研究发现基于DCE-MRI的直方图分析在识别IDH1突变状态方面表现良好，这是因为DCE-MRI可以定量评估胶质瘤的微血管通透性和侵袭过程中血脑屏障的破坏，而IDH1突变型胶质瘤比IDH1野生型胶质瘤表现出较低的恶性和低程度不成熟的微血管，这为从肿瘤微血管系统的角度预测胶质瘤的IDH突变状态提供了可能性。ZHANG等^[47]通过DCE-MRI直方图分析在区分胶质瘤患者分子生物标志物状态和生存方面的性能，发现Ve的第10百分位AUC（AUC=0.830，敏感度为78%，特异度为80%）、Ve的第90百分位（AUC=0.816，敏感度为84%，特异度为79%）和平均Kep（AUC=0.818，敏感度为76%，特异度为78%）分别为IDH、O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶和端粒酶反转录酶提供了最佳的鉴别效率。WANG等^[48]在一项纳入100例胶质瘤患者的研究中，基于优化后的K^trans、Ve和ADC图像的影像组学特征构建线性SVM模型可有效评估IDH突变状态和血管生成。与常规模型相比，SVM模型在训练组（AUC=0.939）和验证组（AUC=0.880）预测胶质瘤IDH1突变的AUC均较高。研究还发现SVM模型在评估胶质瘤血管内皮生长因子表达方面显示出良好的诊断性能（AUC=0.919）。另有学者^[49]回顾性收集中枢神经系统淋巴瘤（lymphoma of central nervous system, CNSL）与HGG病例，利用DCE-MRI直方图分析CNSL和HGG之间的差异并取得了可观的效果，这将有助于这些疾病的临床鉴别诊断。此外，PAK等^[50]开发并验证了基于DCE-MRI影像组学风险评分和成像灌注特性对胶质母细胞瘤进展的风险分层，提示了该方法可作为胶质瘤预后预测的潜在工具。

       综上，DCE-MRI影像组学可以提供更为详细的血管灌注信息，提高胶质瘤的诊断准确性，并且有助于监测治疗后肿瘤的血管灌注情况，为临床制订更为个体化的治疗方案提供思路，提高治疗效果。当前，DCE-MRI存在成本较高、扫描时间长、对比剂存在一定的副作用风险以及对分辨率要求较高等限制，未来需要开发更加高效的算法和计算平台，提高DCE-MRI的数据处理和分析速度，降低时间成本，提高DCE-MRI的准确性和可靠性。

8 小结与展望

       综上所述，多模态MRI不但能够直观地反映胶质瘤的影像特征，还可以探测组织学的微观改变和水分子的微观扩散运动等情况，在术前肿瘤分级诊断、疗效评估、复发监测、预后监测等方面发挥了巨大价值。影像组学与深度学习影像组学能够深度挖掘医学图像中隐藏的大量人工难以识别的信息，为脑胶质瘤疾病的诊断、预后和评估提供客观和精确的辅助信息，降低放射医师的漏诊率和误诊率，具有重大的临床价值。目前影像组学与深度学习在脑胶质瘤诊断中仍面临一些挑战：（1）由于设备厂家成像参数的不同导致MRI图像灰度值分布存在差异，这可能对影像组学特征的提取造成影响，需拟定出具有可对比性的统一处理流程以增加特征值的稳定性与可重复性；（2）影像组学与深度学习算法种类繁多，在与MRI图像结合诊断胶质瘤中如何对算法进行择优选择仍需要进一步探究；（3）脑胶质瘤预测模型的构建在实际临床应用中的价值有待更多的样本进行深入验证。相信随着大数据时代中的医疗发展，基于多模态MRI制订的计算机算法在脑胶质瘤辅助诊断领域中将为医生的临床决策提供重要的支撑信息，促进个性化医疗和精准医疗的发展。