0 前言

       肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/500，是青少年和运动员猝死的最常见原因之一^[1]。HCM患者常继发心房颤动（atrial fibrillation, AF），约20%的HCM患者可继发AF^[2]，HCM患者发生AF的风险是普通人群的10倍，随之而来的栓塞性卒中、脑微出血风险明显升高^{[3, 4, 5]}。在疾病终末期，相较于左心室（left ventricle, LV）收缩功能正常的患者，收缩功能异常的患者AF、卒中的发生率将增加两倍以上^[6]。因此，早期预测HCM患者AF发生的风险并进行分层就显得尤为重要。

       心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）拥有良好的软组织分辨率，具有集解剖成像、功能成像为一体的一站式检查优势，现已广泛应用于HCM的临床评估。CMR常规扫描可以评价心房、心室的结构改变，晚期钆对比剂增强（late gadolinium enhancement, LGE）可以清晰显示心肌纤维化，基于CMR组织特征追踪成像技术的心肌应变（myocardial strain, MS）技术作为一种无创、定量分析心脏整体、节段心肌形变受损的工具，可以发现早期心房、心室心肌结构、功能紊乱，从而实现疾病的早期诊断。本文就CMR在HCM合并AF的研究进展进行综述，旨在探索HCM合并AF的潜在机制及CMR多参数的临床价值，总结CMR在其诊断、治疗、预后中的重要作用。

1 HCM发生AF的主要危险因素及机制

       LV结构功能障碍、微血管缺血等所致的左心房（left atrium, LA）结构重构、电重构以及因遗传因素导致的基因异常是引起AF的主要原因，可间接导致AF的发生^[7]。MYH7基因中的Arg663His错译突变与HCM患者AF的风险增加相关^[8]。参与编码肾血管紧张素-醛固酮系统、胶原合成蛋白的非肌细胞基因，也被证明是HCM疾病的调节因子，可增加AF的发生率^[9]。另外，年龄（≥40岁）、阻塞性睡眠呼吸暂停也是HCM发生AF的独立危险因素^{[10, 11]}。

       在HCM中，发生AF的主要机制是舒张功能障碍所致的LA重构。LV肥厚导致心室顺应性下降，LV舒张末期压升高，LV主动扩张在快速充盈期对LV充盈的贡献减少，导致LA后负荷增加，LA进行性扩张引起继发性心房肌病。HCM患者常出现心房缺血、微血管功能障碍导致心房纤维化、心房肌原纤维紊乱增多^[12]，通过削弱窦性冲动传导并引起心房内折返，成为AF致心律失常的物质基础，最终导致心房增大、电生理异常、功能障碍。其他诱发HCM发生AF的机制包括钙调控异常导致去极化后的冲动延迟、负责传导肺静脉冲动至LA的肌袖肥大以及导致心房缺血的冠状动脉微血管功能障碍等^{[13, 14]}。

2 CMR对于HCM发生AF的预测价值

2.1 LV结构、功能改变对HCM发生AF的预测

2.1.1 LV结构改变对HCM发生AF的预测

       LV形态学改变是HCM的病理生理基础，可以间接导致LA的形态、功能改变，从而导致AF的发生、发展，在HCM患者发生AF的过程中扮演着重要角色。LV心肌肥厚程度与心肌的缺血负荷正相关，与心肌原始T1值升高、LGE显著相关^[15]。但是，对于LV心肌最大厚度（maximal wall thickness, MWT）的测量，在超声检查和CMR检查之间存在很大的差异，在一项涉及769例病例的多中心研究中，观察者间变异性较大（-59%～117%），超声检查和CMR检查组间测量一致性较差（差值约4.8 mm），并且测量结果的差异可能会影响临床植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）植入的决策^[16]。因此，为了减少观察者主观因素的影响，有研究利用机器学习的方法对HCM的MWT进行自动测量，结果显示机器学习对MWT的测量优于人类专家，对诊断、风险分层和临床试验具有潜在意义^[17]。而心室肌纤维化，与心房肌纤维化一样，代表着结构重构的结果。在无血流动力学障碍的HCM患者中，心肌原始T1值延长、细胞外体积增加表明弥漫性心肌纤维化^[18]。心室纤维化程度可独立预测HCM患者AF的发生^[19]，COCHET等^[20]进一步研究发现心脏特殊部位——室间隔与右心室游离壁交界处出现LGE是HCM患者AF发生的预测指标。LGE程度（＞14.4%）是HCM患者血栓栓塞并发症的独立预测因子，如果伴有AF，血栓栓塞事件的风险显著升高^[21]。一项研究基于多变量构建的AF风险评分模型，表明LV心肌纤维化程度（LGE%）及LA容积指数可以将HCM患者发生AF的风险进行分层，并且LGE%在量化HCM发生AF的危险分层时具有增量价值^[19]。

       然而，一部分研究也阐述了LGE对于HCM发生AF的预测价值可能并没有那么显著。有研究显示，虽然HCM伴有AF的患者比无AF的患者表现出更多的LGE，但LGE程度预测AF的效能不如LA大小显著^[22]。LA重构和功能障碍的决定因素是LV质量指数而不是LV心肌纤维化^[23]。一部分研究则显示LV重构指数是HCM患者发生AF的独立预测因子，提示HCM患者AF的发生可能与LV重构有关^[24]。LGE对于HCM患者发生AF的预测价值在不同研究之间出现差异，可能与使用的设备、参数之间的不统一相关，因此，有研究利用三维深度卷积神经网络自动、定量测量HCM的纤维化，可以快速准确地量化纤维化体积，优于常规的二维卷积神经网络，还能够准确识别心源性猝死高危患者（98%），显著降低了观察者主观性，显示了影像组学在这一领域的重要作用^[25]。其次，由于LV的结构、功能异常可以间接导致LA结构、功能的改变，在疾病早期，心肌纤维化不显著，LV以舒张功能障碍为主，但是在疾病晚期，明显的纤维化可导致LV的收缩功能障碍，类似于扩张型心肌病，而LA扩大的主要原因是LV舒张功能障碍之后的继发改变。因此，在将来的研究中，更准确的疾病分期或许能减少不同研究间的差异。

2.1.2 LV功能改变对HCM发生AF的预测

       LV结构的异常可加重其功能障碍，而功能的异常则通常早于结构异常。反映LV功能的主要指标包括容积指标和心肌质量（myocardial mass, MM）及室壁厚度（wall thickness, WT）。容积指标[包括射血分数（ejection fraction, EF）、舒张末期容积（end-diastolic volume, EDV）、收缩末期容积（end-systolic volume, ESV）]是评价心功能常用、基本的指标^[26]，而MM及WT则能够反映心室重构及心脏舒张功能情况^[27]。MS是目前用于评价心脏收缩和舒张功能较前沿的技术，主要参数包括整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）、整体周向应变（global circumferential strain, GCS）和整体径向应变（global radial strain, GRS）。当EF受EDV及WT的影响而保持不变时，MS可发现心肌细微异常改变，其直接反映心肌运动的变化，因此MS对LV功能障碍评价比EF更为敏感^[28]。荟萃分析显示，LV整体纵向应变（LV-GLS）异常主要与不良的复合心脏结局和室性心律失常有关^[29]。MS在HCM合并AF的相关研究相对较少，受限于因心律不齐所致的运动伪影，MS在AF相关领域研究的可靠性、可重复性还需更多研究支持，如何减少运动伪影、改善图像质量也是亟待解决的问题。

2.2 LA结构、功能改变对HCM发生AF的预测

2.2.1 LA结构改变对HCM发生AF的预测

       LA直径是反映LA重构的一个直接参数，是预测HCM患者发生AF的重要影响因素。HCM患者LA的直径大于45 mm与AF发生的重要风险相关，现已纳入筛查指南^[30]，当LA直径超过40 mm时，LA直径与AF风险之间存在线性关系^[31]。并且，事件性AF的风险随着LA大小的增加、LA功能的恶化而显著增加。LA容积指数（left atrial volume index, LAVI）也是反映LA结构重构的一个重要指标，LAVI超过30 mL/m²的患者，AF发生率可增加2倍^[32]。

       心房心肌纤维化作为心房心律失常最重要的物质基础，也是近来研究的重点，但对于HCM患者心房心肌纤维化的相关研究偏少。一项前瞻性的多中心研究对诊断为阵发性和持续性AF并且首次接受导管消融的患者，在消融前30 d的LGE图像进行LA纤维化定量分析，结果显示接受导管消融术的AF患者中，通过LGE评估的心房组织纤维化与复发性心律失常的可能性独立相关，LA心肌纤维化面积每增加1%，AF复发的风险增加1.06倍^[33]，但此研究的研究对象为普通AF患者，对于HCM合并AF患者的预测还需更多的研究证实。另外，在梗阻性HCM患者合并阵发性AF患者中，LA有较高的纤维化负荷，所有患者的LA后壁均有LGE，并且LV-LGE和LA-LGE之间存在显著的正相关性，其中LA-LGE程度是HCM患者AF发生的独立预测因子^{[34, 35]}。

       心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue, EAT）的积累和浸润也与心房的病理生理学相关，在心房心肌病的发生发展过程中，出现心外膜脂肪组织的再活化，参与心房重构^[36]。最新研究显示，除了心肌结构的破坏，这种影响还可以归因于EAT-心肌细胞旁分泌轴，导致粘连组织蛋白质的局灶性异常沉积，最终成为心房心律失常的底物^[37]，EAT还可诱导LA炎症并促进LA纤维化。HCM合并AF患者的EAT体积指数明显高于无AF患者^[38]。目前，对于心外膜脂肪、心房纤维化的识别是主要技术难点，有研究开发了一种3D双回波采集和运动校正的重建方法，可靠地抑制了脂肪信号、增加了各向同性空间分辨率和体积覆盖，生成了具有较高分辨率的水/脂3D LGE图像，对于纤维化的识别更具优势^[39]。SKODA等^[40]使用3D LGE Dixon同时评估AF患者纤维化和EAT，该方法在观察者内、观察者间的一致性好、可重复性高。为了减少右肺静脉流入伪影的影响，有研究使用了自适应翻转角导航恢复脉冲，显著降低了右肺静脉流入伪影的影响，使得心房LGE的图像质量更好，对于心房纤维化的识别更加准确^[41]。深度学习对于EAT的识别也有一定价值，有研究通过CMR 4腔心电影图像自动识别EAT，重复性、一致性良好^[42]。上述研究表明，涉及LA结构改变的参数很多，如何更好地发挥每一项参数最大的价值，从整体的角度制订科学的研究方案，以及利用更优的扫描参数，提高脂肪、纤维化的识别能力，减少图像伪影，改善图像质量，也是未来研究的方向。

2.2.2 LA功能改变对HCM发生AF的预测

       LA应变（LA strain, LAS）可以反映LA功能，包括存储应变、导管应变和收缩应变，其中存储应变主要反映LA结构，导管、收缩应变则主要反映LA输出能力。有研究表明，随着LA功能的恶化，不良心脏事件的发生率明显升高，LA功能减低与不良结局显著相关^[43]。LA功能也是HCM新发AF的预测因子，LA功能不全的HCM患者发生AF的风险较高，LAS≤23.4%是除LA体积以外新发AF的独立预测因子^[30]。对于未出现LA直径增大的早期患者，LAS降低对于远期终点事件发生的预测较GLS更敏感^[44]。与健康人群相比，HCM合并AF患者的LA存储应变、导管应变和收缩应变显著降低，并与年龄一起独立预测新发AF的风险^[45]，而非梗阻性HCM患者在LA扩大之前就已经存在LA存储和导管功能障碍，以及LA局部的形变^[46]。LAS还可作为LV舒张功能障碍分级的预测指标^{[47, 48]}，LAS联合LV细胞外容积分数，可以作为识别阵发性AF患者LA、LV重塑的标志，能够检测到传统参数无法检测到的细微LA收缩功能障碍，并且LV细胞外容积分数与LA存储功能、导管功能显著相关，两者的结合可以更好地反映LA、LV的功能^[49]，并且有研究显示LA存储应变的基线水平与AF消融术后复发独立相关^[50]。LAS作为反映LA功能的重要参数，虽可实现局部病变的早期诊断，但受限于LA结构的特殊性及运动的复杂性，还需结合LA结构的常规参数，以及大样本研究的不断探索，以期实现更精准的测量。

2.3 左心房-室耦联指数对HCM发生AF的预测

       LA结构和功能重塑能够强烈预测HCM患者的AF发展，LA大小增加和LA功能受损在HCM中很常见，可能是LV舒张功能受损的结果，与LV肥厚和室壁僵硬相关，在没有二尖瓣狭窄的情况下，两者紧密耦联。在此基础上，有人提出了左心房-室耦联指数（left atrioventricular coupling index, LACI），即将LA和LV看作整体的单个左房-室参数可能是比单独的LA、LV参数更敏感的LA重塑标志。在普通人群中，LACI比CHARGE-AF及单独的LA、LV参数更能独立预测AF事件，当LACI截断值为29%时，可以很好地预测AF事件^[51]。在HCM患者中，LACI比常规LA参数更能预测新发AF的发生^[52]。当然，LACI也有其局限性，在存在二尖瓣异常的时候，LACI的准确性就会降低，而HCM大部分合并了二尖瓣异常，使其在HCM中的应用受到限制。

3 总结与展望

       CMR作为“一站式”评估心脏结构、功能的重要工具，随着新技术的不断发展与应用，早期发现心脏结构、功能异常逐渐成为可能。更早发现、量化AF风险，可以实现HCM患者的精准化治疗。CMR可以从多角度、多维度对心房、心室的结构、功能进行评估，常规测量参数的预测价值相对滞后，而心房纤维化、MS等的量化又存在技术依赖性，重复性、一致性欠佳，并且各种参数对于AF预测价值的比较研究也较少。因此，Mapping、3D-LGE Dixon等新技术在心脏的进一步应用，人工智能在心脏定量测量、分析的广泛应用，以及更详细的参数比较研究，或许可以更好地解决这些问题，更进一步地阐明心肌结构紊乱与心律失常的关系。

       综上所述，CMR对于HCM合并AF的早期预测有很高的价值，可以为临床提供更科学、精准的诊疗信息，最终建立完善的疾病预防、诊疗体系。