0 前言

       乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤首位，2020年全球乳腺癌新发病变已达226万，已取代肺癌成为全球第一大癌症，其死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数首位，严重危害妇女的身心健康及生命^[1]；而乳腺癌最有效的治疗策略是“早期发现、早期诊断、早期治疗”，由此可见，对乳腺癌的早期发现和诊断尤为重要。病理性乳头溢液（pathological nipple discharge, PND）是乳腺疾病常见的临床症状，多为导管内病变引起，包括良性及恶性病变^{[2, 3]}，常见的疾病有导管内乳头状瘤、乳腺增生、乳腺导管扩张症和乳腺癌^[4]；乳腺导管造影（galactography, GL）是评估PND的标准成像技术^{[5, 6, 7]}，但对良恶性病变的鉴别诊断有一定困难，难以同时观察导管外病变；乳腺MRI是一种具有较高敏感度及特异度的乳腺恶性肿瘤检查方法，对PND也有较高的敏感度和阴性预测值^{[8, 9, 10]}，并越来越多地被用来代替GL^{[11, 12, 13]}；但对2种检查方法的对比研究国内未见文献报道，国外研究亦较少^[14]，并且研究中不是所有研究对象都同时进行了GL和MRI检查，且研究结果不一定适合中国人群。因此，本研究对GL和MRI对PND的诊断价值和对良、恶性病变的鉴别诊断价值进行对比研究，所有研究对象都进行了GL和MRI检查，对GL和MRI对PND诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度进行对比。其目的旨在提高我国PND恶性病变的术前检出率及良、恶性病变的鉴别诊断能力，同时根据患者情况，在二者间选择一种更为合适的检查方法，对PND术前正确诊断及选择最优化的治疗方法具有重要意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，且得到遵义市第一人民医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意[批准文号：伦审（2017）-11号]。回顾性分析2017年6月至2021年9月遵义市第一人民医院诊治的乳头溢液患者45例。纳入标准：（1）全部患者均为非哺乳、非妊娠期；（2）所有病例均先作了GL，然后进行MRI检查，2种检查未在同一天进行，且间隔最长不超过3周；（3）经手术取得病理结果。排除标准：2种检查后任意一种检查因图像质量原因而影响诊断的病例。全部患者均为女性，年龄25～71（46.8±10.1）岁，其中42例为单侧乳腺，3例为双侧乳腺，共48个患乳；溢液性质为血性25个、黄色或淡黄色10个、浆液性7个、水样4个、褐色2个；病理诊断：恶性7个，均为单侧，包括浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma, IDC）2个，导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）并微浸润5个；良性病变41个，包括导管乳头状瘤27个（其中伴重度及中-重度不典型增生各1个，伴轻-中度不典型增生3个，伴硬化性腺病1个）；乳腺增生14个（其中伴导管上皮乳头状增生5个，伴囊肿3个，伴脓肿1个）。

1.2 检查方法

       GL采用GE Senographe DS全视野数字系统乳腺机，用1.8倍放大装置摄取头尾位、内外斜位和侧位。摄片前经溢液的输乳孔注入“碘佛醇注射液”（中国，江苏恒瑞医药股份有限公司），注药量为患乳稍有胀痛感即停止注药，通常为0.20～2.00 mL。MRI采用Siemens 1.5 T Avanto（德国）和SIEMENS MAGNETOM SKYRA 3.0 T（德国）MR扫描仪，分别为原机自带的4通道和18通道乳腺专用线圈，2个机器采用同样的扫描序列，平扫采用快速自旋回波T1WI、T2WI脂肪抑制横轴位及矢状位；扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）采用单次激发自旋平面回波序列，b值800 s/mm²；动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）由高压注射器经手背静脉以团注方式注入Gd-DTPA（中国，广州康臣药业有限公司），剂量为0.15 mmol/kg，流率3.00 mL/s，并同时注射等量生理盐水，即刻进行扫描，连续采集6个时相，第一时相扫描时间为90 s，以后单期扫描时间为60 s。

1.3 参数测量与评价方法

       关于GL及MRI的操作，各由一位相应的技师执行（均为主管技师），其病变的分析，所有病例由两位从事乳腺影像诊断8年以上的医师（一位主治医师，一位主任医师）分析解读，在ADW 4.2工作站观察和分析GL图像上导管显示情况，同时观察导管周围所见乳腺实质情况，参照乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System, BI-RADS）标准^[15]及结合文献^{[6, 7]}对病灶评估分类。本研究把GL未见异常，评估为BI-RADS 1类；仅见导管扩张，评估为BI-RADS 2类；导管扩张伴囊样充盈区，评估为BI-RADS 3类；导管内充盈缺损、导管扭曲、破坏、中断、潭湖征，伴或不伴导管扩张，评估为BI-RADS 4A～4C类；导管扩张、中断、扭曲，导管周围见结构扭曲、密度增高、肿块影、可疑钙化，评估为BI-RADS 5类。在该工作站分析MRI平扫T1WI及T2WI信号情况，在DWI图上观察感兴趣区（region of interest, ROI）水分子扩散情况，由MRI机工作站自动生成的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图测量ADC，以1.150×10^-3 mm²/s为鉴别良、恶性病变界值^{[16, 17, 18]}，大于该值为良性，小于该值为恶性。选取病灶实质中强化相对最早最强，避开肉眼可辨别的出血、液化、坏死及囊变区为ROI绘制时间-信号强度曲线（time-signal in tensity curve, TIC），TIC分3种类型：Ⅰ型为流入型，持续强化；Ⅱ型为平台型，强化程度持平；Ⅲ型流出型，快进然后流出廓清，早期迅速强化，中后期逐渐下降，降幅超过10%。选择增强扫描第一时相（90 s）的强化率为早期强化率（early enhanced rate, EER），EER=（增强后第一时相信号强度－平扫时信号强度）／平扫时信号强度×100%，以80%为鉴别良、恶性病变界值，小于或等于该值为良性，大于该值为恶性^[16,19]。同时重建最大强度投影（maximum intensity projection, MIP），观察ROI血供情况。根据MRI平扫及DCE-MRI有无强化及强化后病灶形态学特征，综合以上参数，参照BI-RADS-MRI标准^[8]对病灶评估分类。本研究对两种检查方法进行了回顾性的对比分析。

1.4 统计分析

       资料采用SPSS 26.0软件数据录入并进行统计分析，采用χ²检验比较GL和MRI对PND诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GL表现

       45例48个患乳GL的影像表现如下：（1）导管扩张40个，多发生在主导管，其次为二级导管，少见三、四级导管，表现为不同程度、不均匀性增宽；（2）导管僵直呈枯树枝状13个；（3）导管边缘毛糙、模糊8个；（4）导管破坏4个（1个为乳头状瘤伴硬化性腺病，3个为DCIS伴微浸润）；（5）导管扭曲5个；（6）导管细小2个（1个末端局部稍增宽，然后狭窄呈鼠尾状，为乳腺增生，另一个导管细小，但有中断，为IDC）；（7）正常1个（导管乳头状增生）；（8）对比剂进入间质2个（1个为导管乳头状瘤，另1个呈潭湖征，为IDC）；（9）有1个显示导管外有一肿块，该导管呈受压征象，术后该肿块为导管乳头状瘤，说明该肿瘤发生在另一支导管内；（10）充盈缺损33个；（11）多发结节状囊状充盈区7个，有4个于囊内见充盈缺损；（12）导管中断20个，其中在导管中断处和该导管支配区域见多发微钙化2个（均为恶性病变，图1），中断区见肿块2个（1个为恶性，1个为导管乳头状瘤伴重度不典型增生）。

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图1  女，53岁，乳腺导管内癌（约占97%），伴局部浸润（约占3%），左乳溢液区段。1A：左乳X线头尾位显示多发微钙化（白箭）；1B：乳腺导管造影显导管扩张、中断、破坏；1C：T2WI脂肪抑制序列显示自乳头向后延伸的扩张导管呈高信号；1D：动态增强显示扩张的导管中断（白箭），后方大片状非肿块样强化；1E：时间-信号强度曲线呈平台型；1F：病理镜下（HE ×200）：肿瘤细胞异型性明显，核分裂象多见，中央见粉刺性坏死，导管和小管周围绝大部分基底膜完整，局部基底膜缺失。

2.2 MRI表现

       45例48个患乳MRI表现如下：（1）导管显示43个，可扩张或不扩张，表现为自乳头向后的管状影，T1WI及T2WI可为高、低、等信号，信号高低与溢液性质有关，往往T1WI及T2WI信号相反，有4个信号相同，于T1WI及T2WI均呈高信号，其中2个为血性溢液，应与出血距检查时间的长短有关；7个恶性病变均见管状异常信号，这些管状信号往往与导管分布一致，可是连续的、间断的或突然中断（图1）；（2）肿块样强化（22个，有2个为囊实性病变，肿块最大为31 mm×42 mm×24 mm，为囊实性肿块，病理为导管乳头状瘤）、灶点强化（7个）、非肿块样强化（7个）、导管样强化（9个）、环状或串环状强化（4个），这些强化灶可是单一的、多发的或混合的强化，多在病变导管支配范围内或中断处；未见强化（6个）；（3）对41个病变测量了ADC（有6个因未见强化灶和1个强化灶小而无法测量），16个＜1.150×10^-3 mm²/s（其中包括5个恶性病变）；（4）EER：15个＜80%，26个＞80%，7个恶性病变3个＜80%，4个＞80%（同样有6个因病变未见强化和1个病灶小无法测量）；（5）TIC：Ⅰ型23个、Ⅱ型6个、Ⅲ型13个，未见强化6个（分别为导管乳头状瘤1个、乳腺增生伴囊肿1个、导管上皮乳头状增生1个、乳腺增生3个），7个恶性病变Ⅰ型1个、Ⅱ型4个、Ⅲ型2个；（6）MIP图显示血运增加13个，正常35个，7个恶性病变血运增加6个，正常1个。

       GL BI-RADS分类及MRI BI-RADS分类与病理结果对照见表1。本研究把病理结果为乳腺癌、导管乳头状瘤、不典型增生的病例定为阳性发现（因为外周型导管乳头状瘤、不典型增生为癌前病变^[20]，是值得关注的病变，而中央型导管乳头状瘤，虽然通常不会恶变，但也是需临床干预的病变，即使穿刺结果为大导管乳头状瘤，也需要进一步切取活检^[4]），把其他定为阴性。根据表2及表3，GL及MRI对PND诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。把GL及MRI评价为BI-RADS 4～5类的病变定为阳性发现，其他定为阴性表现（表4），GL与MRI对有乳头溢液的乳腺癌的敏感度、阴性预测值均为100.00%，且准确度一致；仅把BI-RADS 5类的病变定为阳性发现时（表5），MRI对有乳头溢液的乳腺癌的敏感度（85.71%）明显高于GL（42.85%），二者均有很高的特异度及准确度。

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图2  女，66岁，左侧乳头溢液，MRI不仅观察到左乳病变，同时发现右乳肿块。2A：左乳条状异常强化灶，病理结果为导管乳头状瘤；2B：右乳外下象限肿块样强化灶，病理结果为导管乳头状瘤，部分区域达低级别导管原位癌。

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图3  女，48岁，（左乳导管区段组织）乳腺导管内乳头状瘤。3A：左侧乳腺导管造影显示导管扩张，见多发不规则充盈缺损（箭），导管分支减少、僵硬；3B～3C：脂肪抑制T1WI及T2WI矢状位见自乳头向后的管状高信号（细箭），内见不规则等信号区及中断（粗箭）；3D：动态对比增强MRI，乳腺导管造影显示充盈缺损区域呈肿块样强化（粗箭），扩张的导管未见强化（细箭）。

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表1  GL BI-RADS及MRI BI-RADS分类与病理结果对照

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表2  GL与MRI对乳头溢液性病变的评价结果与病理结果对照表（个）

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表3  GL与MRI对乳头溢液性病变诊断能力的比较

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表4  GL与MRI对乳头溢液性乳腺癌诊断能力的比较（BI-RADS 4～5类定为阳性发现）

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表5  GL与MRI对乳头溢液性乳腺癌诊断能力的比较（BI-RADS 5类定为阳性发现）

3 讨论

       本研究对GL和MRI对PND的诊断价值和对良、恶性病变的鉴别诊断价值进行对比，结果显示两种检查方法对PND（乳腺癌、导管乳头状瘤、不典型增生）的诊断能力差异无统计学意义；对溢液性乳腺癌诊断的敏感度和阴性预测值均达100.00%。据作者所知，国内外对这两种方法对PND诊断价值的对比研究少见报道^[14]，由于MRI对识别导管病变有较高的敏感度及特异度，同时可以评估邻近组织、皮肤及淋巴结，对导管腔外病变的观察明显优于GL，并且可观察对侧乳腺，所以，本研究认为MRI对PND是一种值得推荐的检查方法，尤其适用于不宜做GL和双侧乳头溢液的患者。

3.1 GL对PND的诊断及对良、恶性病变的鉴别诊断价值

       PND是一种常见的临床症状，见于导管内肿瘤、浸润性乳腺癌、乳腺囊性增生、炎症等，多发生在良性病变。GL对乳头溢液患者为一种安全、有效的诊断方法^[21]，对导管内疾病有很高的诊断价值^[6,22]，尤其对导管内乳头状肿瘤的诊断有较高准确度。然而，当发现患者异常表现，不仅要识别疾病的存在，还要区分病变的良性和恶性；吴恩惠等^[21]、MORROGH等^[23]学者认为任何影像学检查都难以鉴别导管乳头状瘤的良、恶性。罗锐等^[22]对108例经GL诊断的乳腺癌进行分析，仅4例术前诊断为乳头状瘤，所以，他们认为GL对溢液性乳腺疾病的诊断有定位定性的作用；但本研究7个恶性病变，术前仅3个评估为BI-RADS 5类，提示对定性仍有困难，这可能与搜集病例的影像表现或诊断医师对征象的解读有关。本研究GL对PND敏感度很高，特异度较低，与BERNÁ-SERNA^[7]等的研究一致，均认为GL对PND在良性和恶性病变之间的鉴别诊断是困难的，这是由于良性和恶性病变的影像学表现有重叠，增加了其鉴别难度。由于GL可以识别导管异常及其位置，并指导手术切除，因此，GL是被推荐用于PND的检查手段。

3.2 MRI的诊断价值及与GL的对比

       MRI对乳腺癌的检查有较高的敏感度，对可疑钙化恶性病变的阳性预测值及准确度均高于乳腺X线检查，其敏感度及阴性预测值达100.00%^[24]，但乳腺MRI在评估PND中的作用仍然存在争议。本研究结果与文献^{[25, 26, 27]}一致，MRI对识别导管病变有较高的敏感度及特异度，对识别乳腺癌的敏感度明显高于GL，两者均有很高的特异度与高阴性预测值，有助于排除恶性肿瘤。虽然本组病例GL与MRI检查在敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度之间的差异没有统计学意义（P＞0.05)，但BERGER等^[14]学者的统计是GL和MRI在敏感度和特异度方面存在显著差异，敏感度分别为69.00%和92.00%，特异度分别为39.00%和76.00%，并且MRI在检测PND患者的任何类型病变方面具有更高的诊断性能，这可能与本研究病例数较少或入组病例的具体情况有关。尽管如此，本组MRI对PND的特异度明显大于GL，说明MRI对恶性病变的评估优于GL。本研究有1个病例GL显示中断的导管区域发现肿块，被评价为BI-RADS 5类，而MRI从肿块形态、强化方式、DWI及血液动力学方面的表现也评价为BI-RADS 5类，但病理结果是良性病变，提示影像学对一些病例良、恶性病变的区分确实存在困难，不过值得注意的是，该病例伴有重度不典型增生，从超微结构来看，这种不典型增生病例细胞的某些形态特征已具有潜在的恶性趋势^[20]；所以，对于GL，发现导管中断区域见微钙化或肿块是诊断恶性病变较为可靠的征象；没有这些特定的征象，尽管表现导管中断和破坏，对良、恶性病变的鉴别也存在一定的困难，本研究有1个导管乳头状瘤伴硬化性腺病显示导管破坏。

       BERGER等^[14]、BOISSERIE-LACROIX等^[28]认为对于有乳头溢液而乳腺X线摄影及超声检查正常的患者，MRI在识别需要切除的病变方面有很好的性能，MRI正常建议随访是安全的，可避免不必要的导管切除。MRI不需要导管插管，有助于提高患者的舒适度；不仅能观察导管内情况，还可以评估邻近组织、皮肤及淋巴结，多序列、多参数成像及动态增强给良、恶性病变的鉴别提供了更多的信息，在评估乳腺癌侵袭乳头乳晕复合体方面具有高敏感度（90.00%～100.00%）^[29]。本研究MRI术前对乳腺癌评价为BI-RADS 5类明显高于GL（6∶3），而且两侧乳房同时成像，有利于与对侧乳房进行比较，本组有1例患者因左侧乳头溢液，MRI不仅观察到左乳的病变，且同时发现右乳有一肿块，病理结果为导管乳头状瘤伴DCIS，因该侧乳腺无乳头溢液而没有纳入本研究病例统计，如果只做GL，右乳病变将会漏诊。MRI对发现导管扩张的能力也与GL相当，本研究两种检查方法发现导管扩张分别为43个和40个，MRI可因导管内液体的性质不同，于T1WI及T2WI显示不同的信号，往往2个序列的信号相反或信号相同，而本组7个恶性病变均显示了这种异常信号的导管扩张。当然，本研究病例MRI是晚于GL所做，GL的图像解读会给MRI的判断提供参考，两种检查均未在同一天进行，GL所使用的对比剂不会给MRI信号造成影响，本研究注意到，GL显示充盈缺损的区域，MRI往往发现肿块样强化。

       GL由于成本低，易于操作和解释，并且对乳头溢液性导管内病变的诊断能力与MRI相当，对乳腺癌、导管乳头状瘤、不典型增生诊断的敏感度和准确度也很高，尽管本研究中有4个乳腺癌术前未评估为BI-RADS 5类（评价为BI-RADS 4B～4C类），但也得到了与BI-RADS 5类一样的手术治疗和最终的病理诊断，因此，GL在评估PND性疾病时，仍然是一种实用、有价值和具有低成本效益的检查技术。但是，GL在检查时只有导管正在溢液时才可以进行插管。

3.3 本研究的局限性

       本研究也具有一定的局限性：（1）样本量少，对两种检查方法诊断能力的判断可能会有误差，今后将进一步扩充样本量来分析其诊断能力；（2）本研究仅在GL与MRI间进行对比，未与其他检查方法作横向对比（如超声、乳腺导管融合断层造影术^{[6,30, 31]}等），也未对两者联合的价值进行比较，可能会使两种方法对PND的诊断能力出现偏倚，需进一步探索比较各种检查方法对PND的诊断能力。

4 总结

       GL与MRI对PND的诊断均有较高的敏感度、准确度和阴性预测值，MRI对乳腺癌的评估优于GL。虽然GL是一项重要的检查方法^[6]，但MRI对PND也是一种值得推荐的检查技术，尤其适用于不宜做GL和双侧乳头溢液的患者。