0 前言

       化疗相关认知障碍（chemotherapy-related cognitive impairment, CRCI）系化疗神经毒副作用^[1]引起患者的脑认知功能改变，不仅影响患者生活质量而且降低依从性和后续治疗效果^[2]，发生率可达75%^[3]。目前CRCI研究多集中乳腺癌^{[4, 5]}，少数亦有结直肠癌^[6]、肺癌^[7]、睾丸癌^[8]等。患者常表现为化疗间或一段时间后轻至中度认知功能障碍，如学习能力下降、记忆力损害、语言障碍、注意和执行力减退等^[9]，其风险因素包括人口学、遗传、药物、免疫系统、疾病应激和负性情绪等多个维度^[10]，但详尽机制仍未阐明。临床多采用神经心理测验对CRCI患者主观认知进行评估，但早期诊断价值有限，随着多模态MRI技术的不断发展，包括基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）及弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）的结构MRI、静息态功能MRI（resting state-functional MRI, rs-fMRI）、任务态fMRI（task-based fMRI），并基于影像组学和人工智能（artificial intelligence, AI）的先进辅助算法，可获知大脑空间结构和功能连接信息等变化，从而早期评估或预测CRCI脑微结构异常及功能性异常改变，有助于为临床干预策略的制订提供重要依据。本文对CRCI的MRI研究现状及其新兴算法模型进行综述，以期为CRCI内在机制研究提供新见解。

1 结构MRI

       VBM可在高分辨率结构MRI上定量评估突触功能障碍、区域性脑神经元变性所致局部和区域性脑组织密度及体积改变^[11]。近期的回顾性研究^[12]发现，化疗后数月至数年，患者额颞叶灰质体积/密度减低伴信息加工处理速度及记忆和执行功能下降，表明局部或区域性脑结构影像学变化可能与CRCI有内在关系。另有文献^[13]表明随着年龄增长的脑结构发生变化，可能与认知能力下降和神经退行性疾病有关。例如HENNEGHAN等^[14]利用基于神经影像的机器学习算法估算脑年龄，发现化疗结束后1个月皮质厚度急剧减少，导致患者语言记忆认知障碍，并提出快速脑衰老可能是CRCI潜在神经病理机制之一。同时该研究还发现患者认知储备对化疗后一年认知老化效应的弹性抵御作用并有助于促进脑恢复，这与MCDONALD等^[15]研究灰质体积减小在化疗一年后部分恢复结果一致，但还需更多转化研究探讨和证实化疗加速脑老化机制以及皮层下结构和功能连接性对认知功能模式的改变。然而ZHANG等^[16]添加液体衰减反转恢复序列对全脑体积定量评估，发现CRCI患者与健康对照组、非化疗患者比较均无差异，这可能由于该研究分析技术对灰质体积或强度区域差异不甚敏感，或被试脑结构改变之前功能连接性可能先出现异常。

       DTI是早期活体评估脑白质纤维束完整性及微病理改变的敏感影像方法，其中各向异性分数（fractional anisotropy, FA）反映白质纤维束微结构完整性，平均弥散系数反映各向异性特征值。TONG等^[17]研究发现，CRCI患者双侧扣带后回FA值降低，提示白质完整性受到破坏，通常也是最先受累部位，可能与扣带后回高灌注高代谢有关。LI等^[18]使用广义q采样成像对交叉纤维束定向定量研究表明，自我感知认知功能与右颞中回与左额中回的白质指标呈正相关，也与左侧辐射前冠区和右侧扣带回区呈正相关。提示化疗后患者局部脑白质轴突损伤及脱髓鞘病变与其注意力减退、记忆障碍及信息处理速度减慢等认知功能损害密切相关^[19]。但MENNING等^[20]相似研究后并未发现化疗引起白质完整性改变，可能与其MRI数据处理方法不同有关，因此，该研究团队^[21]又采取基于区域空间分析（tract-based spatial statistics, TBSS）的高级标准化工具配准算法，发现化疗后患者双侧白质区FA广泛下降，包括上纵束、丘脑后辐射、扣带、皮质脊髓束、放射冠、胼胝体压部和体部。另外，一项同样运用TBSS体素分析的纵向研究^[6]得出不同结论，当化疗后患者执行功能下降时，基线或随访期间白质各区域DTI指标未发现显著性改变，这可能与样本量较小有关，且在研究间隔内是否发生短暂FA变化尚不明确。

       总之，多项代表性的形态学与微观结构神经影像学研究均表明CRCI患者存在不同程度脑灰白质异常并与其认知功能障碍有关。尽管VBM、DTI等MRI技术较成熟且已有较多研究，但随着多种脑区影像后处理算法更新迭代，将有望在AI辅助下在CRCI患者早期脑神经微结构改变与认知功能影像等领域开辟新途径。

2 fMRI

2.1 rs-fMRI

       认知功能障碍或减退的神经退行性疾病常表现为静息态大脑默认模式网络（default mode network, DMN）连接性改变^[22]，且化疗会进一步加速老年癌症患者认知能力衰退^[23]。2018年，国际认知和癌症工作组建议将rs-fMRI作为CRCI研究的基本方法^[24]，可基于区域功能连接反映脑默认网络异常^[25]。这也同样在PHILLIPS等^[26]结合多模态MRI研究中得到论据支持，发现眶前额叶皮层和顶叶记忆网络边缘子区域间定向因果作用，从而导致CRCI局部有效连接负性变化，并发现与记忆编码检索相关的后侧记忆网络不稳定性，未来DMN子网络可作为代偿CRCI效应潜在干预靶点。此外，血氧水平依赖fMRI（blood oxygenation level dependent-fMRI, BOLD-fMRI）可通过脑组织局部自发神经元活动而间接反映大脑激活。KARDAN等^[27]研究发现额顶叶静息态BOLD功能连接与癌症患者治疗时相具有一致性，因此可从CRCI患者脑连接与行为反应模式中找到显著潜在变量，以揭示诊疗期间认知状态波动性。

       综上，从rs-fMRI、BOLD测量分析到构建图论假设验证，多数学者认为化疗后脑默认网络的连接模式异常改变及潜在代偿机制可能是CRCI重要神经病理机制之一。但由于个体年龄差异、化疗类型、MR扫描效能等多种不可控因素存在，rs-fMRI网络连接性降低的详尽机制仍需大样本纵向随访研究设计进一步探讨个体认知状态，以期在CRCI患者脑功能动态成像中得到客观论据。

2.2 task-based fMRI

       Task-based fMRI通过设定不同模块或事件得到MRI指标反映不同认知任务状态下血流动力学响应的幅度和时间^[28]。在一项结合视觉N-back工作记忆任务研究^[29]中发现，正确辨别图像是否与目标图像相匹配的患者在涉及注意力维持的后扣带回BOLD信号明显降低，而错误及无反应患者分别在记忆检索相关的角回、信息重排相关的上顶小叶产生更多BOLD信号，这意味着CRCI不同认知缺陷所导致特定神经变化。另外，APPLE等^[30]通过隐蔽空间记忆任务分析海马功能连接变化，发现化疗后幸存者主观认知功能越差，任务相关海马区-皮质连接性更高，且楔前叶与海马体连接程度越高，同样，另一项研究^[31]结合N-back记忆任务评估发现，随着任务难度增加，顶叶和额叶区域激活减弱，且在最大难度下化疗后自我报告认知障碍患者额叶激活增加，进而说明维持CRCI认知状态代偿的可能性，并可通过此类差异更早期判断其主观认知缺陷的微妙变化。此外，STOUTEN-KEMPERMAN等^[32]基于情感处理任务评估发现，在涉及情感加工、信息整合、注意力控制、工作记忆区域，包括楔前神经网络、感觉和运动功能网络、执行控制网络和腹侧流网络，静息态时呈功能性超连接，结合任务态时梭状回激活减弱，这种改变更倾向于CRCI效应中以上区域的功能超连接性是机体不适应脑损伤所致，且是无效能的，而非补偿机制。另一方面，JUNG等^[33]通过言语工作记忆任务前瞻性评估CRCI患者神经认知反应变化轨迹，发现化疗前执行网络已发生早期损害，化疗可能会加重患者神经认知副作用，且随着时间的推移，额顶执行网络激活fMRI空间差异会导致神经效率愈加低下。

       总之，通过不同工作任务fMRI均提示癌症患者化疗前后存在不同脑区激活异常改变，但由于特定任务刺激、任务难度、患者配合度、BOLD信号分析等因素混杂，导致上述研究结果局限，且局部功能超连接性和激活改变亦可能是脑损伤治疗相关补偿效应或受损脑区因功能不足而面对认知任务指令的不适应，未来仍需纳入更多研究进行论证。

3 影像组学和AI

       影像组学和AI作为新兴技术，使用数据表征算法提取影像特征进行自动配对量化，已被广泛应用于提供检测和确定与化疗相关的认知缺陷的评估，更可能揭示单参数简单分析无法显示的隐藏信息，为CRCI脑结构细微结构变化提供有价值的见解及广阔前景。

       基于影像组学分析应用于MRI扫描，包括感兴趣区分割^{[34, 35]}、模型建立^[36]、分类及预测^[37]，可检测到大脑结构各种序列中的细微变化，进而提示与化疗、衰老和其他因素相关的认知改变，有可能帮助学者更好地了解化疗药物对脑毒性作用，以探究CRCI潜在原因，并且高分辨率图像及高阶数据分析可显著提高临床诊断效能、辅助针对性预防方案的制订。此外，通过模型构建及机器学习算法，可更好地辅助计算机诊断识别CRCI相关预测指标之间的复杂相互作用，从而提高模型预测精准度及学习诊断效率；这不是通过简单指标计算而是一种非参数学习预测模型，对于大量潜在预测因素存在的CRCI表现出较好的适用性，rs-fMRI与机器学习相结合的分类模型^[38]亦可早期准确诊断CRCI，具有良好分类准确性和可靠性；同样地，HOSSEINI等^[39]应用多变量模式分析方法解码CRCI的脑执行功能连接模式，并基于线性支持向量机分类模型区分CRCI中有价值的功能连接强度。此外，随机森林算法通过评估和使用特征指标集来生成、预测分类和回归感兴趣区最佳聚类系数，优于传统线性模型。KESLER等^[40]通过rs-fMRI数据结合基于全脑功能连接的预测模型与无监督的随机森林分类算法技术，发现不同的生物型CRCI 患者表现出脑功能网络连接模式差异，为研究CRCI认知症状的临床异质性提供新的设想，并且不同的机器学习方法的作用仍需要在多中心和前瞻性环境中进一步的内部和外部验证。具有更高敏感度的深度学习算法在医学成像分析领域亦取得显著进展，并在特定认知障碍的机制研究中取得优秀成果^[41]，而其有限研究中呈现的高假阳性率仍是不可忽略的，并在CRCI 深度学习相关研究仍是空白地，因此需在保证深度学习算法技术与人类观察者一致性的同时，开发更加友好便捷的工作页面和操作流程以适配临床实践需求。

       尽管早期研究中临床特征和影像组学联合模型的结果显示较好的希望，而由于设定不同研究任务的影像组学模型的稳健性、准确性及一致性存在差异，且大多数模型特定于并且过度拟合于研究人群而缺乏泛化性，因此部分模型尚未被纳入常规临床实践，影像组学模型实用性和稳健性仍需进一步验证。未来关于CRCI脑磁共振成像的影像组学和AI应用更需要侧重于多模态MRI数据，而非单参数分析，以多角度深度探究其细微特征变化。

4 小结和展望

       近年来CRCI相关多模态MRI研究成为热点，由于各研究设备、方法、样本量和数据处理分析平台不同而结果不尽相同，但明确显示CRCI患者存在脑神经机制的异常成为共识，因此，CRCI仍是国内外学者关注的热点与难点问题，先进的神经影像技术及发展的影像组学和AI为其具体机制研究提供开阔的视野和全新的方法。此外，肠-脑轴在识别CRCI相关心理和人口学因素、生物标记物和遗传易感性方面研究也较多，近年来多模态MRI亦成为探索肠-脑轴认知关系的优势技术，CRCI的关键肠-脑改变可借助多模态MRI及AI等专项研究和深入探索，进而揭示其特定神经生物学机制并预测其高风险因素，将为探寻CRCI 患者早期敏感诊断生物学标记物提供重要的技术平台和发展方向。