0 前言

       神经系统疾病是世界人口残疾及死亡的重要原因，主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）、多发性硬化（multiple sclerosis, MS）及偏头痛^[1]。随着社会老龄化日益加剧，神经系统疾病患者的数量将逐步增多，并且与疾病相关的精神症状、认知及运动障碍等会给家庭及社会带来沉重的负担^[2]。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）是中枢神经系统重要的氨基酸类神经递质，具有抑制神经元兴奋性活动、减少能量消耗的作用。星形胶质细胞利用谷氨酰胺合成酶催化谷氨酸（glutamate, Glu）合成谷氨酰胺（glutamine, Gln），神经元中的系统A转运蛋白和星形胶质细胞中的系统N转运蛋白介导Gln在星形胶质细胞、Glu能和 GABA 能神经元之间转运^[3]。大量研究表明神经系统的稳态依赖于兴奋/抑制的平衡状态，神经系统疾病的发生与GABA能系统的紊乱密切相关^{[4, 5]}。因此定量检测脑内的GABA含量有助于阐明上述疾病的病理生理机制。

       氢质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）是一种无创检测活体组织代谢产物的影像学技术。近年来新兴的Meshcher-Garwood点分辨光谱（Meshcher-Garwood point resolved spectroscopy, MEGA-PRESS）序列^[6]通过J差分谱编辑技术测量脑内GABA含量，为临床医生对疾病的诊断、治疗及预后管理提供更充实的影像学数据。本文对MEGA-PRESS序列原理及其在神经系统常见疾病中的GABA定量研究进行综述，旨在评价该技术的GABA定量分析对神经系统疾病早期检测、诊断的临床意义。

1 MEGA-PRESS序列原理

       ¹H-MRS是一种可以无创检测活体组织代谢产物的影像学技术，大脑中GABA的含量极低（约1～2 mmol/L），并且GABA在氢质子谱中的3个波峰（1.89、2.28、3.01 ppm）会与脑内其他代谢物如N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartic acid, NAA）、Glu、Gln、肌酸（creatine, Cr）的共振峰重叠^[7]，因此传统的PRESS序列获得的GABA波谱信噪比很低甚至难以测量。有研究^[8]表明新兴的MEGA-PRESS序列通过J差分谱编辑技术测量脑内GABA含量具有很好的效能。

       GABA的分子式（NH2-CH2-CH2-CH2COOH）中具有3个亚甲基，在高场强（3.0 T及以上场强）下近似是1个A2M2X2的自旋体系，并且1.89 ppm和3.01 ppm处的氢核具有自旋耦合作用，即自旋核受邻近自旋核的影响产生感应磁场的效应^[9]。MEGA-PRESS序列在1.9 ppm处施加频率选择性脉冲将会增加3.0 ppm处共振峰信号（即EDIT-ON激发），关闭频率选择性脉冲则不会对3.0 ppm处的谱峰产生影响（即EDIT-OFF激发）。因为3.0 ppm处其他代谢物的信号（如Cr）与1.9 ppm 处的共振峰不具有耦合作用，所以该序列能够选择性地保留3.0 ppm处的GABA信号^[10]。MEGA-PRESS序列应用了奇数次进行EDIT-ON激发、偶数次进行EDIT-OFF激发的方式采集数据，进而降低了静磁场漂移带来的误差。最后，将获取的图像数据输入到波谱分析工具中，如LCModel、Tarquin、Gannet以及jMRUI中的AMARES^[11]，将EDIT-ON和EDIT-OFF激发采集的波谱图像进行相减获得3.0 ppm处GABA谱峰。因为频率选择性脉冲的选择性有限，所以该技术也可以获得Glx（Glu+Gln）、大分子及高肌肽信号。同时，由于¹H-MRS中3.0 ppm处谱峰包含了GABA、大分子及高肌肽的信号，所以用“GABA+”表示此处的叠加信号。

2 MEGA-PRESS序列在神经系统常见疾病中的GABA定量研究

2.1 AD

       AD是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。AD具有漫长的临床过程，其中轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）就是AD的临床前过渡阶段^[12]。AD的主要临床特征是行为异常及认知缺陷，可影响记忆力、注意力、执行功能等一个及以上认知领域。AD/MCI的主要病理表现是不同脑区Aβ淀粉样斑块沉积及tau神经原纤维缠结，但近年来许多研究认为GABA在AD/MCI病理过程中发挥着重要作用^{[13, 14, 15]}。

       目前基于MEGA-PRESS序列对AD/MCI患者脑内的GABA定量研究日渐增多。虽然不同的研究中心的试验结果有差异，但多数研究表明与健康对照相比AD/MCI患者脑内的GABA含量有所下降。BAI等^[16]基于3.0 T MEGA-PRESS序列对AD患者及健康对照的额叶和顶叶内GABA含量进行研究，发现AD患者顶叶的GABA水平明显降低，而额叶的GABA水平未见明显差异。RIESE等^[17]发现遗忘型轻度认知障碍患者后扣带回中GABA和Glu/Gln水平较健康对照组明显减少。然而，MURARI等^[18]研究却表明高危AD人群（主观认知障碍和轻度认知障碍患者）在背内侧/背前外侧前额叶皮层中的GABA含量较正常对照组未见明显改变。这些研究结果的差异可能是入组人群的异质性、选择脑区大小及位置的多样性造成的。此外，这些结果也进一步说明了AD/MCI病理过程中会出现神经化学物质的紊乱，标志着MEGA-PRESS序列在AD/MCI的早期检测、诊断中发挥着重要作用。目前临床上AD/MCI患者具有多种亚型，但基于MEGA-PRESS序列的研究多集中于遗忘型。因此，研究者未来可对AD/MCI不同亚型患者脑内的GABA含量进一步探索。

2.2 PD

       PD是继AD之后的第二大常见神经系统退行性疾病。随着社会老龄化的加剧，预计至2030年中国将有500万的PD患者，约占全世界PD患者总数的一半^[19]。PD的主要临床表现包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等运动症状，以及睡眠障碍、认知障碍、嗅觉减退、抑郁等非运动症状^[20]。PD 主要的病理生理学是黑质致密部中多巴胺能神经元的进行性丧失，但近年来有研究认为GABA也参与了PD的发病过程^[21]。

       随着GABA定量技术的不断成熟，利用MEGA-PRESS序列可为临床医生诊断PD提供重要的影像数据。ELMAKI等^[22]和GONG等^[23]研究表明与健康对照组相比，PD患者左侧基底节区域的GABA水平显著降低，并且震颤组的GABA水平低于姿势平衡障碍组。SONG等^[24]研究则采用MEGA-PRESS序列比较了PD患者及健康对照组上脑干内的GABA+水平，发现PD患者的上脑干内的GABA+水平明显下降。然而，O’GORMAN等^[25]却持相反态度，他们发现与正常人相比，PD患者基底神经节中有更高的GABA水平。尽管现阶段对于PD患者GABA定量的研究结果比较复杂，但其均可以表明GABA在PD的发病机制中发挥着重要的作用。此外，SONG等^[26]也发现左旋多巴治疗后的PD患者较未治疗患者上脑干的GABA+水平明显升高，进而表明调节GABA能系统可以起到治疗PD的效果。综上所述，MEGA-PRESS序列可为临床医生对PD的早期诊断、治疗及预后管理提供有用的影像学信息。同时，这些研究仅进行了PD患者单一脑区的GABA测量，没有比较不同脑区内的GABA含量，将来研究者应对PD患者多个脑区的GABA含量进一步探索。

2.3 ALS

       ALS是一种致命的累及上下运动神经元的神经系统变性疾病^[27]。ALS以进行性肌肉萎缩为特征，常见的临床症状包括肌肉无力、言语不清、吞咽和呼吸困难等^[28]。目前临床上可靠地诊断及监测ALS进展的生物标志有限。

       MEGA-PRESS序列的出现为ALS的临床诊断带来了新思路。FOERSTER等^[29]基于3.0 T MEGA-PRESS序列研究了ALS患者及健康对照左侧运动皮层、皮层下白质的GABA含量，发现ALS患者左侧运动皮质中GABA水平明显下降。此外，他的另一研究^[30]则表明ALS患者运动皮层中GABA水平与病程呈正相关，同时与利鲁唑治疗的ALS患者和健康对照组相比，ALS患者在脑桥及运动皮层区的Glx水平升高。这些结果表明兴奋性和抑制性神经递质之间的不平衡在肌萎缩侧索硬化症发病机制中的重要作用。目前基于MEGA-PRESS序列的GABA定量在ASL的研究较其他神经系统疾病少，但现有研究结果表明了MEGA-PRESS序列的应用可为临床诊断及治疗监测ALS提供有价值的神经代谢物信息。

2.4 MS

       MS是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，其临床表现复杂多样，如肢体无力、感觉异常、视神经炎及抑郁、淡漠等^[31]。临床上将MS分为复发缓解型（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）、继发进展型（secondary-progressive multiple sclerosis, SPMS）、原发进展型（primary-progressive multiple sclerosis, PPMS）及其他类型^[32]。有研究表明GABA在MS的神经变性、神经保护和功能重组的病理生理机制中发挥着重要作用^[33]。

       多模态MRI大幅度提高了临床医生对于MS的诊断准确性^[34]。近年来，基于MEGA-PRESS序列对MS患者脑内的GABA定量研究逐步增多，但多数是针对RRMS患者。CAO等^[35]发现与对照组相比，RRMS患者后扣带皮层和左侧海马体中的GABA+含量较低，KANTOROVÁ等^[36]则发现在丘脑中RRMS患者的GABA水平比正常对照减低。这些研究数据说明RRMS患者脑内会出现GABA含量的下降，然而也有研究持相反观点。NANTES等^[37]分析了MS患者和健康对照在顶叶和感觉运动区内的GABA水平，发现患者感觉运动区域的GABA浓度更高，此结果可能是研究中所选择的感兴趣脑区不同或者是没有将MS患者具体亚分型造成的。在相关性方面的研究中，ARM等^[38]发现与健康对照相比，RRMS患者疲劳总评分与前额叶中的GABA+水平呈负相关，同时身体疲劳程度也与感觉运动皮层和前额叶的GABA+水平呈负相关，表明MS患者脑内GABA水平与其临床表现密切相关。这些发现展示了MEGA-PRESS序列的发展为MS的早期诊断及检测开辟了一种新的影像学思路，标志着多模态影像学在发现和诊断神经系统疾病中愈发成熟。此外，研究者将来也可以进行MS其他亚型不同脑区的GABA含量探索，进而为临床鉴别诊断MS不同亚型提供重要的影像学信息。

2.5 偏头痛

       偏头痛是一种常见的致残性神经系统疾病，影响全球约14%的人口^{[39, 40]}。根据《第三版头痛疾病国际分类》，将其分为有先兆偏头痛（migraine with aura, MWA）、无先兆偏头痛（migraine without aura, MWoA）、慢性偏头痛等六种临床亚型^[41]。该病的发病机制复杂，典型的临床特征是中度或重度头痛，同时会经常伴有恶心、声音恐惧、畏光及畏声等症状^[39]。近年来新兴的MEGA-PRESS序列在该疾病中的应用提示神经化学递质可能参与了偏头痛的病理生理机制^{[42, 43]}。

       WU等^[44]比较了MWoA患者及正常人前扣带皮层、内侧前额叶的GABA+和Glx含量，发现MWoA患者在这两个脑区内的GABA+水平明显下降，而Glx水平未见明显差异。而另一研究^[45]则发现与对照组相比，偏头痛和腰痛患者的后扣带皮层内的GABA+水平显著升高。此外，WANG等^[46]研究发现与健康对照组相比，慢性偏头痛患者的齿状核中GABA/Water和GABA/Cr水平显著降低，导水管周围灰质中Glx/Water水平更高。这些基于MEGA-PRESS的序列对于偏头痛患者研究结果的多样性可能是测量代谢物的脑区及入组的偏头痛患者类型不同造成的。虽然MEGA-PRESS序列仅定量偏头痛患者不同脑区内的GABA含量，但是其可以在神经化学水平方面更好地理解头痛的症状，有助于发展针对异常脑神经化学物质的治疗方法以改善患者的预后。

3 MEGA-PRESS序列的挑战及优化

       MEGA-PRESS序列不具有电离辐射、无需注射外源性对比剂，并且其可以无创检测活体内的微量神经代谢物的含量，从而间接反映机体的生理及病理信息以指导临床对于疾病的早期诊断、治疗及预后管理。然而MEGA-PRESS序列尚未完全成熟，且不同研究采用的设备、场强、数据读出和分析方法等不同以及目前大部分研究为小样本，进一步在临床中全面应用该序列还存在诸多挑战。此外，该技术在3.0 ppm处谱峰获得的不是单一GABA信号，而是多种代谢物质的叠加信号。目前正在开发的抑制大分子信号的GABA谱编辑方法未来可用于检测神经系统疾病患者脑内纯净的GABA含量^[47]。同时，MEGA-PRESS序列采用J差分谱编辑技术可能造成信噪比下降和产生额外伪影，并且其单体素扫描只能定量单一位置的GABA+和Glx水平。为解决这些问题，BOGNER等^[48]设计了3D MEGA-editing MRS（3D-MRSI）序列，该序列通过一系列方法消除了运动伪影和扫描仪不稳定性，提高了定位准确性和信噪比并且提供三维代谢图。采用3D-MRSI序列获得的3.0 ppm处GABA信号强度可达MEGA-PRESS序列的1.66倍。

4 前景与展望

       既往在神经系统疾病中基于MEGA-PRESS的GABA定量研究样本量较小，试验结果的临床普及性受到一定限制。因此，多中心、大样本和纵向研究在今后神经系统疾病的MEGA-PRESS序列GABA定量应用探索中至关重要。同时，MEGA-PRESS序列作为一种新兴的¹H-MRS检查序列，在神经系统疾病及精神性疾病中的GABA定量研究已经逐渐被人们所认可。因MEGA-PRESS序列采用J差分谱编辑技术，其也可编辑其他具有自旋耦合作用的代谢物，如谷胱甘肽（glutathione, GSH）、2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2HG）、胱硫醚（cystathionine, Cys）等。目前已有学者对基于MEGA-PRESS序列编辑的GSH在AD及精神分裂症患者中的应用进行了逐步探索^{[49, 50]}。同时也有一些研究报道了该序列编辑的2HG、Cys在脑胶质瘤分级中的重要应用价值^{[51, 52]}。

5 结论

       综上所述，基于MEGA-PRESS序列的GABA定量对神经系统疾病有较为肯定的应用价值，并且随着影像学技术的不断发展，MEGA-PRESS序列编辑的其他代谢物质在神经系统疾病中的应用也将为临床医生提供更多有价值的影像学信息。