0 前言

       睡眠障碍（sleep disorder, SD）患者因长期入睡困难或睡眠维持困难，导致睡眠满意度不足，严重影响生活质量和身心健康^[1]。长期睡眠不足不仅会引起认知能力下降，增加抑郁症、焦虑症及自杀的风险，且患各种内科疾病的几率更高，甚至与过早死亡及各种不良健康结局相关^{[2, 3]}，我国SD的总患病率为15.0%^[4]。相关功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究表明SD患者存在不同程度的可逆性脑功能异常，SD治疗方式也趋于多样化，本文将从脑fMRI的视点出发，总结不同疗法对患者脑功能的改善情况，并讨论了当前研究的不足，以求为治疗SD的相关中枢机制的研究提供一些方向。

1 SD的发病机制

       过度觉醒假说和3P假说是解释SD较为公认的两种假说。过度觉醒假说认为患者觉醒度增高，较正常人更易觉醒；3P假说则认为是易感因素、促发因素和维持因素共同导致了SD的发生，3P假说也是认知行为疗法（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-i）治疗SD的基础^[5]。现有研究表明SD的发生与中枢内抑制性、兴奋性神经递质平衡失调有关，另外核因子-κB、肿瘤坏死因子α等多种细胞因子也在SD的发生中起到重要作用^[6]；相关的fMRI研究则表明SD患者存在异常激活脑区、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）异常脑区以及功能连接（functional connectivity, FC）异常脑区，主要包括杏仁核、海马、扣带回、额、顶叶以及岛叶等区域，涉及大脑的默认网络（default mode network, DMN）^[7]。

2 SD治疗方法概述

2.1 西医疗法

       SD的西医疗法包括心理治疗和药物治疗。CBT-i是常用的心理治疗方法，通过消除3P假说中的维持因素来调节睡眠，其睡眠总时间的改善程度较药物治疗无明显差异，且CBT-i没有药物不良反应和依赖性，能产生更持久的睡眠改善。CBT-i还能对耐药性的慢性SD患者产生不错的效果，并改善导致长期SD的潜在认知异常^{[8, 9]}。大量研究证实了CBT-i的有效性，推荐其为目前首选的治疗方法^[10]。改善睡眠的西药大多是通过调节脑内神经递质而发挥作用的，其短期效果明显、但存在药物不良反应和依赖性及停药后的反弹，所以是在非药物治疗的基础上，根据情况个体化、按需给药，目前首选短、中效苯二氮䓬受体激动剂或褪黑素受体激动剂^{[11, 12]}。

2.2 中医疗法

       中医将SD分为实证和虚证两大类，并根据证候以及病情特点不同进行辨证治疗，包括中药、针灸、推拿按摩等^[13]。目前临床上治疗SD的方剂较多，但大多从活血化瘀入手，其中以酸枣仁汤使用最多^[14]。针灸操作简单、无毒副作用，可以刺激穴位对应的脑区，调节大脑的功能，平衡五脏六腑的阴阳，从而改善睡眠，不仅有效，还有较好的安全性^{[15, 16]}。另外研究表明推拿对于症状较轻的SD患者有更好的临床疗效，且不良事件的报道率很低，推拿联合药物治疗其临床疗效也要高于单一治疗^{[17, 18]}。中医治疗疗效好，不良反应少，但其疗效很大程度受限于对证候判断的准确性。

2.3 中西医结合治疗

       近年来国内常用中西医结合的方法治疗SD，在西药治疗的基础上联合中药治疗，可明显改善患者的症状，显著提高治疗效果^[19]；中西医联合用药，不仅疗效优于单一用药，其药物不良反应以及患者对西药的成瘾性和依赖性也有减少^[20]，如归脾汤联合西药治疗SD效果显著，西药不良反应减少，患者依从性更好^[21]。

3 SD治疗的脑功能变化研究

       目前SD不同治疗方法机制研究的重点并不一致。其中CBT-i、针灸、推拿疗法的研究主要是基于fMRI观察其对中枢系统功能影响，而关于中、西药对SD患者脑功能改变的研究较少，主要涉及药物对大脑内神经递质、细胞因子以及其他睡眠相关物质的代谢调节。

3.1 西医疗法的脑功能变化

3.1.1 认知-行为疗法的脑功能变化

       注意-意图-努力（attention-intention-effort, AIE）通路模型认为，患者过度关注睡眠，对睡眠相关刺激（sleep-related stimulation, SS）的注意增加，从而导致持续的失眠^[22]。另一失眠认知模型认为，患者对睡眠中断过度担忧也会导致SD^[23]。国内外研究者们基于这些理论，分别从任务态fMRI（task state fMRI, task-fMRI）、静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）对CBT-i治疗SD的机制展开了相关研究。

       Task-fMRI扫描是受试者在执行某种任务或感受某种刺激时进行的。BAGLIONI等^[24]发现失眠患者的杏仁核对SS反应增强，这也印证了AIE学说。在此基础上，KIM等^[25]不仅发现患者双侧中央前回、左侧前额叶、左侧后扣带回皮质等区域对SS反应增强，而且CBT-i治疗能降低中央前回和前额叶对SS的反应，其降低程度与患者睡眠质量改善水平正相关。另一项研究中，在CBT-i治疗后，SD患者左侧颞中回、左后扣带回、左中央旁小叶等脑区对SS反应降低程度与睡眠改善水平正相关，这与KIM等的研究结果相似，除此之外这项研究还发现CBT-i能够调节丘脑的活动，改善患者的过度觉醒状态^[26]。文字和类别流畅性任务被用来评估语言知识、提取和执行能力，有学者发现在执行文字和类别流畅性任务时，患者左前额叶内侧皮质与左额下回皮质激活程度低于正常人，而CBT-i在改善患者睡眠质量和认知水平的同时，使其前额叶皮质的激活水平上升，并认为这可能是CBT-i治疗的中枢机制^[27]。另有研究发现，患者在CBT-i治疗前后，Stroop任务相关脑区（左侧缘上回）的活动变化程度与临床改善程度显著相关，提示CBT-i可以调节Stroop任务相关脑区的活动来改善睡眠^[28]。Task-fMRI只显示特定任务下的大脑活动，激活特定的大脑区域，而非整个大脑。如果研究的重点是一个特定的心理过程，这将提供有用的信息；然而，对于整个大脑，rs-fMRI可能是一个更好的选择，且rs-fMRI可以捕捉到task-fMRI不能捕捉到的大脑趋势^[29]。

       rs-fMRI相比于task-fMRI，避免了患者不配合造成的差异且操作更为简单，可反映受检者静息状态下大脑活动，目前CBT-i治疗SD的rs-fMRI研究，多围绕DMN进行。国外研究^[30]发现，患者在CBT-i治疗后，DMN的前部成分，视觉网络和听觉网络的活动发生了改变，其中变化最明显的是前额叶内侧皮质，并推测CBT-i可以正常化患者静息态下异常活动的脑区。基于rs-fMRI的FC的相关研究发现^[31]，患者右侧苍白球与左侧角回之间FC较睡眠良好者减弱，但与双侧楔前叶之间的FC增强，在CBT-i治疗后，患者左侧尾状核与左侧缘上回、海马与额顶区之间的FC增加。角回、缘上回、楔前叶是DMN的枢纽，与过度觉醒相关，它们之间的FC在CBT-i后发生改变，提示CBT-i可使DMN相关脑区之间异常的FC正常化而改善睡眠。另外海马在记忆中扮演重要角色，其与额顶区之间FC的增加可能是患者认知功能恢复的神经机制。另有研究发现，患者在CBT-i治疗后前额叶皮质与枕叶皮质及楔前叶之间FC降低，但与后扣带回皮质之间FC增加，同样提示了CBT-i对患者DMN脑区之间FC的调节作用^[32]。目前基于rs-fMRI关于CBT-i治疗SD神经机制的研究仍然相对较少，大部分集中于相关脑区之间FC的研究，涉及脑区异常自发活动，脑区内活动一致性异常的研究相对较少。此外，相关试验CBT-i治疗间隔时间相对较长，并不能排除相关试验结果是由时间或其他外部因素所造成。

3.1.2 西药疗法的脑功能变化

       西药主要通过调节中枢内睡眠相关物质的代谢从而治疗SD，其相关神经机制的研究较少。FENG等^[33]发现苯二氮䓬类药物可以明显增加患者右侧海马与左侧前扣带回皮质、内侧前额叶皮质之间的FC，且增加程度与睡眠改善程度显著相关。内侧前额叶皮质是DMN的主要脑区，前扣带回皮质是DMN和PMN共同的关键脑区，与记忆、学习相关，并在睡眠维持中起重要作用，表明对DMN和PMN相关脑区之间的异常FC的调节，可能是苯二氮䓬类药物改善睡眠的神经机制。抑郁常伴SD的发生^[34]；阿戈美拉汀和米氮平可以改善抑郁患者的失眠问题，相关fMRI研究^[35]发现，两种药物在显著改善抑郁患者主观睡眠的同时，增加了右侧楔前叶与右侧背外侧前额叶、左侧后扣带回之间的FC，楔前叶与意识和觉醒相关，是DMN的核心脑区，提示DMN相关脑区之间FC的增加可能是阿戈美拉汀和米氮平改善抑郁患者睡眠的机制之一。西药治疗SD主要是通过调节大脑神经递质的代谢发挥作用，且基于氢质子磁共振波谱（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）成像的相关研究发现SD患者确实存在神经递质及其相关代谢物水平的改变，但关于西药调节神经递质的相关¹H-MRS研究尚未报道^[36]。

3.2 中医疗法的脑功能变化

3.2.1 针灸疗法的脑功能变化

       低频振幅（the amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）可以反映体素自发活动的水平，表明神经元活动的强弱^[37]。基于ALFF的研究发现穴位具有特异性和双向调节作用，针灸相应穴位不仅可以引起特定脑区的激活，还能对某些脑区产生抑制作用。如针刺曲池、丰隆、太冲等穴位不仅可以降低患者左侧楔叶、额上回、额中回异常升高的ALFF值，还能恢复患者左侧壳核、苍白球和尾状核异常降低的ALFF值，使患者相关脑区自发活动正常化^[38]。此外联合针刺神门、三阴和百汇等穴位较单独针刺神门穴疗效更好，多穴位针灸对海马旁回、豆状核以及前扣带回等脑区的自发活动调节更为明显，这也可能是多穴位刺激提高针灸疗效的机制^[39]。基于FC的研究发现，耳甲电针可以降低患者楔前叶、角回、额叶等DMN相关脑区与后扣带回之间的FC，推测耳甲电针治疗失眠的机制可能与调节DMN脑区之间的FC，降低脑的过度兴奋有关^[40]。ReHo反映局部神经元活动的一致情况，相关研究发现经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）可以升高患者内侧额上回、前扣带回的ReHo值，并降低颞下回、颞中回、丘脑的ReHo值，内侧额上回与认知功能有关，前扣带回和颞叶是DMN重要脑区，同样参与认知功能和情绪的调节，丘脑则与睡眠节律相关，因此认为taVNS可以改善患者认知功能、降低患者的过度觉醒、优化患者的睡眠节律^[41]。度中心度（degree centrality, DC）值可以衡量脑区在大脑网络中的重要性以及对整个大脑区域的影响程度，针刺百会、四神聪、神门等穴位可以降低患者颞叶、楔前叶等脑区的DC值，提示针灸降低这些脑区的重要性，从而降低患者对外界的反应^[42]。对于针灸治疗SD的相关脑功能分析的研究较多，但相对分散，集中于某一分析方法的研究较少，相关研究结果的可重复性有待验证。此外不同分析方法虽可从不同方面反映脑功能的改变，但相关研究中并未将多种分析方法相结合，结果无法相互补充。

3.2.2 推拿疗法的脑功能变化

       张红石^[43]发现，患者颞叶、楔前叶、背外侧前额叶皮质等区域ReHo值在推拿治疗后升高，推测推拿治疗可以调节脑区异常的功能活动，恢复相关脑区的ReHo，此外额叶皮质直回、眶部额中回这些参与睡眠觉醒的脑区，其ReHo值在治疗后降低，提示推拿可以降低患者睡眠觉醒。另一项类似的研究发现^[44]，在推拿治疗后患者不仅有睡眠相关脑区ReHo值的升高或降低，且在脑岛、背外侧前额叶皮质、中央旁小叶等脑区的ALFF值升高，舌回ALFF值降低，同样提示推拿可以恢复患者脑区的异常活动，从而达到治疗的效果。这两项研究虽然证实了推拿可以通过改善SD患者过度觉醒，从而促进患者睡眠。但他们并没有对推拿的即时效应展开研究，无法确定相关脑活动的改变是即时效应还是累积效应。

3.2.3 中药疗法的脑功能变化

       目前国内虽有大量关于中药治疗SD临床疗效的研究，但关于中药治疗SD的fMRI研究却很少，国内有研究表明^[45]，珍枣胶囊能显著改善患者症状，治疗后患者左侧海马区ReHo值下降，右颞叶梭状回ReHo升高，颞上回与听觉和情绪有关，推测珍枣胶囊可能可以调节海马、颞叶等区域的异常活动，并减少患者负面情绪从而达到治疗SD的效果。中药治疗讲究辨证治疗，因此该研究仅局限于阴虚火旺型SD患者，对于该药是否适用于其他证型患者，以及能否引起相同或相应脑功能改变，我们尚不得知。

4 小结与展望

       近年来临床研究发现CBT-i、西药、针灸、中药、推拿对SD都有一定的疗效，且对患者情绪、认知功能都有改善作用。相关的fMRI研究也表明，不同的治疗方法对患者大脑相关脑区的活动，FC均有调节作用，一定程度上揭示了不同疗法稳定情绪、改善睡眠及认知功能潜在的中枢机制，但目前结果尚不一致。虽然目前可用于SD患者治疗后脑功能改变的分析方法多样，但大多研究是基于单一分析方法展开。此外，由于试验设计的局限，多数研究仅在患者治疗前后进行对比，缺乏无干预对照组，且大多试验样本量较少，无法从性别、年龄以及疾病严重程度比较疗效的差异。

       综上所述，针对SD患者治疗后相关脑功能变化的研究未来可能主要有以下几个方向：（1）多模态、多种分析方法相结合，从不同方面探讨不同方法治疗SD患者的相关中枢机制；（2）进行治疗前、治疗中、治疗后不同阶段的纵向研究，以确定患者在该疗法治疗过程中脑功能的变化趋势；（3）开展更多高质量、大样本、多组别研究，并设置相关无干预对照组，以保证试验结果可靠性，并进一步比较不同性别、年龄以及不同病情患者的疗效差异；（4）此外，中西医结合疗法作为临床上采用较多的方法，其总有效率、不良反应发生率均要优于单一治疗^[46]，但目前关于中西医结合治疗SD的fMRI研究仍然是一片空白，这也是我们能进一步研究的方向，以探索中西医结合疗法改善睡眠的中枢机制。总之，综合fMRI相关优势，优化试验方案，相信未来研究能为临床选择SD的最优化治疗方式提供更大参考价值。