0 前言

       作为中老年女性最常见的生殖道恶性肿瘤之一，子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）患者的数量一直在逐年上升并且在年轻女性中的发病率越来越高^[1]。据相关调查，2020年全球EC患者新增417 336例，死亡率平均每年增加1.9％^[2]。淋巴血管间隙侵犯（lymph vascular space invasion, LVSI）又称淋巴血管间隙浸润或脉管浸润，可见到大量癌细胞或癌栓附着在淋巴管壁或血管壁上，是影响EC患者预后的一项重要独立危险因素。EC的不良生物学行为及治疗效果与LVSI密切相关，LVSI阳性患者的肿瘤病理学级别更高、体积更大、更容易侵犯子宫肌层，具有较高的几率复发与转移，导致患者的预后较差。不少研究^{[3, 4, 5, 6]}指出，若存在LVSI，就能更早、更确切地提示患者淋巴结转移的可能性。EC具体的治疗方案需要参考有无LVSI来制订，若LVSI阳性，建议摘除阳性淋巴结并辅以放化疗，若LVSI阴性，建议对淋巴结不做处理。然而，目前EC的LVSI在术前无法通过常规影像学方法进行准确评估，且术前活检或术中快速病理可能会因为取样质量、数量等因素而作出不准确的诊断^{[7, 8, 9, 10]}。若能在术前准确诊断患者存在LVSI，可在手术前选择合适的治疗方案，从而可以改善患者的预后。影像组学作为一种无创且有效的分析方法，在术前诊断EC LVSI方面展现出强大的潜力。

       影像组学是LAMBIN等^[11]在2012年首次提出的新技术，是指从现有医学图像中提取病变的影像特征，应用计算机算法将影像数据转化为高清晰度的、可深层挖掘的特征空间数据，是一种新的医学影像分析方法。同年，KUMAR等^[12]做了进一步补充，将影像组学的定义进一步扩充为高通量地从医学图像中提取信息并分析出大量更高层次的定量影像特征，扩充了成像模态，加入了定量分析等概念。在2014年，AERTS等^[13]发表了一项影像组学的研究，研究结果具有突破性，展现了影像组学在预测肿瘤预后方面强大的潜力，进而引起了科研界的广泛关注。常规MRI提供的信息有限，所以目前常采用多参数磁共振成像（multi-parameter magnetic resonance imaging, mpMRI）对EC进行诊断。影像组学可以从医学图像中挖掘提取我们仅凭肉眼看不到的肿瘤内部信息，精准全面地反映肿瘤的特征^[14]，从而大大提高了LVSI的检出率，为临床给每位患者制订合适的治疗方案提供更准确的信息，这既能辅助临床实现对患者个体化、精准化治疗的本意，又能减少因不恰当的治疗给患者带来的额外伤害，有利改善患者的预后^[7]。本文对mpMRI在EC LVSI领域的影像组学最新研究进展进行了总结与比较，并提出将mpMRI的影像组学与肿瘤标志物人附睾蛋白4（human epididymis protein 4, HE4）结合，希望能够提高LVSI的检出率，更好地服务于临床，提高患者的预后及生存质量。

1 影像组学的工作流程

       影像组学研究通常需要获取一定数量患者的原始图像，再将图像以固定格式导入相关软件（如3D Slicer、ITK-SNAP等）勾画出感兴趣区（region of interest, ROI），随后提取大量组学特征，进行特征的降维后保留相关性最强的特征，最后建立模型并评估模型的性能^[15]。

1.1 图像的获取

       绝大多数EC LVSI的影像组学研究都是从各医疗中心的影像归档和通信系统（picture archiving and communication system, PACS）中获取影像资料的回顾性研究，但由于各医院的设备型号、扫描方式、扫描参数等有一定的差异，给影像组学分析带来了一定的干扰，为了减小这种差异，可以在分析过程中尽量选取不同患者之间重复性较高、动态范围足够大并且对图像获取协议和重建算法不敏感的特征^[16]。定量成像生物标志物联盟^[17]建议制订一系列医学图像采集的规范，提供更为详细的成像协议（如机器的型号、成像参数、成像过程中使用的对比剂等），尽最大可能使参数之间的差异缩小，为后续组学研究的进行提供便利。

1.2 图像分割

       在EC LVSI的影像组学研究中，为了实现对肿瘤区域的精准定位，提高病变的诊出率，就需要进行图像分割获取ROI，ROI的分割对特征量化、特征提取和统计分析起着十分重要的作用。ROI的分割方式包括手动分割、半自动分割和全自动分割，目前国内外的ROI分割大都选择手动分割。FASMER等^[18]选用影像科医师在ITK-SNAP软件上手动勾画子宫的ROI，最后构建的模型性能较好。但手动分割不仅耗时还易受主观因素的影响，更不适用于大数据量的图像分割。KURATA等^[19]使用全自动算法在有子宫疾病和无子宫疾病的MRI图像上对ROI进行分割，结果显示两者之间视觉评分没有显著差异，表明使用全自动算法对子宫ROI分割也是可行的。实际操作中选择哪种分割方式应针对肿瘤及其特征灵活选择。

1.3 特征提取及特征选择

       影像组学最关键也是最核心的步骤就是高通量地提取影像特征。付宝月等^[20]对EC肿瘤逐层勾画ROI并进行了特征提取。LIU等^[21]在Pyradiomics软件上对EC患者的多期图像进行了三维特征的提取。特征选择过程中，除了要考虑高信息量和非冗余性，高可重复性也是需要考虑的指标。但是在实际操作中受设备成像参数和操作者经验及水平等因素的影响，所获取特征的可重复性往往较低^[22]。PARK等^[23]在不同参数下对宫颈癌提取到的影像组学特征进行了比较，发现绝大部分特征的一致性普遍较好，特别是一阶直方图特征，表明即使在不同的参数下，一阶直方图特征有着较好的可重复性。原因可能是一阶直方图仅表示病变的一维特征，不体现各体素之间的空间关系^[24]。通常提取到的特征维度远远大于样本量，对组学研究来说，不是所有特征都有用，应该对所提取的大量特征进行降维处理，选出与相关性最强的特征。

1.4 构建模型

       筛选出相关性最强的特征后，可选择不同的算法进行模型构建，最常见的算法有K-最邻近、朴素贝叶斯、逻辑回归、随机森林、支持向量机、神经网络和深度学习等，逻辑回归模型操作简单、易于理解，是组学建模最常用的方法。LONG等^[25]在构建EC LVSI预测模型时，使用基于随机森林的Boruta算法检测出预测LVSI状态的关键特征，最后针对这些关键特征，使用径向基函数和支持向量机构建模型。ZHANG等^[26]使用逻辑回归算法建立了模型来术前预测EC组织学分级，模型的效能也较好。模型的选择与研究者的偏好及经验高度相关，虽然在文献中选择算法似乎是任意的，但最佳实践是通过多次试验选择最佳算法，尽可能提高模型的预测效能。

2 mpMRI影像组学对EC LVSI的研究

2.1 基于扩散加权成像的影像组学分析

       扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）将水分子由于其热能而产生的运动作为物理性质进行分析，是现阶段临床上常用的反映病灶组织内水分子扩散分布状况的功能成像参考指标^[27]。DWI尤其适用于无法静脉注射钆基对比剂的患者，或在对比增强（contrast enhanced, CE）图像上具有与子宫肌层等强度或高强度的肿瘤^[28]。由DWI得出的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值有助于评估肿瘤组织学分级和子宫肌层浸润深度^[29]，所以研究人员大多使用ADC值来预测各肿瘤的临床病理学等级、转移和预后。学者们在组学研究中发现，如果把提取到的组学数据与临床因素相结合，建立的预测模型性能通常较好，可以提高病变的诊出率^{[30, 31]}。崔玉杰等^[32]的研究结果与上述结论一致，他们将组学数据与临床因素相结合构建的模型预测性能较好，但他们的研究是回顾性的并且数据来自单中心，希望以后能够使用新的数据对模型的泛化能力加以验证。ZHANG等^[33]开发了ADC值结合影像组学特征的诺模图模型，他们的模型预测效能处于中等水平，可能是他们仅提取了T2WI图像的组学特征，得到的肿瘤信息有限。所以在今后的研究中，应该从多个序列提取组学特征，以获得更全面的肿瘤信息。BEREBY-KAHANE等^[34]基于ADC值和二维MRI的纹理特征、肿瘤体积和肿瘤短轴进行了回顾性研究，该研究的模型预测能力有限，可能与他们所纳入的患者数量过少有关。但是他们发现肿瘤短轴是预测高级别肿瘤的最佳指标，最佳阈值为≥20 mm，预测LVSI的最佳阈值为≥26 mm。LAVAUD等^[35]的研究结果与BEREBY-KAHANE等^[34]的研究结果相似，他们发现在FIGO分期为Ⅰ期的EC患者中，肿瘤短轴＞24 mm与LVSI的存在具有相关性。

2.2 MRI常规序列联合DWI、ADC或CE-T1WI的影像组学分析

       MRI常规序列能够提供的信息有限，基于单个MRI序列分析肿瘤的特征也有局限性。肿瘤的异质性不仅反映在DWI或ADC序列中受限的水分子上，更多信息也可以由其他MRI序列如CE序列提供^[36]。付宝月等^[20]基于ADC值联合T2WI和CE-T1WI序列的三维纹理特征构建了预测EC病理分级、肌层浸润深度和LVSI的模型，他们发现将两个序列图像所提取的纹理特征联合ADC值所构建的模型精准性更高、实用性更强。但他们的研究没有纳入EC相关的临床指标，可能对模型的精准性有所影响。彭永佳等^[7]在202例EC患者的T2WI、ADC、CE-T1WI图像中提取组学信息，构建了具有较高效能的模型和列线图。因为在绘制列线图时结合了临床病理特征，所以列线图的预测性能更好。LUO等^[36]引用不同的临床指标绘制了列线图，列线图的性能也较好，但是由于引入的样本量较少，所以模型的性能较彭永佳^[7]等的研究低。UENO等^[37]绘制的列线图与彭永佳等^[7]和LUO等^[36]的列线图相比性能较差，因为他们的研究不仅样本量小还没有结合临床指标，并且仅研究了肿瘤的一维特征，得到的肿瘤信息有限。LIU等^[21]回顾性地对来自5个中心的患者的资料进行研究，他们从T1WI、T2WI、CE-T1WI、DWI和ADC图中手动勾画ROI并提取特征，将组学特征与临床指标结合构建出影像组学列线图。他们绘制的列线图性能高于先前研究的报道，原因可能是他们提取了肿瘤的三维特征，并基于包含更多代表肿瘤异质性信息的肿瘤体积建立的列线图，从而可以提供更为准确的肿瘤信息。

2.3 基于动态对比增强MRI的影像组学分析

       动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）不仅可以反映组织血流动力学改变还可以反映病变组织的强化特点，由于肿瘤与正常组织的强化特点不同，所以能更清晰地显示肿瘤的大小、范围及其周边的侵犯情况，提供更全面的信息。DCE-MRI最常用到的定量参数包括容积转运常数（transfer rate constant, K^trans）、速率常数（intravasation rate constant, Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（fraction volume of extra vascular extracellular space, Ve）等^[38]。白志强等^[39]对25例宫颈鳞癌患者进行研究发现，LVSI阳性组比阴性组的K^trans、Kep、Ve值更高，但是他们引入的患者数量较少且每位患者之间的差异不大，希望今后的研究中可以纳入更多的病例进行更深入的研究。DCE-MRI可以更清晰、准确地描绘EC肿瘤的边界，所以基于DCE-MRI提取肿瘤定量影像组学特征后建立的模型有较好的预测能力。周静怡等^[40]在DCE-MRI的Kep、K^trans和Ve定量参数图上逐层勾画ROI，将三个参数联合后建立的模型性能较好，他们发现，患者年龄越大、肿瘤直径越大，存在LVSI的风险就越高。但是他们的单中心研究所引入的样本量较少，后续应增加新的病例来对模型的效能加以验证并提倡多中心研究。

3 HE4作为检测EC标志物的价值

       到目前为止，还没有一种好的EC标志物可以在临床实践中常规用于EC的检测、预后和监测，尽管糖类抗原125（carcinoma antigen-125, CA-125）是最常用的标志物，但其敏感性和特异性较差。近年来，HE4在区分良性附件肿块和卵巢癌的能力得到了研究者们的一致肯定^[41]，越来越多的研究^{[42, 43, 44]}证明HE4的表达水平与EC的肌层浸润深度、淋巴结转移和LVSI等存在着密切的联系。2021年，DEGEZ等^[45]评估了绝经患者的血清HE4水平在诊断EC中的价值，他们发现无论是单独诊断还是与CA-125联合诊断，HE4都是最有潜力的标志物。DEWAN等^[46]研究发现，与CA-125相比，HE4作为单一标志物在检测所有阶段的EC中均表现出更高的敏感度，他们还发现早期EC中，CA-125的平均水平没有升高，而HE4的水平在早期EC中显著升高，说明HE4在早期EC诊断中的良好表现表明它作为筛查工具、监测治疗和检测早期复发是有价值的。CYMBALUK-PŁOSKA等^[47]的研究发现，HE4与EC复发的相关性比CA-125的相关性更强。HE4既可作为预测复发的标志物，也可作为检测工具^[48]。HE4有望成为未来EC研究的热点，在以前EC的影像组学研究中基本没有研究者关注HE4这一指标，今后研究中应该将其引入。

4 不足与展望

       目前影像组学在EC的术前诊断、淋巴结转移及预后预测等方面表现出强大的潜力，但仍有以下问题急需解决：（1）想要提高模型的预测效能，首先需要解决标准化问题^[49]。由于不同机构的图像采集和重建协议各不相同，导致了定量成像特征的变化，无法统一标准，使得数据无法实现互通共享^[50]。（2）目前大多数EC的组学研究都是基于单中心数据，模型的泛化能力还需以后在多中心、多MRI系统加以验证^[51]。（3）EC的组学研究大多是回顾性研究，前瞻性研究较少，影像学特征的生物学解释差，预测模型和生物学意义之间存在脱节，限制了预测模型的临床转化。

5 小结

       综上所述，随着现代医疗不断的研究与成熟，未来影像组学技术将以其可重复性、非侵入性等优势，在术前准确诊断EC LVSI领域起到非常关键的作用，HE4作为EC一种更有效的标志物，可在未来EC LVSI的组学研究中将其引入构建预测模型，有望提高模型的预测效能，以便更有效地应用于临床，协助临床早日完成对EC LVSI的精准化诊断和个性化治疗，并使广大患者从中获益。