0 前言

       卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，也是妇科癌症患者死亡的最主要原因。据统计，2022年全球约有19 880例新卵巢癌症病例和12 810例卵巢癌死亡病例^[1]。高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer, HGSCO）是卵巢癌中最常见且最具侵袭性的亚型，症状隐匿，预后最差^[2]。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南将CT和MRI作为卵巢癌术前分期、术后随诊和治疗后疗效监测的影像学手段^[3]。然而，影像科医生的主观判断增加了传统影像诊断的高度可变性。此外，传统影像检查仅能描述肿瘤的解剖学特征及形态学特征，有些反映肿瘤异质性的影像特征无法被肉眼识别，从而造成临床诊断或决策的困难^[4]。

       异质性是恶性肿瘤的一个重要特征，也是预测肿瘤复发、转移、生存期及疗效的基础，为实现个性化治疗带来了重大挑战。有研究发现，肿瘤的基因测序及表达在肿瘤生长的不同时期及不同肿瘤间、肿瘤内部存在差异性^[5]，新一代测序已经记录了原发性卵巢癌的基因组，确定了潜在的治疗靶点^[6]。然而，卵巢癌患者常规局灶组织样本活检不能反映整个肿瘤在不同时期的异质性。因此，在不久的将来，当面对与治疗反应、最佳手术时机、预后或分子靶向药物治疗相关的问题时，卵巢癌成像异质性的量化可能为无创评估整个肿瘤异质性提供新方法。

       影像组学代表了最新的研究领域，旨在从医学图像中提取定量信息并找到其与临床数据之间的关联，以支持个性化临床决策^[7]。最初，影像组学主要指提取影像科医生主观评估的图像表型参数，如肿瘤大小或肿瘤是否增强等。NOUGARET等^[8]的一项回顾性研究表明，双侧卵巢肿块、腹膜病变和较大的实性肿瘤体积与野生型BRAF基因显著相关。BRAF基因突变可能抑制交界性肿瘤进展为低级别浆液性癌，是一个有利的预后因素^[9]。近年来，影像组学采用了一种更自动化的方法，即将影像定量特征与机器学习相结合，它包括四个步骤：首先手动分割病灶，再使用自定义软件提取影像组学特征，然后筛选与肿瘤诊断、异质性和预后高度相关的特征，最后通过机器学习进行模型建立与验证。常用的病灶分割软件有ITK-snak、MA TLAB、AW Server和3D slicer等。常用于提取特征的软件有PyRadiomics、3D slicer等。常用的机器学习模型，主要是logistic回归法、随机森林和支持向量机等。而这些软件与算法之间存在很大差异，目前并没有统一的影像组学工作流程和评价标准，容易出现数据过度拟合等统计问题，无法保证结果的重复性。这时，深度学习为影像组学开辟了新的领域。卷积神经网络和人工神经网络等更优算法在提取“深度特征”时无需任何外部的预定义，减少了影响结果的潜在因素，进一步优化组学特征^[10]。

       越来越多的研究证明，影像组学不仅对于评估肿瘤的异质性显示出相当大的潜力，而且还可能作为预后生物标志物^[11]。到目前为止，已经发表了一些影像组学应用于卵巢癌临床诊疗的综述性文章^{[11, 12, 13, 14]}，但还没有系统的综述专门讨论影像组学在评估HGSCO异质性及预后中的作用。因此，本文将针对影像组学应用于术前预测HGSCO异质性与生存期、淋巴结或腹膜转移、术后残余肿瘤、化疗后反应及铂耐药方面的研究予以综述，发现了目前研究中普遍存在缺乏标准化、可重复性差、前瞻性样本少等不足。此外，影像组学与HGSCO异质性和预后相关的基因组学之间的关联具有良好的研究前景，希望能够给未来的研究提供更多新方向。

1 预测肿瘤异质性

       越来越多的证据表明，在卵巢癌中存在肿瘤内的遗传异质性^[15]，即存在复杂性局灶性DNA拷贝数异常、Tp53基因突变以及BRCA等其他肿瘤基因突变，并且可能导致不良预后，如较短的生存期、对化疗反应不敏感及铂耐药^{[16, 17]}等。几项研究表明，一些CT图像表型与HGSOC的预后关键遗传分子状态显著相关^{[18, 19]}，特别是腹部转移。VARGAS等^[18]发现，CT图像上显示腹膜病变和肠系膜浸润的HGSOC患者的生存期较短，CT特征（道格拉斯窝转移和腹膜转移部位的数量）与CLOVAR（HGSCO的预后相关基因特征）间充质基因表达谱显著相关，这也解释了CLOVAR间充质亚型患者预后较差的原因。另一项研究表明^[19]，BRCA基因突变型与野生型HGSOC患者的CT影像特征存在差异；BRCA基因突变型在CT上多表现为“饼状”腹膜转移和肠系膜结节；而BRCA基因野生型多具有小网膜囊腹膜种植转移、肠系膜浸润和膈上淋巴结肿大的特征，与术后肿瘤残余和复发间隔短具有相关性。李梦如等^[20]的一项纹理特征分析也验证了这一发现，结节性腹膜转移在BRCA基因突变型患者中出现几率更高，浸润性腹膜转移、肠系膜累及膈上肿大淋巴结更容易出现在BRCA基因野生型患者中。

       BRCA基因是HGSOC患者中最常见的突变基因之一，与BRCA基因野生型相比，BRCA基因突变型对铂的敏感性更高，对化疗反应更好，突变患者的总体存活率更高^[21]。并且，预测BRCA基因突变状态，可能作为证据支持在维持治疗中引入靶向聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂药物^[22]。MEIER等^[23]评估了CT站点间纹理异质性、HGSOC患者存活率和BRCA基因突变状态的关联。站点间异质性，即来自同一患者不同转移部位的肿瘤细胞可以表现出不同的形态学和表型特征的现象^[24]。他们将术前CT上原发肿块和转移病灶（网膜、腹膜等）均进行手动分割，从每个肿瘤部位计算基于灰度相关矩阵的纹理特征，再使用K-means聚类进行分组；然后计算站点间相似矩阵捕获聚类分组间纹理值的差异；最后，计算站点间纹理异质性指标，并与临床结果进行比较。结果证明，较高的站点间集群熵和站点间集群方差（inter-site cluster variance, SCV）与较低的总生存期相关（P=0.01、0.003），较高的SCV和站点间相似度集群突出度（inter-site similarity level cluster prominence, SCP）与较低的无进展生存期（progression-free survival, PFS）相关（P=0.006、0.02）。这三个指标的高值与BRCA基因野生型的术后残余肿瘤显著相关。然而，没有一个指标能够区分BRCA基因突变型和野生型。LIU等^[25]利用2D、3D和2D+3D不同分割方法建立了预测BRCA基因突变的CT影像组学模型，结果发现三个模型的受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）值都在0.75以上。研究表明，最大病变直径层的2D轮廓可以覆盖肿瘤的中心区域，在预测BRCA基因突变方面具有很高的性能。AVESANI等^[26]的研究发现，无论是传统的影像组学还是使用卷积神经网络的深度学习，CT图像与临床数据融合后的模型均提高了预测BRCA基因突变和PFS的性能，并得到了外部独立验证。

       VARGAS等^[27]捕获站点间异质性预测HGSOC患者的预后，结果证明了站点间集群熵、相似度集群阴影和SCP与较短的总生存期相关（P=0.02、0.017、0.028）。最重要的是，他们还发现CCNE1基因的19q12扩增也与高度站点间异质性相关。CCNE1基因扩增与初次减瘤术失败和较差的预后有关^[28]。WANG等^[29]采用直方图分析方法测定表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值，并进行组间比较，探讨ADC在区分不同卵巢癌分期、判断淋巴结状态及Tp53、Ki-67表达的潜力。结果显示，ADC值在Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期之间差异显著。淋巴结阳性组ADC值显著低于淋巴结阴性组，与Ki-67标记指数呈显著负相关。突变型Tp53组ADC值均显著低于野生型Tp53组。

       为了进一步超越单纯的预测，LU等^[30]将通过机器学习筛选的影像组学特征命名为放射预后载体（radiomic prognostic vector, RPV），并将其与基因组谱分析结合生成虚拟活检。RPV不仅能够识别中位总生存期小于2年的患者，而且在分子生物学机制方面，RPV值与肿瘤微环境的基质表型、DNA损伤反应（DNA damage response, DDR）和增殖密切相关。FOTOPOULOU等^[31]对LU等的研究进行了外部验证，并给出了基于基因组数据的生物学解释。RPV与肿瘤的间质组分相关，与DDR呈负相关，可能受益于DDR抑制剂和免疫治疗。最近，WAN等^[32]对343例卵巢癌患者进行预后基因分析，评估C-C基序趋化因子受体5型（C-C motif chemokine receptor type, CCR5）表达水平对卵巢癌患者的预后价值，并建立一个可以预测CCR5表达水平的影像组学模型。CCR5参与了免疫应答和肿瘤侵袭转移的调控，其表达水平可影响卵巢癌患者的预后^[33]。结果表明，影像组学模型预测CCR5表达水平的AUC在训练集和验证集中分别达到了0.770和0.726。上述研究均表明，卵巢癌患者的遗传分子特征、影像组学特征及预后之间存在关联。

2 预测HGSOC复发及生存期

       NCCN指南建议HGSOC患者首选初次减瘤手术后辅以铂类化疗^[3]；大约80%的HGSOC患者可以从中受益。尽管如此，大多数HGSOC患者治疗后仍会经历肿瘤复发，患者6个月内复发率可达25%，中位PFS仅18个月，五年存活率仅为27%，并且复发被认为是这些患者死亡的主要原因^[34]。影像组学特征有可能成为卵巢癌复发潜在的成像生物学标志物，而复发风险评估及生存期预测对术后治疗方案的选择具有重要意义。

       许多研究尝试了不同的影像组学方法来预测HGSOC患者的复发或生存期，这些研究多是采用CT或MRI影像组学特征和临床因素构建联合模型，并用列线图的形式呈现。WEI等^[35]在一项多中心回顾性研究中验证了这种方法在预测晚期HGSOC患者18个月和3年复发风险方面具有良好的性能，准确率分别为84.1%（95% CI：80.5%～87.7%）和88.9%（95% CI：85.8%～92.5%）。HU等^[36]的研究基于静脉期增强CT影像组学特征建立了HGSOC总生存期和无复发生存期预测模型，可以根据原发性、转移性或淋巴结病变的图像，准确地将患者分为预测2～6年癌症相关死亡或1～5年可能复发的高风险或低风险组。WU等^[37]是唯一针对增强CT图像瘤内和瘤周区域的预测价值进行评估和比较的研究，他们发现所建立的瘤内区域影像组学模型在AUC和特异性方面比瘤周区域影像组学模型更高，提示瘤内区域在HGSOC中比瘤周区域更具有预测能力。

       三项基于MRI的影像组学预测HGSOC患者复发风险的研究都表明，影像组学评分较高的患者在治疗后更容易出现疾病进展或死亡，而且影像组学-临床特征列线图更能提高预测能力。作者们还针对预测性能最好的成像序列进行了探讨。ZHANG等^[38]认为，与T2WI、T2WI脂肪抑制（fat saturated T2WI, FS-T2WI）、ADC序列相比，T1WI影像组学特征更可能与临床结果相关。WANG等^[39]则认为，T2WI影像组学特征在预后预测方面比T1WI、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和对比增强T1WI（contrast-enhanced T1WI, CE-MRI）具有更好的判别能力。LI等^[40]的观点与以上两项研究不同，他们认为联合多序列（CE-T1WI、T2WI）影像组学模型的预测性能好于单序列模型。此外，他们通过观察复发组和未复发组的肿瘤影像，发现大部分为实体肿瘤，而复发组囊性肿瘤占比显著低于未复发组。因此推测，具有更多实体成分的肿瘤更具侵袭性，更容易导致疾病复发。之前很少有研究考虑肿瘤成分对预后的影响。结果表明，高水平的糖类抗原CA125和人附睾蛋白4、较低的ADC值、残余肿瘤、晚期国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期（Ⅲ～Ⅳ）、腹膜转移和实体肿瘤成分占比大时PFS更短。

       WANG等^[41]开发了一种基于CT图像的深度学习方法，以建立HGSOC的预后生物标志物。在预测三年复发概率中，深度学习征象显示出比临床征象更强的预后价值。深度学习方法的优势在于它们可以自动分割目标病灶，并且受操作者本人及其经验的影响较小。但是深度学习特征缺乏可解释性^[42]，还需要进行大规模、前瞻性的可重复性研究。

3 预测淋巴结及腹膜转移

       大多数卵巢癌早期发病隐匿，三分之二的患者就诊时已是晚期：Ⅲ期（腹膜后淋巴结转移或盆腔外腹膜转移）或Ⅳ期（远处转移）^[43]。此外，在复发的卵巢癌中也经常观察到与预后不良相关的腹膜病变和淋巴转移^[44]。NCCN指南建议，低风险的早期卵巢癌患者可以选择保留生育能力手术，而晚期卵巢癌患者需要包括手术切除和辅助化疗在内的联合治疗^[3]。因此，开发一种术前预测卵巢癌患者转移的有效定量方法，这可能有助于临床医生提高术前分期准确性和指导卵巢癌个体化管理，以防止卵巢癌患者治疗不足或过度治疗^[45]。

       AI等^[46]基于术前CT影像组学特征结合临床因素预测卵巢癌转移状态。结果显示，年龄和CA125是与转移相关的两个临床因素；影像组学评分或预测值较高的患者意味着高风险的转移。这表明，影像组学特征结合临床因素预测卵巢癌患者的转移状态是可行且准确的。而且，直接使用卵巢肿瘤的影像组学特征来预测转移状态，可以克服图像在小直径淋巴结分类中不敏感的缺点。CHEN等^[47]的研究进一步证明了这一结果。他们通过使用随机森林方法筛选特征，开发了一个包含影像组学特征和CT淋巴结状态的集成模型和列线图。训练组和验证组的结果表明，影像组学列线图在淋巴结转移方面具有良好的预测能力，大大提高了诊断效率，可推荐为一种新的、方便的、无创的预测淋巴结转移的方法。

       蔚晓玉等^[48]同样证明，使用FS-T2WI、DWI和CE-MRI三个序列的影像组学特征联合术前CA125水平绘制的列线图在预测术前卵巢癌腹膜转移方面的效能优于临床或影像组学单一模型。在这项研究的单一序列中，DWI显示出突出的预测能力，他们认为这是由于DWI图像可以更好地监测肿瘤微环境，能够观察到更多的信号差异。

4 预测术后残余肿瘤

       初次减瘤术后有无残余肿瘤是影响患者预后的最重要因素，肿瘤完全切除率增加10%，患者总生存期可提高5%^[49]。术前判断患者可否接受无残余减瘤术有助于临床制订个体化治疗方案，如对可能出现残余肿瘤的患者在术前进行新辅助化疗等。然而，目前仍没有有效的术前评估工具。

       RIZZO等^[50]从在CT图像上绘制的3D结构中提取卵巢癌的影像组学特征，并使用分层聚类法将其分组到不同集群中。通过卡方检验评估每个集群的代表性影像组学特征与残余肿瘤的关联。结果表明，当形状3D特征和拟合灰度运行长度矩阵特征值低于中位数、灰度共现矩阵特征值高于中位数时，患者存在残余肿瘤的风险较高。在多变量分析中，12个月时的进展风险与肿瘤大小（形状3D特征）相关。将这种影像组学特征添加到基于临床特征的模型中，12个月时的进展预测显著提高了14%（临床模型AUC=0.73，临床影像组学模型AUC=0.87）。LI等^[51]也进行了一项多中心研究，他们报告基于最大特征值的影像组学特征比基于最大感兴趣体积的影像组学特征具有更好的预测性能（AUC=0.744、0.650，P=0.047）。他们还得出结论，结合临床模型、最大特征值和质量特征的联合模型列线图比单个模型的性能更好。这些研究表明，影像组学对于术前评估残余肿瘤具有较好的准确性，可以作为一项预测工具。

5 预测铂药化疗的敏感性

       卵巢癌患者对铂类药物初始化疗敏感性高，但大多数患者易耐药复发，并对后续治疗的敏感性逐渐降低。化疗后间隔6个月有无复发是区分铂敏感或铂耐药的一个简单且有效的方法^[52]。但是，这种方法具有滞后性，失去了早期干预的最佳时机。如果铂类药物化疗前能够预测出耐药的患者，可以提示临床医生尽早选择靶向治疗等个体化疗法，降低铂耐药的发生。ZAGARI等^[53]提出并评估了一种新的定量图像标记来预测卵巢癌患者对化疗的反应。作者使用粒子群优化来缩小模型中包含的特征（n=11），并为每个特征赋予不同的权重。其中，形状和密度组中的特征比离散余弦变换和灰度差法组中的其他特征具有更大的权重。毛咪咪等^[54]构建了基于多序列MRI影像组学列线图，探究其用于预测上皮性卵巢癌患者对铂类药物化疗敏感性的价值。该研究从T2WI、DWI、CE-T1WI序列中共提取了12个与铂药化疗敏感性高度相关的影像组学特征，大多数是基于CE-T1WI图像的小波特征，这提示高阶纹理特征能更全面地反映原始图像的异质性。此外，该研究纳入的三个与铂药化疗敏感性相关的临床因素（残余肿瘤、中性粒细胞、糖类抗原CA199）不同于以往研究常见的相关临床因素（FIGO分期、术前CA125、残余肿瘤）。而影像组学-临床列线图显示出比单独模型更好的预测效能（训练集和验证集AUC分别为0.90和0.89），有助于指导临床决策。

6 局限性和展望

       综上所述，影像组学通过整合卵巢癌图像、临床特征和基因组数据的方法挖掘他们之间的相关性，发现可以反映肿瘤异质性的影像生物学标志物，可作为一种非侵入式检测方法在疾病的精准化诊疗、预后预测、疗效评估等方面发挥重要的作用。然而，将影像组学应用于日常临床实践仍需要克服重大挑战。首先，最大的限制是影像组学的可重复性和再现性。研究过程中，不同医院、不同设备、不同软件对图像采集、预处理、分割、特征选择造成的差异都会影响所研究样本的质量差异，会影响特征与临床数据的相关性，以及预测模型的准确性和可重复性^{[55, 56]}。一般来说，影像组学流程的标准化是后续临床转化的先决条件，而国际公认的工作流程和基准值代表了校准影像组学未来研究的方向^[57]。其次，现有研究的设计和构建还存在一些不足。目前的HGSOC研究大多数为回顾性、小样本、单中心研究，数据量的不足可能导致训练、验证和外部验证数据集之间的分层不足，从而分别影响模型适应、优化和评估过程。而深度学习、神经网络等更优算法不断涌现可能会进一步优化数据^[10]。此外，影像组学未来需要获取更大的生物医学数据以及开展更多前瞻性、多中心研究^[58]。

       尽管有许多问题需要解决，但影像组学仍是精准医疗趋势下的必然产物。现有的研究，多围绕上皮性卵巢癌展开，特别是HGSOC，而针对性索间质肿瘤、生殖细胞肿瘤等其他类型卵巢癌的研究几乎没有，这可能是由于这些类型肿瘤患者数量很少造成的，但它仍是具有临床价值的课题方向。此外，基于MRI的影像组学评估HGSOC异质性及预后的研究比较有限。MRI具有极好的软组织分辨率和多序列、多方位成像的特点，可以提供比CT更详细的肿瘤解剖和生物学信息。因此，MRI影像组学特征同样具有挖掘价值。在过去的几年里，多种新药物作为卵巢癌个性化治疗方案被引入临床，例如PARP抑制剂、血管生成抑制剂和免疫调节剂等，这些药物显著提高了患者生存率，但同时也增加了与治疗相关的毒性^{[59, 60]}，但还没有一篇文章评价存活率的差异是否与新药的引入有关。随着影像组学飞速发展，越来越多的学者尝试与基因组学相结合的影像基因组学研究，这进一步推动了影像学在卵巢癌精准治疗中应用。但是，据我们所知，基于MRI的影像组学预测卵巢癌遗传分子异质性的研究仍然空白。未来进一步整合蛋白质组学、基因组学和成像工具的大型前瞻性研究对于促进影像组学向真正的精准医学发展是必要的，也是我们的重点方向。

       影像组学为HGSOC带来了特别的希望，可更好地捕捉整个疾病的异质性，提供一种新的无创性工具来预测肿瘤异质性并监测预后。为实现这一重要目标，未来还需要进行大规模的可重复性研究。