Cite this article as: GUO Y, SHAO J B, PENG X H, et al. ASL in childhood brain tumors: A Meta-analysis[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2023, 14(7): 25-31.本文引用格式:郭豫, 邵剑波, 彭雪华, 等. ASL在儿童脑肿瘤中的应用:一项Meta分析[J]. 磁共振成像, 2023, 14(7): 25-31. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2023.07.005.
[摘要] 目的 基于Meta分析评估动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)技术在儿童高级别与低级别脑肿瘤鉴别中的效能。材料与方法 检索中国知网(CNKI)、万方、MEDLINE(Ovid)、Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library(Wiley)数据库中2011年1月至2022年11月发表的相关文献,根据纳入与排除标准筛选文献,提取纳入文献的相关资料并进行质量评估。采用Stata 16和RevMan 5.3进行Meta分析。结果 纳入文献11篇,诊断数据为绝对脑血流量和相对脑血流量。绝对脑血流量的均数差为24.39 mL/min/100 g [95%置信区间(confidence interval, CI):3.56~45.22 mL/min/100 g],I2=88%,P<0.00001;相对脑血流量的均数差为0.92 mL/min/100 g(95% CI:0.80~1.04 mL/min/100 g),I2=40%,P=0.112。绝对脑血流量的汇总敏感度为90%(95% CI:69%~97%),特异度为87%(95% CI:70%~95%),曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.95(95% CI:0.92~0.96);相对脑血流量的汇总敏感度为90%(95% CI:84%~94%),特异度为92%(95% CI:86%~96%),AUC为0.96(95% CI:0.94~0.98)。结论 ASL在鉴别儿童高级别脑肿瘤和低级别脑肿瘤方面具有良好的诊断价值,可作为术前脑肿瘤分级的检查方法,具有良好的应用价值。相对脑血流量在各研究间的差异小于绝对脑血流量。 |
[Abstract] Objective To assess the diagnostic accuracy of arterial spin labeling (ASL) in the differentiation of high-grade and low-grade brain tumors in children based on Meta-analysis.Materials and Methods Comprehensive search of studies from January 2011 to November 2022 in CNKI, Wanfang Data, MEDLINE (Ovid), Pubmed, Embase, Web of Science and Cochrane Library (Wiley) databases. Data extraction and quality assessment of the retrieved studies were performed according to inclusion and exclusion criteria. Stata 16 and RevMan 5.3 were used for Meta-analysis.Results Eleven articles were included, and the diagnostic data were absolute cerebral blood flow and relative cerebral blood flow. The mean difference in aCBF was 24.39 mL/min/100 g [95% confidence interval (CI): 3.56-45.22 mL/min/100 g], I2=88%, P<0.00001; the mean difference in rCBF was 0.92 mL/min/100 g (95% CI: 0.80-1.04 mL/min/100 g), I2=40%, P=0.112. The pooled sensitivity for aCBF was 90% (95% CI: 69%-97%), specificity was 87% (95% CI: 70%-95%), the area under the curve was 0.95 (95% CI: 0.92-0.96), the pooled sensitivity for rCBF was 90% (95% CI: 84%-94%), the specificity was 92% (95% CI: 86%-96%), and the area under the curve was 0.96 (95% CI: 0.94-0.98).Conclusions ASL showed high diagnostic accuracy for distinguishing high-grade brain tumors from low-grade brain tumors in children, and can be used as a potential method for grading brain tumors in children. Relative cerebral blood flow showed less variation among studies than absolute cerebral blood flow. |
[关键词] 脑肿瘤;动脉自旋标记;磁共振成像;儿童;Meta分析 |
[Keywords] brain tumors;arterial spin labeling;magnetic resonance imaging;children;Meta-analysis |
郭豫 邵剑波 * 彭雪华 夏薇
华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院)影像中心,武汉市儿童影像医学临床医学研究中心,武汉 430015
通信作者:邵剑波,E-mail:shaojb2002@sina.com
作者贡献声明:邵剑波设计了本研究的方案,对稿件重要内容进行了修改;郭豫起草和撰写稿件,获取、分析和解释了本研究的数据,获得了湖北省自然科学基金和武汉市卫生健康委——临床医学科研项目的基金资助;彭雪华对稿件重要内容进行了修改;夏薇分析本研究数据,对稿件重要内容进行了修改;全体作者都同意发表最后的修改稿,同意对本研究的所有方面负责,确保本研究的准确性和诚信。
基金项目: 湖北省自然科学基金 2021CFB177 武汉市卫生健康委——临床医学科研项目 WX21Z64 |
收稿日期:2023-02-17 |
接受日期:2023-06-25 |
中图分类号:R445.2 R739.41 |
文献标识码:A |
DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2023.07.005 |
本文引用格式:郭豫, 邵剑波, 彭雪华, 等. ASL在儿童脑肿瘤中的应用:一项Meta分析[J]. 磁共振成像, 2023, 14(7): 25-31. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2023.07.005. |
0 前言
脑肿瘤是儿童最常见肿瘤之一,也是儿童癌症死亡的主要原因[1]。由于不同分级的肿瘤生物学行为和预后差异较大[2],因此术前影像学评估病变的分级(即高级别与低级别)、位置和类型对指导治疗决策至关重要。儿童肿瘤的空间位置与成人不同,通常位于幕下,包括脑干,这使得手术切除更加困难[3]。当权衡术后缺损风险与潜在的更长总生存期时,若肿瘤位于功能区可能会延迟手术,甚至可能妨碍手术。因此,术前鉴别低级别或高级别肿瘤对治疗和手术决策具有临床重要性。
MRI检查在神经影像学中至关重要,其中MR灌注成像是脑肿瘤分级的常用方法之一[4, 5]。动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)技术是一种基于水分子作为内源性对比剂的磁性标记,近年来在脑肿瘤的分级应用中受到广泛关注[6, 7, 8, 9]。ASL可以通过测量脑肿瘤的绝对脑血流量(absolute cerebral blood flow, aCBF)和相对脑血流量(relative cerebral blood flow, rCBF)定量评价脑肿瘤灌注,已经应用到临床鉴别成人脑高级别肿瘤(high grade tumor, HGT)和低级别肿瘤(low grade tumor, LGT)中[10, 11, 12]。然而,成人和儿童肿瘤类型不完全相同,ASL在儿童脑肿瘤中的诊断价值尚未得到充分研究。在目前发表的研究文献中,关于ASL的临床作用尚未达成共识,部分原因是技术差异,包括参数设置、后处理方案和分析方法。Meta分析将有助于提供大量证据,证明ASL在儿童脑肿瘤中的应用价值。因此,本研究汇总儿童脑肿瘤中ASL应用的大量证据,并评估ASL技术提供的定量指标aCBF/rCBF鉴别LGT和HGT的诊断准确性。
1 材料方法
1.1 纳入排除标准
研究内容为儿童脑肿瘤患者(年龄小于18岁)的ASL数据。入选标准如下:(1)术前进行MRI扫描,包括ASL;(2)术后通过组织病理学确定肿瘤诊断。进一步的入选标准是ASL的CBF测量值已根据肿瘤分级,认为所有ASL技术均符合入选条件,考虑纳入提供aCBF/rCBF数据的研究。报告复发性肿瘤、纵向随访、成人或单个病例报告的研究被排除。排除了不符合信号条件的研究报告。排除先前分类的弥漫内生型胶质瘤原因有二:(1)现行世界卫生组织2016年指南与2007年指南不同,将弥漫性中线胶质瘤识别为Ⅳ级,和(2)中纳入的研究中存在组织采样错误或缺乏神经病理学信息。
1.2 检索策略和选择标准
在中国知网(CNKI)和万方数据库检索中文文献,在MEDLINE(Ovid)、Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library(Wiley)数据库检索英文文献,检索日期从2011年1月至2022年11月。英文检索词为“arterial spin labeling”“arterial spin-labeling”“ASL”“brain tumor”“Brain Neoplasms”“children”和“pediatric”中文检索词为“脑肿瘤”“动脉自旋标记”“儿科”和“儿童”。采用主题词和自由词相结合的方式进行文献检索,并按照不同数据库具体情况进行调整。为避免文献漏检,采用网上检索和手工检索结合的方式,在初次检索完成后,对检索文献中的参考文献通过标题和摘要进行手工检索。
1.3 文献筛选流程与资料提取方法
由2名儿童疾病专门研究人员独立评估检索到的匹配项是否纳入,并检查一致性。通过讨论解决数据提取中的不一致,直至达成共识或咨询第三名儿童疾病专门研究人员。从每项研究中提取的内容为文献基本信息、aCBF或rCBF-即病变中的信号强度与对侧正常表现的皮质灰质(例如小脑或颞叶)中的信号强度之比。
1.4 纳入研究的方法学质量评价方法
采用Cochrane协作网推荐的诊断性试验质量评价表2(quality assessment of diagnostic accuracy studies 2, QUADAS-2)作为评价标准,两名研究人员根据发表的文章和补充材料(如有)独立进行偏倚风险评估。QUADAS-2工具的评估的内容包括病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展等四个部分,分别评估其偏倚风险和临床适用性,每项研究均被评分为偏倚风险“低”“高”或“不确定”。由2名研究人员独立评估,并检查一致性。通过讨论解决评估分歧,直到达成共识或交由第3名研究人员裁决。
1.5 统计学分析
采用STATA 16和RevMan 5.3软件对文献进行分析。利用aCBF/rCBF鉴别LGT和HGT的均值和方差;使用逆方差统计方法和RevMan中效应测量的随机效应和固定效应分析模型,显示LGT和HGT之间aCBF/rCBF的均数差及其相应的95%置信区间(confidence interval, CI)。分别利用aCBF/rCBF鉴别LGT和HGT的真阳性、真阴性、假阳性和假阴性计数,计算合并敏感度、特异度、曲线下面积(area under the curve, AUC)值、阳性似然比(positive likelihood ratio, PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio, NLR)和诊断比值比(diagnostic odds ratio, DOR)及其对应的95% CI。对于符合条件的研究,计算aCBF和rCBF鉴别LGT和HGT的敏感度和特异度的单变量测量值。考虑到诊断准确性研究中敏感度和特异度之间的反比关系,我们应用了一种使用限制性最大似然估计法的双变量方法。双变量汇总受试者工作特征曲线描述了ASL区分LGT和HGT的总体诊断性能,以及敏感度和特异度的相应95% CI。
2 结果
2.1 检索结果
系统性检索获得285个匹配项,删除重复项后仍有79个匹配项,并进行筛选以纳入Meta分析。依据纳入排除标准筛选后排除54篇文章,剩余25篇文章进行全文评价。全文评价后,排除了14项研究。Meta分析中纳入了11项研究,包括343例患者。图1显示了研究选择的流程图。
2.2 纳入研究的特点及方法学质量评价
表1显示了纳入的11项研究的研究设计和患者特征。7项研究使用3D伪连续ASL(3D-pseudo continuous ASL, 3D-pCASL),4项使用脉冲式ASL(pulsed ASL, pASL)。6项研究使用的场强是1.5 T,5项使用的是3.0 T。用QUADAS-2量表对纳入的文献质量进行评价,评估结果见图2。大多数研究被认为是偏倚风险低,对适用性的担忧也少。
2.3 Meta分析结果
aCBF的平均差异显示HGT的CBF显著高于LGT。aCBF的均数差为24.39 mL/min/100 g(95% CI:3.56~45.22 mL/min/100 g);总体效应(Z)检验为2.3(P=0.02)(表2);rCBF的均数差为0.92 mL/min/100 g(95% CI:0.80~1.04 mL/min/100 g),总体效应(Z)检验为15.16(P<0.00001)(表3)。在鉴别高级别肿瘤和低级别肿瘤中,与CBF(I2=88%)相比,rCBF(I2=40%)具有较低的异质性。
总受试者工作特征(summary receiver operating characteristic, SROC)总结图未出现明显的“臂膀征”(图3D、4D),提示各组研究不存在阈值效应2引起的异质性。在绘制SROC图时,根据DANGOULOFF-ROS等[14]的研究数据,将后颅窝、丘脑、半球三个部位的真阳性(true positive, TP)、假阳性(false positive, FP)、假阴性(false negative, FN)和真阴性(true negative, TN)的数量分别进行统计并纳入研究。研究结果显示,aCBF在鉴别HGT和LGT的汇总敏感度为90%(95% CI:69%~97%),特异度为87%(95% CI:70%~95%)(图3A),PLR为7.09(95% CI:3.72~13.51),NLR为0.10(95% CI:0.03~0.39)(图3B),DOR为70.61(95% CI:18.23~273.56)(图3C),AUC为0.95(95% CI:0.92~0.96)(图3D);rCBF在鉴别HGT和LGT的汇总敏感度为90%(95% CI:84%~94%),特异度为92%(95% CI:86%~96%)(图4A),PLR为11.5(95% CI:6.33~20.89),NLR为0.11(95% CI:0.07~0.17)(图4B),DOR为104.12(95% CI:45.97~235.80)(图4C),AUC为0.96(95% CI:0.94~0.98)(图4D)。以上结果提示,aCBF和rCBF在鉴别HGT和LGT中均具有较高的诊断价值。此外,在本研究中,将CBF/rCBF鉴别LGT和HGT的验前概率设为0.5时,似然比和验后概率都很高。其中在CBF鉴别中,PLR为7时,阳性检测结果的验后概率增加到90%,NLR为0.1时,阴性测试结果的验后概率降低到9%(图3E);在rCBF鉴别中,PLR为11时,阳性检测结果的验后概率增加到92%,NLR为0.11时,阴性测试结果的验后概率降低到10%(图4E)。
森林图显示aCBF在纳入研究之间存在较大异质性,rCBF无异质性。aCBF的敏感度(I2=55.33%,95% CI:17.53~93.12)和特异度(I2=58.61%,95% CI:24.00~93.22)如图3A所示;rCBF的敏感度(I2=0.00%,95% CI:0.00~100.00)和特异度(I2=0.00%,95% CI:0.00~100.00)如图4A所示。
对研究进行敏感性分析,调查单项研究对总体效应量的影响。研究结果表明,每个单独的数据集对合并的敏感度、特异度及其异质性的影响均无统计学意义。采用Deek's漏斗图对纳入研究进行评估,结果显示aCBF(P=0.97)(图3F)和rCBF(P=0.63)(图4F)均无偏倚。综合上述结果,可以得出结论,本研究总体效应量不受发表偏倚的影响。
3 讨论
本研究通过Meta分析的方法基于大样本探索ASL在鉴别LGT和HGT的诊断准确性。本研究共纳入11篇文献,研究结果显示,aCBF在鉴别HGT和LGT的汇总敏感度为90%,特异度为87%,AUC为0.95(图3A、3D);rCBF在鉴别HGT和LGT的汇总敏感度为90%,特异度为92%,AUC为96%(图4A、4D)。以上结果表明ASL的CBF测量值在鉴别儿科患者LGT和HGT方面具有较高的诊断准确性。aCBF和rCBF的DOR为70.61和104.12(图3C、4C),表明ASL有助于鉴别HGT和LGT。当PLR>10或NLR<0.1时,诊断或排除HGT的可能性显著增高。本Meta分析中,aCBF的PLR为7.09,NLR为0.10;rCBF的PLR为11.5,NLR为0.11,说明可以单独使用rCBF对HGT进行诊断(图3B、4B)。Fagan图的结果表示ASL可以提高鉴别HGT和LGT的诊断有效性(图3E、4E)。敏感性分析结果提示纳入研究的稳定性较高,Deek's漏斗图结果提示纳入研究无明显的发表偏倚(图3F、4F),因此本Meta分析结果可信度较高。本研究首次将国内外ASL在儿童脑肿瘤中的应用研究进行Meta分析,利用aCBF和rCBF对鉴别LGT和HGT的诊断准确性进行分析,我们的分析结果得出,ASL有助于不同级别的脑肿瘤分级,有良好的临床应用价值,可以为儿科患者制订最佳的治疗策略提供参考。
将氧合血液和营养物输送到脑组织被称为脑灌注,它主要在微循环水平上进行。MR灌注成像可以反映血管特性,对其进行定量评估,间接测量组织的代谢活性[24]。肿瘤的生长依赖于有效血流量提供的营养物质和氧气,因此,肿瘤恶性程度与血管的增生程度密切相关[2]。ASL作为一项非侵入性灌注技术,无需使用对比剂,并且可重复检查,在儿童检查中具有一定的优势[25, 26]。ASL可以敏感地检测到组织血流灌注情况,对脑肿瘤的微血管分布进行评估,反映肿瘤内部微结构的特性[6,27, 28, 29, 30, 31]。ASL的定量参数为CBF,即单位时间内流经特定组织的血流量。高级别肿瘤通常比低级别肿瘤的血供丰富,表现为血流量增多[28]。尽管儿科脑肿瘤与成人脑肿瘤具有不同的生物学特性,但组织学特性相似[2],本研究分析报告了LGT和HGT之间CBF的均数差,与既往评价成人ASL的Meta分析一致[28,32]。我们的结果表明,ASL在儿童脑肿瘤分级的诊断准确性类似于先前在儿科队列中使用动态磁敏感对比灌注加权成像的研究[33]。
DELGADO等[34]的Meta分析纳入了国外的8篇文献,研究范围为2018年1月之前的文献,分析了aCBF和rCBF对鉴别LGT和HGT的诊断准确性。我们的研究在这篇文章的基础上,分析了2011年1月至2022年11月的研究,检索数据库包含中文和英文数据库,纳入文献包括中英文文献共11篇。与这篇Meta分析相比,纳入的文献更全面,并且我们以图表结合的方式更全面地分析和展示了Meta分析的结果,提高了结果理解和使用的便利性。
本Meta分析的结果显示,ASL的定量参数aCBF和rCBF的在文献间的异质性不同。在连续型数据的评价中,aCBF(I2=88%)的异质性明显高于rCBF(I2=40%)(表2、3),表明rCBF在不同研究中的稳定性更好。特别是对于儿科患者,不同年龄段各个脑区的血流灌注也不同,因此,使用rCBF评价脑肿瘤比aCBF的可信度更高。大多数纳入的研究应用了3D-pCASL技术。3D-pCASL具有较高的可重复性,虽然在我们的研究中3D-pCASL与pASL检查结果无明显差别,但已有研究证明3D-pCASL优于pASL[35, 36, 37]。
本研究存在的不足:(1)纳入文献数量较少;(2)纳入的研究均为回顾性研究,大部分样本量小,可能会导致患者选择及信息偏倚;(3)不同研究使用的实验条件不同,如仪器型号、扫描参数、后处理方式等,导致文献间异质性较高。由于上述因素很难在不同研究中保持一致,且纳入文献数量有限,因此难以进行亚组分析。综合以上原因,提示在以后的研究中需要对纳入标准更严格,从而提高纳入研究的同质性。
4 结论
综上所述,ASL在鉴别儿童高级别脑肿瘤和低级别脑肿瘤方面具有良好的诊断价值,可作为术前脑肿瘤分级的检查方法,具有良好的应用价值。此外还需要进一步进行大样本前瞻性的研究验证本研究结果。